許美芬+梁玲芝+趙磊+陳賢君

[摘要]線粒體是真核細(xì)胞中一種高度動(dòng)態(tài)變化的細(xì)胞器，這種網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)平衡受線粒體融合蛋白1/2（Mfn1/2），視神經(jīng)萎縮蛋白1（OPA1）和動(dòng)力相關(guān)蛋白1（Drp1）的調(diào)節(jié)，并對(duì)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能有著重要的作用。心肌細(xì)胞因其高耗能性而富含線粒體，線粒體融合、分裂的動(dòng)態(tài)平衡在心肌細(xì)胞的能量代謝過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。目前的研究普遍認(rèn)為，心肌細(xì)胞能量代謝障礙是心肌缺血再灌注損傷的始發(fā)環(huán)節(jié)。因此，由線粒體融合、分裂異常引起的功能障礙與心肌缺血再灌注損傷密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]線粒體；融合與分裂；心肌細(xì)胞；缺血再灌注損傷

中圖分類號(hào)：R3632；R5418文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009_816X（2017）06_0463_04

doi：103969/jissn1009_816x20170616線粒體在真核生物細(xì)胞內(nèi)主要通過(guò)氧化磷酸化作用，合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）為各種生命活動(dòng)提供能量，是細(xì)胞的能量工廠。細(xì)胞內(nèi)線粒體是一種處于高度運(yùn)動(dòng)狀態(tài)不斷進(jìn)行融合與分裂過(guò)程的細(xì)胞器，它會(huì)隨著細(xì)胞的不同生理狀態(tài)而發(fā)生適應(yīng)性的改變[1]。線粒體融合、分裂之間的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)細(xì)胞正常生理功能，尤其是高能量需求的心肌細(xì)胞更為重要，這是因?yàn)榫€粒體占了心肌細(xì)胞總體積的30%，經(jīng)氧化磷酸化作用每天可產(chǎn)生6kg左右的ATP以維持心臟的正常功能[2]，這足以證明線粒體融合、分裂在心肌細(xì)胞的能量代謝過(guò)程中是至關(guān)重要的[3]。目前的研究認(rèn)為，心肌能量代謝障礙是心肌缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）的始發(fā)環(huán)節(jié)[4]，而相關(guān)的研究證實(shí)，由線粒體融合、分裂異常引起的線粒體功能障礙與IRI密切相關(guān)。

1線粒體融合、分裂相關(guān)蛋白的分子結(jié)構(gòu)

11線粒體融合相關(guān)蛋白的分子結(jié)構(gòu)：線粒體是一種多功能、雙層膜結(jié)構(gòu)的半自主性細(xì)胞器，它的融合包括線粒體外膜（outer mitochondrial membranes，OMM）的融合和線粒體內(nèi)膜（inner mitochondrial membranes，IMM）的融合。在哺乳動(dòng)物中，線粒體外膜融合的分子學(xué)基礎(chǔ)是Mitofusin1（Mfn1）和Mitofusin2（Mfn2），兩者具有相似的分子結(jié)構(gòu)，即N_末端保守的三磷酸鳥(niǎo)苷（guanosine triphosphate，GTP）酶結(jié)構(gòu)域、C_末端的跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembrane domain，TMD）及TMD兩側(cè)的1個(gè)疏水基團(tuán)，即卷曲螺旋式的七肽重復(fù)序列（heptad_repeat domain，HR1/2）。在線粒體外膜融合過(guò)程中，2個(gè)鄰近線粒體外膜上的Mfn1和Mfn2相互連接以啟動(dòng)線粒體外膜的融合。視神經(jīng)萎縮蛋白1（OPA1）介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜的融合，其含GTP酶結(jié)構(gòu)域，中間區(qū)和GTP酶效應(yīng)結(jié)構(gòu)域這三個(gè)保守的結(jié)構(gòu)域。研究證明，OPA1在線粒體融合過(guò)程中，既能保證線粒體內(nèi)膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，還可參與線粒體嵴的重構(gòu)[5]。

12線粒體分裂相關(guān)蛋白的分子結(jié)構(gòu)：在哺乳動(dòng)物中，一種分子質(zhì)量為80kD的動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin_related protein1，Drp1，酵母中為Dnm1）參與線粒體的分裂過(guò)程[2，6]。Drp1是一種可溶性胞質(zhì)蛋白，含N_末端的GTP酶結(jié)構(gòu)域，中間區(qū)的Dynamin同源結(jié)構(gòu)域和C末端的GTP酶效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，經(jīng)以螺旋微絲的方式纏繞于線粒體的微管周?chē)?。?xì)胞質(zhì)中的Drp1介導(dǎo)線粒體的分裂過(guò)程，它在線粒體外面形成一個(gè)環(huán)形結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步收縮，將線粒體分成兩個(gè)子線粒體[1]。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體分裂蛋白1（fission 1，F(xiàn)is1），線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor，Mff）和線粒體動(dòng)力蛋白Mid49/51（mitochondrial dynamics protein of 49 and 51 kD）有利于Drp1的募集，且它們作為受體樣蛋白可單獨(dú)將Drp1募集至線粒體外膜而互不影響[7，8]。Fis1是一種分子質(zhì)量為17kD的小分子蛋白，其N_末端暴露于細(xì)胞質(zhì)，含多種TPR基序（Tetratricopeptide repeat motif），經(jīng)C_末端的TMD錨定于線粒體外膜，通過(guò)與Drpl相互作用，促進(jìn)線粒體分裂。Mff與Fis1類似，也是通過(guò)C_末端的TMD嵌入線粒體外膜。Fis1和Mff除募集Drp1外，它們還可以在線粒體分裂過(guò)程中，促進(jìn)Drp1在線粒體外膜自主裝呈螺旋結(jié)構(gòu)[8]。一個(gè)有趣的研究結(jié)果是Mff和Mid49/51在線粒體外膜Drp1的GTP酶活性上具有截然不同的作用效果，Otera等[9]的研究表明，Mff能將Drp1募集至線粒體外膜以促進(jìn)線粒體的分裂，且過(guò)程并未受到Fis1的影響或調(diào)節(jié)；而Mid49/51卻能抑制Drp1的GTP酶活性[10]。研究發(fā)現(xiàn)線粒體蛋白18（mitochondrial protein of 18 kD，MTP18）、神經(jīng)節(jié)苷酯誘導(dǎo)分化相關(guān)蛋白1（ganglioside_induced differentiation_associated protein_1，GDAP1）、endophilin B1（Endo B1）和LRRK2可能有促進(jìn)線粒體分裂的作用，但它們發(fā)揮作用的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2線粒體融合、分裂與心肌細(xì)胞的關(guān)系

線粒體通過(guò)形態(tài)改變以適應(yīng)細(xì)胞周?chē)h(huán)境的變化，而線粒體形態(tài)變化與線粒體融合、分裂的平衡有關(guān)[11]：當(dāng)抑制線粒體分裂，線粒體融合占優(yōu)勢(shì)時(shí)，線粒體呈現(xiàn)長(zhǎng)管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)且網(wǎng)絡(luò)化程度增強(qiáng)；當(dāng)抑制線粒體融合，線粒體分裂占優(yōu)勢(shì)時(shí)，線粒體發(fā)生片段化，出現(xiàn)短棒、圓球狀線粒體。由此可見(jiàn)，線粒體融合、分裂對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能是至關(guān)重要的，而線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性是心肌保護(hù)的核心[12]。研究表明，線粒體融合和分裂相關(guān)蛋白在成人心肌細(xì)胞中具有高表達(dá)性[13]，敲除成人心肌細(xì)胞中Mfn1和Mfn2基因?qū)a(chǎn)生片段化的線粒體[14，15]，而敲除Drp1基因可產(chǎn)生延長(zhǎng)的線粒體[14，16]，證實(shí)線粒體融合、分裂過(guò)程在成人心臟中是普遍存在的。與成人心肌細(xì)胞線粒體相比，心臟干細(xì)胞的線粒體和胚胎或發(fā)育心肌細(xì)胞的線粒體具有更高的動(dòng)態(tài)性，彼此之間的聯(lián)系也更為緊密[17，18]。事實(shí)上，線粒體重構(gòu)對(duì)心肌細(xì)胞分化具有潛在的影響，這是由于線粒體外膜蛋白Mfn1和Mfn2、線粒體內(nèi)膜蛋白OPA1和線粒體分裂蛋白Drp1都參與線粒體的重構(gòu)過(guò)程，擾亂線粒體重構(gòu)可以影響心肌細(xì)胞和成人肌細(xì)胞的分化。因心肌細(xì)胞需定期頻繁收縮而富含線粒體，線粒體融合、分裂的動(dòng)態(tài)平衡不僅有利于線粒體之間的交流與溝通，而且在維持心肌細(xì)胞正常的收縮功能及能量代謝中也發(fā)揮重要的作用[19]。因此，干預(yù)心肌細(xì)胞線粒體的融合、分裂過(guò)程可能是治療心臟疾病的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。endprint

3線粒體融合、分裂與心肌缺血再灌注損傷

急性心肌梗死發(fā)病率呈逐年攀升現(xiàn)象，盡管臨床上溶栓、介入等治療方法不斷得到改善，但有時(shí)未必能及時(shí)使缺血的心肌功能恢復(fù)，反而加重心肌的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷等，即心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷等，這也是其死亡率居高不下的主要原因。線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性是心肌保護(hù)的核心，在某些病理生理性改變?nèi)缛毖蛟俟嘧r(shí)，其結(jié)構(gòu)和功能的紊亂很可能是IRI的重要原因。

31線粒體融合與IRI：線粒體融合通過(guò)稀釋線粒體受損蛋白或使正常的線粒體DNA進(jìn)入有缺陷的線粒體從而起到保護(hù)作用。近來(lái)關(guān)于HL_1心肌細(xì)胞、新生嚙齒動(dòng)物心肌細(xì)胞和成年嚙齒動(dòng)物心肌細(xì)胞中Mfn1、Mfn2和OPA1對(duì)急性IRI的易感性研究結(jié)果不盡相同。Ong等[20]在HL_1細(xì)胞系上的研究表明，Mfn1或Mfn2過(guò)表達(dá)能抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeablity transition pore，mPTP）的開(kāi)放，減少心肌缺血再灌注損傷后的細(xì)胞死亡。急性IRI時(shí)，新生嚙齒動(dòng)物心肌細(xì)胞中缺乏Mfn2將增加細(xì)胞的死亡數(shù)[21]，而在成年嚙齒動(dòng)物心肌細(xì)胞中Mfn1或Mfn2的缺乏能降低mPTP的開(kāi)放和細(xì)胞的死亡數(shù)[22]，但若同時(shí)缺乏Mfn1和Mfn2，將引起線粒體的片段化，致使線粒體的呼吸功能下降、心肌收縮功能的損傷，也將降低mPTP的開(kāi)放和急性IRI后心肌細(xì)胞的梗死面積[23]。造成上述研究結(jié)果的原因是可能與Mfn2的多效性有關(guān)，在Mfn1和Mfn2雙缺失的DKO小鼠心肌中，Mfn2的缺失引起肌漿網(wǎng)和線粒體兩者之間的距離變遠(yuǎn)，減少急性IRI后線粒體的鈣超載量，這在某種程度上有助于DKO小鼠表型的保護(hù)。這些研究提示我們?cè)诩毙訧RI時(shí)，急性抑制Mfn2可能是心肌保護(hù)的一種新策略。Chen等[24]研究半敲除OPA1（+/-）基因的小鼠心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)線粒體嵴異常和線粒體網(wǎng)絡(luò)組織紊亂，這將引起活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)物的增加和線粒體DNA的減少，最終致使線粒體功能障礙。關(guān)于H9c2細(xì)胞系的研究表明，在缺血環(huán)境的心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)OPA1表達(dá)明顯下降，產(chǎn)生片段化的線粒體[25]，且OPA1基因的部分敲除也能延遲mPTP開(kāi)放，但其對(duì)心肌缺血再灌注損傷的影響還有待進(jìn)一步探討[26]。綜上所述，線粒體融合與IRI之間的相互作用是相當(dāng)復(fù)雜的，還需要更深入的分析。

32線粒體分裂與IRI：線粒體分裂引起線粒體能量代謝異常，促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡和自噬，致使心肌梗死后心室的重構(gòu)。Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠心肌細(xì)胞胞漿中Drpl蛋白水平及其磷酸化蛋白水平均降低，而線粒體外膜Drpl蛋白水平卻升高，這表明在IRI過(guò)程中，miR_499水平能影響細(xì)胞凋亡和心肌梗死的程度，其表達(dá)量下降引起鈣調(diào)磷酸酶的活化，促進(jìn)Drp1的去磷酸化，產(chǎn)生片段化的線粒體。Ong等[28]在HL_1細(xì)胞系上的研究指出，采用mdivi_1抑制Drp1能增加心肌細(xì)胞中延長(zhǎng)線粒體的比例，延遲mPTP開(kāi)放，減少急性IRI誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡并降低IRI導(dǎo)致的心肌梗死面積。諸多的研究證實(shí)，采用mdivi_1抑制Drp1易位至線粒體，能保護(hù)新生小鼠的心肌細(xì)胞與成年小鼠的心臟，表明在IRI時(shí)，抑制Drp1具有潛在的治療效果[29，30]。Pim_1屬于鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶家族，其基因表達(dá)能保護(hù)梗死后的心肌組織和細(xì)胞免于凋亡，且表達(dá)量的減少能增加因IRI而產(chǎn)生的心肌梗死面積[31]。Disatnik等[32]指出，P110是Drp1的一種特殊酞酶抑制劑，能在成年大鼠的再灌注時(shí)抑制線粒體分裂，降低心肌梗死的面積，防止心肌梗死后不良左心室的重構(gòu)，改善線粒體能量代謝能力和缺血性損傷后的心臟功能。目前的研究指出，在急性IRI時(shí)，急性抑制線粒體分裂能達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用，而慢性抑制Drp1可能對(duì)心臟是不利的，這是由于線粒體分裂對(duì)清除受損的線粒體是必不可少的過(guò)程[33，34]。Ikeda等[35]很好地證明了當(dāng)有條件性的敲除心臟特異的Drp1可以誘導(dǎo)線粒體的延長(zhǎng)，抑制線粒體的自噬，增加細(xì)胞線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開(kāi)放的易感性，引起心肌病并增加心肌梗死的面積。有研究表明[36]，miR_484可結(jié)合Fis1轉(zhuǎn)錄子的氨基酸編碼區(qū)以抑制Fis1的表達(dá)，從而抑制線粒體分裂，更重要的是，miR_484水平能影響線粒體的分裂，凋亡和心肌梗死程度。以上的研究表明，抑制線粒體分裂在IRI時(shí)可能是心肌保護(hù)的一種新的治療策略。

4結(jié)論與展望

線粒體在心肌的能量代謝中處于核心地位，在肌質(zhì)網(wǎng)、肌絲及T管周?chē)纬蓮?fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，這種特殊的空間架構(gòu)使得線粒體與心肌肌絲運(yùn)動(dòng)所需的能量消耗、心肌細(xì)胞的興奮-收縮偶聯(lián)密切相關(guān)，若氧化呼吸鏈上的中間代謝產(chǎn)物出現(xiàn)異常，將打破線粒體的穩(wěn)態(tài)，并進(jìn)一步影響多條氧化還原相關(guān)的信號(hào)通路。由此可見(jiàn)，線粒體能夠通過(guò)“牽一發(fā)而動(dòng)全身”的效果影響著心肌細(xì)胞的功能。目前的研究普遍認(rèn)為，心肌能量代謝障礙是心肌缺血再灌注損傷始發(fā)環(huán)節(jié)[4]。在IRI時(shí)，線粒體融合能最大限度地提高氧化磷酸化合成ATP的能力，有利于心肌細(xì)胞的保護(hù)，而抑制線粒體分裂能防止心肌細(xì)胞的凋亡和自噬。若選擇以線粒體融合、分裂作為靶向治療IRI時(shí)，有些問(wèn)題仍需考慮，如Mfn2和OPA1的多效性，Mfn2是線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的代謝的橋梁，且對(duì)線粒體自噬是至關(guān)重要的；除了穩(wěn)定線粒體內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)和嵴的重構(gòu)，OPA1還能調(diào)控線粒體細(xì)胞色素C的釋放使其易于凋亡，并通過(guò)呼吸復(fù)合體促進(jìn)線粒體能量的產(chǎn)生，這些作用可能比促進(jìn)線粒體融合更為重要。值得注意的是，盡管急性抑制線粒體融合、分裂蛋白可能在心血管疾病中具有一定的治療效果，但是若慢性長(zhǎng)期抑制線粒體融合、分裂蛋白可能對(duì)心肌細(xì)胞是不利的，具體的機(jī)制仍待進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2017-8-31）endprint