楊福旺，龔震宇，辛海明 綜述，童亞林審校

(中國人民解放軍第一八一醫(yī)院燒傷整形中心/外科重癥監(jiān)護(hù)病區(qū),廣西桂林 541002)

燒傷復(fù)合熱射病是指在燒傷過程中同時或相繼發(fā)生熱射病的一種復(fù)合性疾病，是一種致命性急癥，傷情嚴(yán)重，機(jī)制復(fù)雜，診斷及救治困難，嚴(yán)重危害患者生命。針對燒傷及熱射病單病種的研究進(jìn)展國內(nèi)外綜述較多，但燒傷復(fù)合熱射病的研究鮮有報道，下面就以下幾個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，闡述其診斷和救治的研究新進(jìn)展。

1 流行病學(xué)

在極端天氣的頻繁發(fā)生及全球氣候變暖情況下，熱射病的發(fā)病率就呈明顯上升趨勢，且引起了全社會的廣泛關(guān)注[1-2]；同時火災(zāi)、爆炸等事故災(zāi)難亦時有發(fā)生，造成大量人員傷亡[3]。在火災(zāi)、爆炸等事故現(xiàn)場及一些密閉高溫、高濕環(huán)境中局部溫度極高，現(xiàn)場被救人員及救援人員易發(fā)生燒傷復(fù)合熱射病，亦有零星報道[4]。

2 發(fā)病機(jī)制

熱射病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及多臟器、多系統(tǒng)的相互作用。目前，研究較多機(jī)制的是直接熱損傷、類毒素血癥和炎性反應(yīng)等[5]；燒傷不僅損害了皮膚的功能，而且影響了機(jī)體的免疫機(jī)制，重度、特重度燒傷患者甚至表現(xiàn)為過度炎性反應(yīng)——全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[6]，涉及多臟器功能損害；而燒傷復(fù)合熱射病后的發(fā)病機(jī)制更加復(fù)雜，涉及的器官及系統(tǒng)功能損害更明顯，病情兇險，病死率更高。

2.1熱損傷 熱損傷是燒傷復(fù)合熱射病最直接的損傷，其原因主要是熱力直接接觸皮膚導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)損傷及局部環(huán)境過高的溫度引起體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙，直接損害細(xì)胞膜表面的離子通道和脂膜，使一些重要的保護(hù)性分子如熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)等失去保護(hù)作用，造成細(xì)胞骨架蛋白、細(xì)胞內(nèi)蛋白變性，細(xì)胞膜通透性增高，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[7]。細(xì)胞內(nèi)HSP水平的升高會保護(hù)細(xì)胞免受熱、局部缺血、缺氧、內(nèi)毒素以及炎癥因子的損害，在損傷應(yīng)激后保護(hù)蛋白質(zhì)合成，維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定[8]。

2.2炎性反應(yīng) 嚴(yán)重?zé)齻髾C(jī)體常常無法有效控制炎性過度反應(yīng)及或處于嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)，容易并發(fā)各種并發(fā)癥。熱射病為高體溫誘導(dǎo)的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為主的多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的SIRS，失控的炎癥可能是中暑或感染、創(chuàng)傷誘發(fā)MODS的共同發(fā)病機(jī)制[9]。在燒傷復(fù)合熱射病的病情發(fā)展變化過程中，受燒傷和熱射病雙重打擊后可疊加腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1等促炎因子的釋放，這些炎癥因子也對組織細(xì)胞具有損傷作用，并能誘導(dǎo)其他細(xì)胞產(chǎn)生下一級細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)，如IL-6、IL-8、血小板活化因子(PAF)、NO等。而TNF-α、IL-1、IL-6是介導(dǎo)SIRS的重要介質(zhì)，IL-6明顯抑制炎性反應(yīng)并保護(hù)機(jī)體避免過度損傷，與熱射病及膿毒血癥的嚴(yán)重性呈正相關(guān)[10]。上述這些炎癥因子及介質(zhì)形成一個巨大的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)體系，形成炎癥瀑布效應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴，擴(kuò)大機(jī)體炎性反應(yīng)，造成全身多個臟器功能損傷、更易引起MODS，病情進(jìn)展更快、更重、更復(fù)雜，治療的難度更大，病死率更高。

2.3血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與凝血功能障礙 血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial celt，VEC)已成為燒創(chuàng)傷、熱損傷、休克、感染等多種疾病中最易受損的細(xì)胞，為上述等疾病發(fā)生及發(fā)展的病理基礎(chǔ)之一[11]。機(jī)體在嚴(yán)重?zé)齻麖?fù)合熱打擊下，大量炎癥介質(zhì)的生成和釋放，大量氧自由基蓄積，繼而發(fā)生細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜的破壞，炎性細(xì)胞系統(tǒng)、纖溶、凝血、激肽系統(tǒng)等被啟動激活，通過中性粒細(xì)胞活化后生成的蛋白酶類、細(xì)胞因子、氧代謝產(chǎn)物、花生四烯酸代謝產(chǎn)物及多形核中性粒細(xì)胞黏附因子與VEC黏附因子相互作用而造成廣泛的血管內(nèi)皮損傷，破壞血管屏障完整性，從而導(dǎo)致血管通透性增加、血漿蛋白滲出、組織水腫等。遭受熱損傷的VEC是啟動機(jī)體凝血功能紊亂的重要病理機(jī)制，VEC損傷后同時激活凝血系統(tǒng)通過多環(huán)節(jié)與炎性反應(yīng)相互作用[12]，加重消耗性凝血、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，凝血因子(如血小板、纖維蛋白原等)被消耗而顯著下降，最終導(dǎo)致機(jī)體有效循環(huán)血容量不足、微循環(huán)障礙以及由其引發(fā)的缺血-再灌注損傷，繼而迅速發(fā)展至MODS。

3 燒傷復(fù)合熱射病診斷

根據(jù)全軍重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會制定的熱射病規(guī)范化診斷與治療專家共識(草案)，熱射病是暴露在高溫高濕環(huán)境中以機(jī)體核心溫度超過40℃，伴有意識障礙、皮膚灼熱等多器官系統(tǒng)損傷的一種致命性臨床綜合征[13]。燒傷復(fù)合熱射病同時具有燒傷及熱損傷的雙重致傷因素，由于兩者的疊加加重效應(yīng)，患者的全身情況有明顯變化，SIRS更明顯，MODS發(fā)生率更早。燒傷復(fù)合熱射病的診斷關(guān)鍵在于是否復(fù)合熱射病的診斷，尤甚重度燒傷時更難，重度燒傷重疊或掩蓋了部分熱射病的表現(xiàn)，導(dǎo)致出現(xiàn)漏診或延期診斷。因此，需從患者易感因素、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查等情況來進(jìn)行診斷。

3.1易感因素

3.1.1個體因素 (1)在存在心肺疾病、幼齡(<15歲)、高齡(>65歲)、發(fā)熱、胃腸炎、腹瀉、嘔吐、脫水、嗜酒、久坐、睡眠不足、過度勞累、肥胖、低鉀血癥等[14]；(2)缺少熱適應(yīng)[15]；(3)服用一些影響機(jī)體散熱和減少出汗的藥物(如抗組胺藥、抗膽堿藥)、增加機(jī)體產(chǎn)熱或使下丘腦體溫調(diào)定點上升的藥物(如苯丙胺類、水楊酸類藥物等)、改變皮膚血流的藥物(如鈣離子拮抗劑等)及降低心肌收縮能力的藥物(如β-腎上腺素等)等，在高濕高溫環(huán)境下極易誘發(fā)熱射病[16-17]。

3.1.2環(huán)境因素 高溫、高濕、對流差、輻射強(qiáng)的環(huán)境中若強(qiáng)體力勞動、高強(qiáng)度運(yùn)動、長時間工作，在沒有充分防暑降溫措施時，同時缺乏對高熱環(huán)境適應(yīng)能力者極易發(fā)生熱射??；燒傷復(fù)合熱射病在上述情況下同時存在引起燒傷的因素，如火災(zāi)、冶煉、熱空氣直接導(dǎo)致皮膚燒傷、中暑后皮膚與熱的路面接觸導(dǎo)致持續(xù)燒傷等[18]。

3.1.3脫水因素 (1)高溫、高濕等環(huán)境因素及燒傷后創(chuàng)面大量滲出脫水使血容量減少。(2)運(yùn)動時肌肉及皮膚對血流的需求增加。如果人體脫水致體質(zhì)量減少5%，可顯著增加心血管應(yīng)激和干擾體溫的調(diào)節(jié)機(jī)制，更嚴(yán)重的脫水將引起中暑或者死亡，在高溫及高濕的情況下重度燒傷患者后更易導(dǎo)致出現(xiàn)熱射病。

3.2臨床表現(xiàn) (1)高熱(人體中心溫度超過40.0 ℃)、早期大量出汗，繼之“無汗”，研究表明，腋窩、鼓膜、口腔及皮膚溫度的測量是無效或者不可靠的，這些體溫測量值往往都低于體內(nèi)溫度及存在無條件測量核心溫度時，易導(dǎo)致誤診[19]。(2)伴有多臟器功能受損包括顱腦、心臟、肝、腎、肌肉、凝血功能等所導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)[20]。(3)同時存在燒傷創(chuàng)面，且無法以燒傷病情來解釋上述癥狀。

3.3臨床實驗室檢測 實驗室檢測(心肌標(biāo)志物：肌鈣蛋白I；心肌酶譜：肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；血、尿肌紅蛋白；血小板及凝血功能指標(biāo)：血小板、凝血酶時間、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、D-二聚體；腎功能指標(biāo)：尿素氮、尿酸、血肌酐；肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；血?dú)夥治鲋笜?biāo)：pH值、動脈血二氧化碳分壓、剩余堿、標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽、實際碳酸氫鹽、血乳酸)對早期發(fā)現(xiàn)及評估熱射病并發(fā)癥，有效組合指標(biāo)，為患者得到快速有效的臨床處理提供治療依據(jù)，可降低患者病死率和致殘率[21]。

4 燒傷復(fù)合熱射病臨床監(jiān)護(hù)與治療

燒傷復(fù)合熱射病治療應(yīng)按“三早一落實一制定”原則(早期診斷、早期干預(yù)、早期康復(fù)，落實好集束化治療，并針對個體制定好相應(yīng)的精準(zhǔn)醫(yī)療)爭分奪秒開展救治，阻斷病程發(fā)展，防止主要臟器功能衰竭，以達(dá)到“挽救生命為前提、提高生存質(zhì)量為最終目標(biāo)”終極救治目的。而早期診斷、早期積極降溫、早期充分液體復(fù)蘇、早期實行血液凈化、各器官功能支持及燒傷創(chuàng)面處理是救治的關(guān)鍵。

4.1常規(guī)監(jiān)護(hù) 患者一旦確診燒傷復(fù)合熱射病，連續(xù)有效的動態(tài)監(jiān)護(hù)是救治的保障，強(qiáng)化對危重患者病情全方位、全療程監(jiān)護(hù)與救治。有研究表明，急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分<10分死亡的可能性小，10～20分病死率約50%，>20分病死率高達(dá)80%[22]。入院24 h內(nèi)APACHEⅡ評分大于10分即送入燒傷重癥監(jiān)護(hù)室，按1∶1∶5∶1醫(yī)護(hù)患模式(即由1名副主任醫(yī)師或1名主治醫(yī)師帶領(lǐng)1名住院醫(yī)師、5名護(hù)士組成特別醫(yī)護(hù)小組，對傷者實行一對一的治療與護(hù)理)配備醫(yī)護(hù)人員[23]。予以重癥監(jiān)護(hù)，常規(guī)監(jiān)測生命體征、脈搏血氧飽和度、心電監(jiān)護(hù)、持續(xù)監(jiān)測脈搏輪廓心排血量(PiCCO)、每小時尿量及24 h液體出入量等指標(biāo)。

4.2早期積極降溫 早期積極有效降溫是救治的基礎(chǔ)，早期識別并快速降溫能明顯降低熱射病的發(fā)生率及病死率，30 min內(nèi)將核心體溫降至40℃以下是熱射病快速降溫的首要目標(biāo)，被稱為降溫治療的“黃金半小時”[24]。目前常用的降溫方法有：(1)體表降溫，冰/冷水浴、冰袋/冰毯、風(fēng)扇吹風(fēng)、乙醇擦拭患者皮膚及空調(diào)降低室溫等；(2)體內(nèi)降溫，冰生理鹽水進(jìn)行灌胃/腹膜灌洗/膀胱沖洗、連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、血管內(nèi)降溫等[25]；(3)藥物降溫，地塞米松、納曲酮、吲朵美辛栓納肛等藥物降溫，嚴(yán)重者予以人工冬眠合劑(氯丙嗪50 mg+哌替100 mg+異丙嗪50 mg)及有研究報道亞低溫聯(lián)合中藥治療可作為備選療法[26]。但這些方法都有其優(yōu)缺點，在工作中應(yīng)根據(jù)實際條件和臨床經(jīng)驗選擇最合適的降溫方法。

4.3早期實行血液凈化 盡早行連續(xù)性血液凈化(CRRT)治療是救治器官功能損害及提高患者生存率的重要保障。國內(nèi)外研究證實，CRRT治療能快速降低機(jī)體核心溫度和氧耗，清除炎癥因子和穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，有利于臟器功能的恢復(fù)及提高患者的存活率[27-28]。因此，在燒傷復(fù)合熱射病中排除無明顯禁忌的情況下可采用連續(xù)性靜-靜脈血液濾過(CVVH)方法盡早行CRRT治療，血液凈化過程中依據(jù)凝血功能情況采用小劑量肝素、低分子肝素或無肝素治療，進(jìn)行個體化抗凝。如患者核心體溫超過39.5℃以上，置換液初始溫度為30.0℃，待核心體溫逐漸下降后，將置換液維持36.0～37.0 ℃。血流量從100～150 mL/min，置換液流速為2 500 mL/h。

4.4早期充分液體復(fù)蘇 熱射病由于嚴(yán)重的脫水，心臟的前負(fù)荷下降，心輸出量降低，同時在熱應(yīng)激條件下，心肌細(xì)胞出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷，表現(xiàn)為細(xì)胞空泡狀改變和部分壞死[29]，導(dǎo)致心肌收縮力減弱和心肌興奮性增高；嚴(yán)重?zé)齻麜r血漿由創(chuàng)面大量丟失，血容量減少；兩種致傷因素重疊后，休克發(fā)生更早、更重，有效循環(huán)血容量降低和心肌功能障礙相互影響。因此，早期有效的液體復(fù)蘇和保護(hù)心功能是救治的關(guān)鍵及難點，充分的液體復(fù)蘇快速恢復(fù)臟器的有效灌注，改善細(xì)胞缺氧，維持細(xì)胞正常功能。但液體量及質(zhì)無經(jīng)驗可循，在PiCCO動態(tài)監(jiān)測下，可依據(jù)第三軍醫(yī)大學(xué)燒傷補(bǔ)液公式結(jié)合熱射病情況實行個體化補(bǔ)液策略進(jìn)行目標(biāo)性復(fù)蘇：中心靜脈壓(CVP) 12～15 mm Hg，平均動脈壓(MAP)≥65 mm Hg，尿量≥1 mL·kg-1·h-1。擴(kuò)容液晶體首選平衡液及林格液，膠體首選血漿及清蛋白。自傷后8 h將膠體與晶體液比例提高到1.0∶1.0～1.5∶1.0。適當(dāng)提高膠體輸入，減少了液體超載及低膠體滲透壓加重腦、肺等重要臟器水腫。在充分補(bǔ)液后，循環(huán)仍難維持時予多巴胺等血管活性藥物提高血壓，并在無禁忌情況下使用西地蘭強(qiáng)心。

4.5各器官功能支持治療 避免重要臟器繼發(fā)性損害是救治的重點及難點。由于各器官對燒傷及熱的敏感程度不同，器官功能障礙出現(xiàn)的時間以及損害程度各不相同。(1)CNS是對熱最敏感的器官，且燒傷后明顯的低膠體滲透壓易導(dǎo)致腦水腫，CNS損害將更嚴(yán)重。因此，靜脈滴注20%甘露醇脫水、地塞米松減輕水腫、維生素C及依達(dá)那奉抗氧自由基、單唑液酸神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液營養(yǎng)腦神經(jīng)等，同時輸醫(yī)用高氧液及高壓氧艙治療，如有昏迷者，予以納洛酮、醒腦靜促醒，如有煩躁及抽搐，予以地西泮止痙或丙泊酚鎮(zhèn)靜。(2)烏司他丁及血必凈抑制炎性過度反應(yīng)，防止各臟器功能繼發(fā)性損害[30]。(3)早期給予低分子劑量肝素鈉及小劑量肝素預(yù)防DIC發(fā)生，血小板明顯降低時輸注冷沉淀、維生素K1及血小板等。(4)合并中重度吸入性損傷及出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)時予以布地奈德+沙丁胺醇+氨茶堿霧化吸入，損傷早期因氣道水腫緊急經(jīng)皮氣管切開，后期常需機(jī)械通氣輔助呼吸，采取低潮氣量肺保護(hù)性通氣結(jié)合肺復(fù)張策略，插入氣管內(nèi)反流物沖吸裝置等方法加強(qiáng)氣道管理，防止“氣道開放相關(guān)性肺炎”[31]，必要時予以體外膜肺氧合(ECMO)+間充質(zhì)干細(xì)胞治療，保證氧合及利于肺的有效恢復(fù)。(5)果糖營養(yǎng)心肌，多巴胺、多巴酚丁胺及西地蘭強(qiáng)心。(6)還原型谷胱甘肽護(hù)肝，對于高膽紅素血癥必要時可行血漿置換或吸附治療。(7)奧美拉唑防治消化道應(yīng)激性潰瘍出血。(8)加強(qiáng)抗感染治療，在未明確病原菌前，選用廣譜抗生素，此后根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果，及時調(diào)整抗生素種類和劑量，適時使用抗真菌藥物，防治二重感染。(9)加強(qiáng)靜脈及口服營養(yǎng)支持，早期進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)。

4.6加強(qiáng)創(chuàng)面處理及康復(fù)治療 科學(xué)、有效處理好創(chuàng)面并防止感染，對四肢腫脹及合并深度燒傷創(chuàng)面，盡早進(jìn)行切開減壓，防治橫紋肌溶解癥，大量肌紅蛋白釋放，造成腎小管梗阻及腎小管上皮細(xì)胞損害，治療過程中充分保證尿量大于或等于1 mL·kg-1·h-1)，如凝血功能異常，可使用“切口定向加壓法”防止切口出血[32]。加強(qiáng)燒傷創(chuàng)面換藥，淺度創(chuàng)面予以重組人表皮生長因子凝膠換藥包扎；深度創(chuàng)面根據(jù)病情情況有計劃進(jìn)行切削痂，功能位予以整張自體中厚皮移植，非功能位予以拉網(wǎng)植皮術(shù)。同時將功能康復(fù)、心理干預(yù)全程融合到整個治療過程，以改善預(yù)后的功能與容貌，走出心理陰影，提高患者的生存質(zhì)量。

4.7基因治療 目前亦有對燒傷及熱射病基因治療技術(shù)(一種增加細(xì)胞內(nèi)HSP水平的新型技術(shù))方面的研究，可能成為未來治療的有效途徑之一。HSP-70廣泛表達(dá)于原核及真核細(xì)胞中，作為免疫系統(tǒng)的信號因子，在嚴(yán)重?zé)齻⒏邷?、?qiáng)輻射等應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的一類內(nèi)源性保護(hù)蛋白。HSP-70基因被激活后，表達(dá)水平明顯升高，刺激免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能，抑制炎癥介質(zhì)TNF-α的釋放，改善血管通透性，從而改善熱損傷、嚴(yán)重?zé)齻葢?yīng)激后的免疫抑制狀態(tài)，成為增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能的一個新靶點[33-35]。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，嚴(yán)重?zé)齻麖?fù)合熱射病是一種致命性急癥，累及多器官，病情復(fù)雜，發(fā)病急、進(jìn)展快、病死率高，且損害各具特點，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重?zé)齻麖?fù)合熱射病，應(yīng)按“三早一落實一制定”原則爭分奪秒開展救治，阻斷病程發(fā)展，防止主要臟器功能衰竭。本科室曾收治9例此類患者，經(jīng)綜合救治后，治愈6例，但因臨床病例數(shù)量少，且未發(fā)現(xiàn)臨床及基礎(chǔ)實驗方面的研究，無經(jīng)驗可循。因此，在臨床及基礎(chǔ)實驗方面亟待進(jìn)一步研究，尤其在基因方面的研究，以指導(dǎo)此類患者的診斷及救治。