石清紅，周本剛，郭鵬，聶進(jìn)，陳玲，張建勇( 遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003； 遵義醫(yī)學(xué)院)

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水飛薊賓預(yù)防抗結(jié)核藥所致肝損傷效果的Meta分析

石清紅1，周本剛2，郭鵬2，聶進(jìn)1，陳玲1，張建勇1(1 遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003；2 遵義醫(yī)學(xué)院)

摘要：目的系統(tǒng)評價水飛薊賓預(yù)防抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷的效果。方法計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，查找水飛薊賓預(yù)防抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷效果的臨床隨機對照研究(RCTs)，檢索時限為從建庫至2015年7月。由兩位研究者按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價，應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入7個RCTs、1 612例患者。Meta分析結(jié)果顯示，水飛薊賓預(yù)防性保肝治療組肝損傷發(fā)生率低于常規(guī)抗結(jié)核治療組(RR=0.27，95% CI為0.21～0.35，P<0.01)。兩組停藥發(fā)生率(RR=0.75，95% CI為0.48～1.18)、不良反應(yīng)發(fā)生率(RR=0.70，95% CI為0.46～1.07)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論水飛薊賓對抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷有一定的預(yù)防作用。

關(guān)鍵詞：藥物性肝損傷；水飛薊賓；抗結(jié)核藥；Meta分析

現(xiàn)代結(jié)核病控制策略強調(diào)，為控制結(jié)核病情應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和(或)鏈霉素6～9個月的規(guī)范抗結(jié)核治療[1]。由于治療時間長，服藥種類多，治療期間部分患者不能耐受抗結(jié)核藥所致的不良反應(yīng)，如肝損傷、胃腸道功能紊亂、皮膚過敏等[2]，特別是肝損傷，患者治療依從性差，甚至中斷治療，繼而導(dǎo)致耐藥結(jié)核菌產(chǎn)生[3]。抗結(jié)核藥所致肝損傷成為影響結(jié)核治療效果的關(guān)鍵性因素。水飛薊賓是公認(rèn)具有保肝作用的藥物，對急慢性肝炎、毒性物質(zhì)引起的肝炎等均有良好效果。但其在抗結(jié)核治療中的應(yīng)用效果存在爭議。本研究采用Meta分析法系統(tǒng)評價預(yù)防性應(yīng)用水飛薊賓對抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷的效果，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略由兩名檢索員獨立采用檢索式檢索the Cochrane library (更新至2015年第6期)、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：水飛薊賓、水飛薊素、水林佳、利加隆、利肝隆、結(jié)核、肝損害、肝損傷、肝功能異常；英文檢索詞：silybin、silymarin、silibinin、legalon、Tuberculosis、TB、ATDH、liver injury、hepatic dysfunction、impaired liver function。檢索時限均為建庫至2015年7月。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，力求查全。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：所有采用水飛薊賓預(yù)防抗結(jié)核藥所致肝損傷效果的臨床隨機對照研究(RCTs)，無論是否實施盲法；②研究對象：臨床確診的結(jié)核患者，既往無基礎(chǔ)肝病史，治療前肝功能正常；③干預(yù)措施：兩組均予規(guī)范抗結(jié)核治療方案，試驗組采用水飛薊賓預(yù)防性保肝治療，對照組不予任何保肝治療；④結(jié)局指標(biāo)：藥物性肝炎發(fā)生率、停藥發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①征稿啟事、會議通告、評論；②無對照的臨床實驗；③對照組給予保肝治療；④治療前有肝功能異常者；⑤療效判斷指標(biāo)不明確者；⑥數(shù)據(jù)無法提取者；⑦重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)及會議摘要；⑧尚未公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取由兩名研究員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。如有篩選及評價分歧，討論決定或通過第三方裁決。資料提取內(nèi)容包括納入研究的基本特征(作者、發(fā)表時間、患者來源、病例數(shù)、觀察周期)、干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)(藥物名稱、劑量、用法和給藥途徑)、肝損傷發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率及停藥率。在涉及含有多組研究的臨床RCTs時，提取與本研究相關(guān)的試驗組與對照組。

1.4納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0中RCTs的偏倚風(fēng)險評估工具，對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。具體包括：①是否應(yīng)用隨機方法；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法(單盲、雙盲、三盲)；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；⑤是否存在選擇性報告結(jié)果；⑥其他偏倚。兩名研究員單獨進(jìn)行評價。如有爭議，第三方協(xié)商解決。

1.5分析方法采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗(設(shè)檢驗水準(zhǔn)α=0.1)，如異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.05)，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量；如異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)，分別采用固定效應(yīng)模型、交替隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果一致性好，說明無明顯異質(zhì)性來源，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；結(jié)果一致性差，則不進(jìn)行合并分析，只進(jìn)行描述性分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%CI進(jìn)行描述。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本情況檢索到的文獻(xiàn)經(jīng)篩選、剔除，共有7篇文獻(xiàn)[4～10]進(jìn)入研究。7篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，共1 612例患者，其中試驗組809例、對照組803例。見表1。7篇文獻(xiàn)均存在隨機方法、分配隱藏、盲法的描述不足，其他偏倚來源均不清楚，僅1篇文獻(xiàn)[9]有關(guān)于病例失訪或退出情況的報道，納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

注：結(jié)局指標(biāo)：1:肝功能損害；2：停藥情況；3：不良反應(yīng)發(fā)生情況；4：ALT；5：AST；6：TBIL?！蹋河?；×：無；─：不清楚。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1肝損傷發(fā)生率7篇文獻(xiàn)共納入研究對象1 612例，其中試驗組809例、對照組803例。組間異質(zhì)性低(I2=3%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組肝損傷發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.27，95%CI為0.21～0.35，P<0.01)。

2.2.2停藥率4篇文獻(xiàn)[6，8～10]報道停藥率，共納入研究對象1 308例，其中試驗組659例、對照組649例。組間無異質(zhì)性(I2=0)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組停藥率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.75，95%CI為0.48～1.18，P>0.05)。

2.2.3不良反應(yīng)發(fā)生率5篇文獻(xiàn)[4，6，8～10]報道不良反應(yīng)，共納入研究對象1 392例，其中試驗組701例、對照組691例。組間異質(zhì)性低(I2=12%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.70，95%CI為0.46～1.07，P>0.05)。提示抗結(jié)核治療中預(yù)防性應(yīng)用水飛薊賓保肝不能降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

2.2.4敏感性分析剔除年齡偏大(>50歲)、有復(fù)治結(jié)核的研究，僅1篇文獻(xiàn)[10]被剔除。其余文獻(xiàn)行敏感性分析，結(jié)果顯示肝損傷發(fā)生率、停藥率、不良反應(yīng)發(fā)生率的效應(yīng)值無明顯改變。說明本研究Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

2.2.5發(fā)表偏倚和異質(zhì)性處理發(fā)表偏倚分析：納入的7篇文獻(xiàn)，Meta分析均未行發(fā)表偏倚分析。異質(zhì)性分析：所納入研究對象為肺結(jié)核患者，試驗前肝功能均正常，5篇文獻(xiàn)[4～7，9]試驗前排除合并肝損傷高?；颊摺＝Y(jié)核化療方案可能存在一定個體差異，水飛薊賓用法、劑型、廠家等均不盡一致。4篇文獻(xiàn)[6,8～10]隨訪周期不一致，肝損傷評價標(biāo)準(zhǔn)存在差異。研究本身存在一定的臨床異質(zhì)性。但異質(zhì)性檢驗示，所納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較低，各文獻(xiàn)間同質(zhì)性好。提示本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性及可信度好。

3討論

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，結(jié)核患病例數(shù)居世界第二位。全程、規(guī)范、有效的抗結(jié)核治療可治愈85%以上患者，是控制結(jié)核病疫情及傳播的主要手段[11]。但仍有部分患者不能完成規(guī)范的抗結(jié)核治療，導(dǎo)致治療失敗。最常見原因為抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷。據(jù)統(tǒng)計，我國抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷發(fā)生率高達(dá)30%[12]。一線抗結(jié)核藥，如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等均能導(dǎo)致肝損傷。如何降低藥物性肝損傷發(fā)生率、降低肝損傷程度，使結(jié)核患者順利完成規(guī)范治療方案，成為臨床亟需解決的問題。

水飛薊素是從水飛薊果實中分離、提取出來的一種黃酮類化合物，其中水飛薊賓為其含量最高、活性最強的成分[13]。現(xiàn)代藥理學(xué)證實，水飛薊賓具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、促進(jìn)肝細(xì)胞再生等多重作用[14]，可用于治療急慢性肝炎、酒精性性肝損傷、脂肪肝以及中毒性肝損傷等，具有保肝功能[15]。但其在抗結(jié)核治療中的應(yīng)用效果存在爭議。

本文對水飛薊賓預(yù)防抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷效果的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，共納入文獻(xiàn)7篇，均符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但總體質(zhì)量一般。Meta分析結(jié)果表明，抗結(jié)核治療期間預(yù)防性應(yīng)用水飛薊賓能降低肝損傷發(fā)生率，與馬秋英等[16]報道一致。預(yù)防性應(yīng)用水飛薊賓對抗結(jié)核藥所致停藥率無明顯影響，與任曉蕾等[17]報道存在差異，原因可能為納入病例藥物性肝損傷的高危因素未完全排除；病情嚴(yán)重程度、抗結(jié)核治療方案等存在個體差異；基因易感性因素?zé)o法排除，且追蹤隨訪的時間亦不一致。兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明本藥安全性好。本次Meta分析所納入的7篇文獻(xiàn)，1篇研究[12]受試者年齡明顯大于其他6篇，且納入病例中含有復(fù)治的肺結(jié)核患者，剔除該研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果較剔除前敏感性未發(fā)生明顯改變，但年齡、復(fù)治是否會對水飛薊賓的效果有影響，還需要進(jìn)一步研究進(jìn)行驗證。本Meta分析納入的研究對象多為中年患者，其結(jié)果外推到老年患者時需謹(jǐn)慎。此外，本研究所納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，部分納入文獻(xiàn)樣本量偏小，檢驗效能不足，可能影響結(jié)果的可靠性。

總之，我們認(rèn)為水飛薊賓對抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷有一定的預(yù)防作用。

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(收稿日期：2015-09-11)

中圖分類號：R595.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)08-0044-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.08.017

通信作者：張建勇(E-mail： zjy9453@163.com)

基金項目：貴州省教育廳自然科學(xué)資助項目(黔教合協(xié)同創(chuàng)新字[2013]07)。