盧　璐　婁季宇　曾志磊　白宏英　李　楠

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南　鄭州　450014)

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他汀類(lèi)藥物對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血干預(yù)作用的Meta分析

盧璐婁季宇曾志磊白宏英李楠

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南鄭州450014)

〔摘要〕目的探討蛛網(wǎng)膜下出血(SAH)后他汀類(lèi)藥物在減少血管痙攣、延遲性腦缺血及再出血風(fēng)險(xiǎn)中的作用。方法使用Web of science，Ovid，Pubmed，中國(guó)知網(wǎng)，全面檢索關(guān)于SAH后使用他汀類(lèi)藥物治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)局指標(biāo)為血管痙攣、遲發(fā)性腦缺血發(fā)生率、再出血發(fā)生率。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的ReVMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共12篇文章836例患者入選。血管痙攣的發(fā)生率在他汀組有明顯的降低，特別是在高劑量他汀組〔OR=0.63；95%CI(0.41，0.96)〕。延遲性腦缺血發(fā)生率〔OR=0.97；95%CI(0.71，1.13)〕，再出血發(fā)生率〔OR=1.56；95%CI(0.70，3.47)〕則與對(duì)照組無(wú)明顯差異。結(jié)論高劑量他汀類(lèi)藥治療SAH可顯著降低血管痙攣的發(fā)生率，尚未發(fā)現(xiàn)他汀藥有增加再出血的風(fēng)險(xiǎn)。建議SAH患者常規(guī)使用高劑量他汀類(lèi)藥物。

〔關(guān)鍵詞〕蛛網(wǎng)膜下腔出血；他汀類(lèi)藥物；預(yù)后；薈萃分析

遲發(fā)性腦缺血(DCI)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后常見(jiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，約有30%的發(fā)生率〔1〕。目前唯一能降低此發(fā)生率的藥物是尼莫地平，為一種鈣通道阻滯劑，但作用緩慢柔和且相對(duì)有限。研究表明他汀藥也可以增加血管內(nèi)皮一氧化氮(NO)的表達(dá)，減輕腦缺血處的炎癥反應(yīng)，抗氧化，降低血小板的激活，增加纖維蛋白溶解，增加腦血流量〔2〕。這些機(jī)制可能與降低血管痙攣的發(fā)生率有關(guān)。在一些隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，他汀可以改善大腦血液的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，增加血流量，減少癥狀性血管收縮的發(fā)生〔3〕。在部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也已得到證實(shí)〔4〕。然而，目前他汀類(lèi)藥物對(duì)SAH預(yù)后的研究大部分限于小樣本的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，缺少有價(jià)值的系統(tǒng)回顧。所以，他汀類(lèi)藥物能否有效降低SAH后腦血管痙攣、DCI、再出血發(fā)生的大樣本系統(tǒng)評(píng)價(jià)就顯得尤為重要。

以我院2017年01-2018年01月內(nèi)收治的50例老年消化性潰瘍患者為研究對(duì)象,包括男性28人,女性22人,患者年齡65.0-80.5歲,平均(68.3±7.2)歲?；谥委煹钠?、偶順序?qū)⒅譃閷?shí)驗(yàn)組(奇數(shù)組)和對(duì)照組(偶數(shù)組),每組25人。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索使用Web of science(1950-2014)，Ovid (1990-2014)，Pubmed(1990-2014)，中國(guó)知網(wǎng)(CNKI 1990~2014)進(jìn)行檢索，包括有關(guān)他汀藥在SAH中應(yīng)用的所有文章。英文檢索“subarachnoid hemorrhage” “Intracranial Aneurysm” “ hematencephalon” “ encephalorrhagia” “statin”以及所有已知的通用和商品名稱(chēng)的他汀類(lèi)藥物。中文檢索詞包括“蛛網(wǎng)膜下腔出血”“他汀類(lèi)藥物”。篩選其間發(fā)表的文獻(xiàn)和評(píng)論文章以及會(huì)議記錄文集。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。②語(yǔ)種為中文、英文。③研究對(duì)象為SAH經(jīng)CT掃描或腰椎穿刺術(shù)確診。④實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為任何他汀類(lèi)藥物，劑型及劑量不限。⑤結(jié)局指標(biāo)為血管痙攣、DCI、再出血。⑥可直接獲取或可計(jì)算四格表數(shù)據(jù)。

1.3資料提取創(chuàng)建數(shù)據(jù)提取表格，提取Meta分析所需要的信息，內(nèi)容包括文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、研究國(guó)家、受試對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

[17] 杰里·布羅頓 林盛譯，《十二幅地圖中的世界史》[M]，杭州：浙江人民出版社,2016年，P48.

在電氣工程建設(shè)中，會(huì)涉及到大量信息和數(shù)據(jù)，是重要的參考標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)認(rèn)真分析可以了解實(shí)際狀況。在缺乏數(shù)據(jù)參考下，施工活動(dòng)是盲目的，嚴(yán)重缺乏科學(xué)性，所以要自覺(jué)遵循，對(duì)實(shí)際情況有全面了解。另外參數(shù)對(duì)工程標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估也發(fā)揮著有效作用，一定要符合規(guī)定要求，不能出現(xiàn)太大的偏差。參數(shù)制定要根據(jù)工程而定，體現(xiàn)出合理性，可以指導(dǎo)其他工作順利開(kāi)展。由于數(shù)據(jù)類(lèi)型多、內(nèi)容復(fù)雜，所以要進(jìn)行有效管理，建立起一套完善的方案。在參考的時(shí)候，數(shù)據(jù)信息和實(shí)際情況要相適應(yīng)，看是否達(dá)到規(guī)定要求，便于對(duì)出現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正。

2.5SAH后再出血的發(fā)生率3篇關(guān)于再出血研究的資料有同質(zhì)性，可合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。OR=1.56，95%CI(0.70，3.47)，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=1.09，P=0.27。據(jù)此結(jié)果，兩組間再出血發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明尚不認(rèn)為他汀類(lèi)藥物可以增加SAH后再出血的風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖5。

2結(jié)果

2.4DCI的發(fā)生率5個(gè)研究報(bào)告了動(dòng)脈瘤性SAH腦血管痙攣相關(guān)性DCI性損傷的發(fā)生率。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。OR=0.97，95%CI(0.71，1.13)。據(jù)此結(jié)果，兩組間DCI發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明他汀類(lèi)藥物治療SAH后DCI發(fā)生率較安慰劑治療無(wú)差異。見(jiàn)圖4。

2.3腦血管痙攣發(fā)生率9個(gè)他汀類(lèi)藥物治療SAH的研究資料具有同質(zhì)性，合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型，OR=0.68,其95%CI(0.50，0.92)。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=2.49,P=0.01。根據(jù)此分析結(jié)果可認(rèn)為，他汀藥對(duì)于SAH后減少血管痙攣發(fā)生率與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其OR的95%CI橫線落在無(wú)效線左側(cè)。故可認(rèn)為，他汀藥治療SAH后血管痙攣的發(fā)生率較安慰劑組明顯降低。見(jiàn)圖1。

2.2數(shù)據(jù)資料特征最終納入的12篇文章均為RCT實(shí)驗(yàn)，10篇為國(guó)外文獻(xiàn)，2篇國(guó)內(nèi)。1篇為Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其余均為Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。在這12篇文章中，辛伐他汀作為實(shí)驗(yàn)組的有8篇，高劑量80 mg的有4篇。40 mg阿托伐他汀和普伐他汀各一篇，余兩篇他汀藥無(wú)限制說(shuō)明。所納入的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果完整，無(wú)失訪病例，無(wú)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果真實(shí)性的因素存在。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用OR及95%CI計(jì)算固定效應(yīng)模型。使用亞組分析或者隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

亞組分析普通劑量他汀類(lèi)藥物(≤40 mg辛伐他汀，≤40 mg普伐他汀，≤20 mg阿托伐他汀)共2篇國(guó)內(nèi)文章，且均為20 mg辛伐他汀。兩篇文章具有同質(zhì)性，合并效應(yīng)量OR=0.64，95%CI(0.32，1.47)。根據(jù)此分析結(jié)果，普通劑量的他汀類(lèi)藥物對(duì)SAH后血管痙攣的發(fā)生率與對(duì)照組的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不認(rèn)為普通劑量的他汀類(lèi)藥物有降低血管痙攣的作用。而高劑量他汀類(lèi)藥物(80 mg辛伐他汀，40 mg阿托伐他汀)，共5篇文章，合并效應(yīng)量OR=0.63 95%CI(0.41，0.96)。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=2.17，P=0.03，表明高劑量他汀類(lèi)藥物對(duì)SAH后血管痙攣的發(fā)生率較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故高劑量他汀類(lèi)藥物可以降低SAH后血管痙攣的發(fā)生率。見(jiàn)圖2，圖3。

圖1　腦血管痙攣發(fā)生率

圖2　普通劑量他汀類(lèi)藥物治療SAH后血管痙攣的發(fā)生率

圖3　高劑量他汀類(lèi)藥物治療SAH后血管痙攣發(fā)生率

2.1研究篩選搜索數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得文章653篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除與系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究問(wèn)題不相關(guān)的文章636篇，納入文章17篇。通過(guò)進(jìn)一步篩選，排除文章5篇。最終納入12篇文章。

茶多酚(tea polyphenols, TP)是一種多酚類(lèi)物質(zhì)，具有抑菌譜廣、水溶性好、良好的抗氧化和抗腫瘤等功能，在人體內(nèi)還可降解為食物得正常成分，被廣泛用于水產(chǎn)品保鮮中，成為近幾年食品保鮮研究的熱點(diǎn)。在鰱魚(yú)冷藏過(guò)程中，范文教等[25]研究了茶多酚對(duì)其品質(zhì)變化的影響，發(fā)現(xiàn)鰱魚(yú)的感官評(píng)分、細(xì)菌總數(shù)和鮮度指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組。茶多酚的強(qiáng)抗氧化性還可應(yīng)用于大黃魚(yú)片和鯽魚(yú)的保鮮中[26，27]。

圖4　DCI發(fā)生率

圖5　SAH后再出血的發(fā)生率

3討論

他汀類(lèi)藥物對(duì)于減少SAH后血管痙攣的發(fā)生具有重要的意義，特別是在高劑量他汀組。此結(jié)果與一些實(shí)驗(yàn)研究一致：Lynch等〔3〕的前瞻性臨床隨機(jī)試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，80 mg/d辛伐他汀能增加腦血流量，減少癥狀性血管痙攣發(fā)生率，降低腦損傷后生物標(biāo)志物的水平〔4〕，在Garg等〔5〕的研究中，26%對(duì)照組患者出現(xiàn)血管痙攣，而80mg辛伐他汀組血管痙攣的發(fā)生率只有16%。Chou等〔6〕的實(shí)驗(yàn)不僅對(duì)高劑量他汀藥用于SAH患者的安全性做出了評(píng)價(jià)，而且比較了不同種血管痙攣定義指標(biāo)中的差異，認(rèn)為他汀藥用于SAH患者是可行的，且經(jīng)臨床、TCD或血管造影定義下的血管痙攣在其發(fā)生率是無(wú)差異的，在他汀組有明顯降低。因此，建議臨床使用高劑量他汀藥來(lái)預(yù)防血管痙攣的發(fā)生。他汀藥可以減輕血管痙攣的機(jī)制，可能與NO-cGMP系統(tǒng)有關(guān)。正常的生理?xiàng)l件下，內(nèi)皮NO合酶(eNOS)負(fù)責(zé)NO的合成，NO刺激血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生cGMP，反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致平滑肌的松弛。而SAH可以使腦動(dòng)脈血管中的NO產(chǎn)生減少，一些機(jī)制可以解釋NO減少的原因：血紅蛋白和自由基超氧化離子是NO強(qiáng)有力的清除劑，這導(dǎo)致cGMP基礎(chǔ)水平的減少，而SAH后會(huì)使血紅蛋白和超氧化離子含量增加，從而導(dǎo)致血管痙攣的發(fā)生。因此，自由基清除治療，減少自由基含量增加內(nèi)皮NO的產(chǎn)生可以減少血管痙攣的發(fā)生〔7〕。他汀藥可以上調(diào)eNOS的表達(dá)，減少炎癥反應(yīng)，此機(jī)制在Mcgirt等〔2〕的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也已得到了證實(shí)。

他汀類(lèi)藥物在出血性腦部疾病的臨床應(yīng)用中相對(duì)保守。之前有報(bào)道認(rèn)為，他汀類(lèi)藥物，特別是高劑量他汀藥可以增加再出血的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為他汀藥能有效降低血液膽固醇的含量，而膽固醇水平可能與腦部出血性疾病死亡率成負(fù)相關(guān)〔8〕。同樣，非高密度脂蛋白越高，再出血的風(fēng)險(xiǎn)越低，并且在一些小樣本量實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)。然而本實(shí)驗(yàn)認(rèn)為他汀藥可能不會(huì)增加再出血的風(fēng)險(xiǎn)。然而，兩組數(shù)據(jù)總樣本量小，不排除增加樣本量后出現(xiàn)不同的結(jié)果。

一些報(bào)道認(rèn)為，不管是SAH患者預(yù)防性使用或者治療使用他汀藥都可以降低DCI發(fā)生率，有助于神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)，提高患者出院后生活質(zhì)量。Sillberg等〔9〕的一篇Meta分析，通過(guò)增加樣本量對(duì)119名患者集中分析數(shù)據(jù)后同樣認(rèn)為，他汀組DCI的發(fā)生率有明顯的降低。然而，本研究尚未得出此結(jié)論。

本實(shí)驗(yàn)較為局限。而且，在初期文章篩選過(guò)程中，盡量獲取所有相關(guān)文獻(xiàn)，但仍不排除一些未發(fā)表或不能下載全文此類(lèi)文獻(xiàn)的遺漏。此外由于語(yǔ)言限制，其他語(yǔ)種的文章被排除，可能對(duì)結(jié)果造成了一定的影響。本研究探討了他汀類(lèi)藥物在SAH患者治療中的作用，認(rèn)為高劑量他汀藥有降低SAH后血管痙攣的發(fā)生率，且尚未發(fā)現(xiàn)存在其他風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床SAH患者使用他汀藥提供了參考。

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〔2015-10-20修回〕

(編輯袁左鳴)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R743.35

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)05-1078-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.025

通訊作者：婁季宇(1952-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)病學(xué)研究。

基金項(xiàng)目：河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目 (No.201303087)

第一作者：盧璐(1990-)，女，碩士，主要從事神經(jīng)病學(xué)研究。