李婷婷 裘 淼 王 鶯 沈曉燕 童海江

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶/白蛋白的比值在預測肝細胞肝癌中的意義

李婷婷 裘 淼 王 鶯 沈曉燕 童海江*

目的 探討肝細胞肝癌（HCC）患者切除術(shù)前外周血γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶/白蛋白的比值（γ-GT/ALB）對術(shù)后HCC復發(fā)的影響。方法 回顧性分析2013年1月至12月121例接受HCC根治性切除術(shù)的患者臨床資料。結(jié)果 單因素分析顯示Child-Pugh分級和術(shù)前γ-GT/ ALB是術(shù)后無瘤生存率的影響因素。多因素分析顯示Child-Pugh分級和γ-GT/ALB分別是預測術(shù)后腫瘤復發(fā)的獨立危險因子。對AFP陰性（≤400μg/L）以及BCLC 0+A期的早期肝癌兩個低復發(fā)風險亞組，γ-GT/ALB依然是一個具有顯著意義的復發(fā)評估指標（P均<0.01）。γ-GT/ALB與腫瘤臨床病理特征無顯著相關(guān)性（P>0.05）。結(jié)論 γ-GT/ALB是一個簡便、高效、易檢測、低成本的HCC切除術(shù)后早期復發(fā)預測指標，γ-GT/ALB>2.12 U/g的HCC患者術(shù)后早期復發(fā)風險顯著增加，在臨床工作中檢測γ-GT/ALB有利于臨床制定更有效的HCC綜合治療監(jiān)測方案。

肝細胞肝癌 白蛋白 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 復發(fā)

肝細胞肝癌（HCC）在目前惡性腫瘤的發(fā)病率高居第五位，與此同時由其所致的死亡率高居惡性腫瘤所致死亡的第三位［1］。目前臨床上根治HCC的唯一手段是根治性切除術(shù)，但是術(shù)后肝內(nèi)復發(fā)或者遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生嚴重影響臨床HCC的療效。因此，目前HCC臨床研究的熱點之一是探索新的HCC復發(fā)風險預測因子［2-4］。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）是肝癌診斷的一種重要標記物，術(shù)前γ-GT水平的增高提示HCC患者具有較高的復發(fā)和死亡風險［5］。與此同時，白蛋白（ALB）是肝臟功能的重要標記物，隨著肝癌的進展，ALB的水平越來越低，術(shù)前低水平的ALB預示肝癌患者預后越差［6］。然而在之前的研究中，只報道了γ-GT和ALB單獨的臨床價值，并未詳盡的分析γ-GT/ALB的比例與HCC復發(fā)的關(guān)系。因此，本研究回顧性分析121例HCC患者的術(shù)前γ-GT/ALB的比例與患者復發(fā)情況的相關(guān)性，尋找γ-GT/ALB在預測HCC復發(fā)中的最佳決定值，并評估其臨床價值。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2013年1月至12月在本院接受HCC根治性切除術(shù)的患者121例。收集臨床信息包括年齡、性別、既往手術(shù)史、術(shù)前診斷、術(shù)前影像學資料（腹水、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、肉眼癌栓等）、術(shù)前傳染病史包括乙肝或丙肝病史、術(shù)前肝功能生化指標、術(shù)前血清甲胎蛋白（AFP）、術(shù)前γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、術(shù)中臨床資料（肝硬化、腹水）、術(shù)后病理資料（腫瘤大小、數(shù)量、包膜完整狀態(tài)、衛(wèi)星灶、病理分級、血管侵犯等）。門診復診或電話隨訪，由手術(shù)當日開始。隨訪頻率依照之前文獻報道如下：術(shù)后6個月內(nèi)復查肝臟CT或B超、AFP、肝功能生化常規(guī)以及胸部X線片1次/月，半年后復查1次/3個月，兩年后復查1次/6個月。復發(fā)時間定義為手術(shù)當日至最初發(fā)現(xiàn)復發(fā)時之間的時間間隔。隨訪截止日期為2016年3月。入組標準：符合臨床HCC診斷，年齡≥18周歲，于本院接受根治性切除術(shù)，并由病理報告確認。排除標準：（1）既往有其他惡性腫瘤史。（2）合并有其他惡性腫瘤。（3）術(shù)前1周無血常規(guī)資料。（4）術(shù)前無影像學資料。（5）術(shù)前有急性感染證據(jù)。（6）術(shù)后病理證實非干細胞肝癌診斷。（7）無隨訪資料或失訪。

1.2 檢測方法 術(shù)前1d抽取待檢者靜脈血5ml，置于未加抗凝劑含分離膠試管中，待凝血后4000r/min離心10min，分離血清，使用Olympus2700 生化分析儀檢測ALB和γ-GT，試劑分別是長春匯力公司和山東三維公司，ALB的參考范圍為35~55 g/L，γ-GT的參考范圍為7~50 U/L。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。采用X-tile軟件分析并且確定最佳決定值。計量資料兩組間比較如正態(tài)分布使用獨立樣本t檢驗，如非正態(tài)分布則使用非參數(shù)法進行檢驗，計數(shù)資料使用χ2檢驗。以復發(fā)為終點事件，采用Kaplan-meier生存分析法比較兩組無瘤生存率，差異比較使用Log-rank檢驗。單因素、多因素分析使用Cox風險回歸模型進行計算。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況及γ-GT/ALB與患者臨床特征分析 患者的臨床特征信息見表1。平均年齡53.50歲（28~78歲），其中男100例，女21例，中位隨訪時間32.00個月（1.00~38.00個月）。隨訪期間有52例發(fā)生腫瘤復發(fā)，占總?cè)虢M人數(shù)的42.98%（52/121）。γ-GT/ALB與各臨床參數(shù)關(guān)系見表1，結(jié)果顯示γ-GT/ALB>2.12 U/g與腫瘤的衛(wèi)星灶數(shù)量有顯著相關(guān)（P<0.05），提示γ-GT/ALB在腫瘤進展中的潛在價值。

表1 γ-GT/ALB與肝細胞肝癌臨床特征之間的關(guān)系

2.2 γ-GT/ALB決定值的確定 計算γ-GT/ALB的比值，平均γ-GT/ALB值為1.72 U/g（0.34~17.07 U/ g）。根據(jù)γ-GT/ALB值和術(shù)后腫瘤復發(fā)隨訪資料使用X-tile軟件對γ-GT/ALB決定值進行評估。根據(jù)軟件評估的結(jié)果γ-GT/ALB=2.12 U/g為最佳決定值，根據(jù)該值可以將121例入組患者劃分為γ-GT/ALB≤2.12 U/g患者91例（占全部的75.21%），γ-GT/ALB>2.12 U/g患者30例（占全部的24.79%）。

2.3 γ-GT/ALB的預后評估價值 γ-GT/ALB>2.12 U/ g組的復發(fā)率為73.33%（22/30），γ-GT/ALB≤2.12 U/g組的復發(fā)率為32.97%（30/91），中位復發(fā)時間：11.85個月vs 33.70個月，兩者之間存在顯著性差異（P<0.001）。

2.4 影響無瘤生存率的Cox回歸分析 在單因素Cox風險回歸模型中，Child-Pugh分級（OR=2.45，95%CI：1.05-5.75，P=0.039） 和 術(shù) 前γ-GT/ALB（OR=3.12，95%CI：1.79-5.44，P=0.001） 是 術(shù) 后無瘤生存率的影響因素。將之前影響根治性切除術(shù)術(shù)后HCC復發(fā)的危險因素Child-Pugh分級和術(shù)前γ-GT/ALB導入多因素Cox回歸模型，結(jié)果顯示，Child-Pugh分級和術(shù)前γ-GT/ALB分別是預測術(shù)后HCC復發(fā)的獨立危險因子（Child-Pugh分級：OR=2.89；95%CI：1.22-6.84，P=0.016和 γ-GT/ ALB：OR=3.29；95%CI：1.88-5.78，P=0.001）。

2.5 γ-GT/ALB在低復發(fā)風險組中的預后判斷價值 在AFP陰性亞組中，71.43% γ-GT/ALB>2.12 U/ g的患者（15/21）發(fā)生復發(fā)，僅有34.92%的γ-GT/ ALB≤2.12 U/g的患者（22/63）發(fā)生復發(fā)。中位復發(fā)時間：8.00個月vs 33.20個月。兩者之間存在顯著差異（P=0.001）。在BCLC 0+A期的早期肝癌亞組中，83.33% γ-GT/ALB>2.12 U/g的患者（20/24）發(fā)生復發(fā)，僅有31.75% γ-GT/ALB≤ 2.12 U/g的患者（20/63）發(fā)生復發(fā)。中位復發(fā)時間：10.50個月vs 33.70個月。兩者之間存在顯著差異（P<0.001）。

3 討論

肝癌根治性切除術(shù)仍然是目前HCC首選治療方案，然而切除術(shù)后HCC患者總體的5年復發(fā)率高達70%，較大程度上降低了HCC的治療效果，嚴重影響HCC患者的預后。如何在手術(shù)前準確、高效的評估HCC患者的術(shù)后復發(fā)風險是現(xiàn)在臨床上亟待解決的問題，所以，尋找有效的反映腫瘤侵襲以及復發(fā)/轉(zhuǎn)移的指標成為目前臨床研究的熱點。目前，γ-GT與ALB在肝癌進展中的作用已經(jīng)被廣泛研究。血清中γ-GT主要來自肝臟，分布于肝細胞的毛細膽管一側(cè)和整個膽管系統(tǒng)，因此當肝內(nèi)合成亢進或膽汁排出受阻時，血清中γ-GT增高。肝癌時由于肝內(nèi)阻塞，誘使肝細胞產(chǎn)生多量γ-GT同時癌細胞也合成γ-GT均可使γ-GT明顯升高，提示γ-GT與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［5］。血清中ALB主要是肝臟細胞合成的，當肝細胞受損害時，ALB通常會降低。當肝癌發(fā)生時，大量肝細胞損傷，導致血清中的ALB降低。因此ALB降低能夠提示肝癌的進展情況［6］。γ-GT與ALB都能反映HCC患者的進展情況，γ-GT/ALB的比值能夠更加準確反映HCC患者的發(fā)生發(fā)展狀況，從而對HCC患者的預后產(chǎn)生巨大的影響。

之前的報道中，術(shù)前γ-GT對患者的復發(fā)時間以及總生存時間具有顯著影響，術(shù)前ALB水平也反映HCC患者的進展情況［5-6］。本研究在之前研究的基礎上，進一步闡述了術(shù)前γ-GT/ALB在預測HCC復發(fā)中的決定值。通過X-tile軟件的估算，術(shù)前γ-GT/ ALB為2.12U/g是預測HCC復發(fā)的最佳決定值?；诖藳Q定值的單因素Cox回歸分析證實γ-GT/ALB是重要的術(shù)后無瘤生存率的影響因素。此外，通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)γ-GT/ALB是HCC預后獨立的危險因素，說明γ-GT/ALB能精確地對HCC患者的預后進行評估，進而制定更加周全和個體化的術(shù)后監(jiān)測策略，例如增加隨訪頻率、使用更加精確的影像學手段監(jiān)測患者等，從而提高HCC的整體預后情況。

在目前的臨床實踐中，對于早期肝癌術(shù)后復發(fā)仍是一個困難的問題。本研究亦深入研究γ-GT/ALB在此部分人群中的預后價值。作者將入組人群參照BCLC分期劃分好后發(fā)現(xiàn)γ-GT/ALB在早期HCC中仍然具有顯著的預后評估價值（P<0.05）。另一方面，盡管AFP是目前臨床上最常用的HCC診斷、監(jiān)測指標，但是約有30%~40%的HCC患者術(shù)前血清AFP水平并不會升高，較大影響了AFP的臨床使用價值。本研究發(fā)現(xiàn)，低AFP亞組中（≤400μg/L），γ-GT/ALB仍具有顯著的預后評估價值（P<0.05）。這些結(jié)果表明γ-GT/ALB在早期以及正常血清AFP水平的HCC患者中仍是一個具有重大臨床意義的預后指標并且能夠作為AFP一種有效的補充，被應用至HCC的疾病管理中，從而幫助臨床醫(yī)生在術(shù)前有效地篩選出高復發(fā)風險的患者以便制定更加有效的術(shù)后輔助化療或其他綜合治療方案，改善HCC患者的預后。

綜上所述，γ-GT/ALB是一個簡便、高效、易檢測、低成本且獨立的HCC切除術(shù)后早期復發(fā)預測指標，其最佳的決定值為2.12 U/g。同時在HCC治療過程中評估γ-GT/ALB有助于臨床為患者制定更加合適的HCC綜合治療方案，從而到達提高HCC治療效果的目的。

［1］ Bruix J,Reig M,Sherman M.Evidence-Based Diagnosis,Staging,and Treatment of Patients With Hepatocellular Carcinoma .Gastroente rology,2016,150(4):835-853.

［2］ Torre LA,BrayF,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012.CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

［3］ Degoma EM,Rader DJ.Novel HDL-directed pharmacotherapeutic strategies .Nat Rev Cardiol,2011,8(5):266-77.

［4］ Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet, 2012, 379(9822):1245-1255.

［5］ Fu SJ,Zhao Q,Ji F,et al.Elevated Preoperative Serum Gammaglutamyltranspeptidase Predicts Poor Prognosis for Hepatocellular Carcinoma after Liver Transplantation .Sci Rep,2016,6:28835.

［6］ Zhou T,Zhan J,Hong S,et al.Ratio of C-Reactive Protein/ Albumin is An Inflammatory Prognostic Score for Predicting Overall Survival of Patients with Small-cell Lung Cancer .Sci Rep.2015,5:10481.

Objective To investigate the clinical utility of the ratio of γ-gamma-glutamyl transferase and albumin（γ-GT/ALB）in predicting recurrence of patients with hepatocellular carcinoma（HCC）after curative resection. Methods A retrospective analysis from January 2013 to December 2013，121 patients underwent HCC radical resection were selected. Results Single factor analysis showed that Child-Pugh classif i cation and preoperative gamma -GT/ALB were the inf l uencing factors of postoperative disease-free survival. Multivariate analysis showed that Child-Pugh and gamma -GT/ALB were independent risk factors for predicting tumor recurrence after surgery. Negative for AFP （less than 400 g/L） and early stage 0+A hepatocellular carcinoma BCLC two low recurrence risk subgroup， gamma -GT/ALB was still a signif i cant index for assessment of recurrence（P<0.01）. There was no significant correlation between -GT/ALB and clinicopathological features （P>0.05）. Results The median follow-up time was 32.00 months，and 52 patients encountered recurrence during this period. 2.12 U/g was set as the optimal cutoff value according to X-tile and patients were stratif i ed into two groups based on this value. Univariate analysis revealed that Child-Pugh grade and γ-GT/ALB showed signif i cance in predicting recurrence. Further multivariate analysis showed that Child-Pugh grade and γ-GT/ALB were the independent indictors for predicting recurrence. γ-GT/ALB retained its prognostic value in low AFP and early-HCC subgroups. Conclusion γ-GT/ALB is a convenient，powerful，easyobtained，and low-cost prognostic indicator of recurrence prediction after curative resection. Patients with a γ-GT/ALB> 2.12 U/g have more risk of encountering recurrence. In clinical practice，detection of γ-GT/ALB can help making more effective systematic HCC treatment strategy.

Hepatocellular carcinoma Albumin γ-gamma-glutamyl transferase Recurrence

312000 浙江省紹興第二醫(yī)院檢驗科

*通信作者