馬 琳，張 淼，張 巧，彭年春，胡 穎，時(shí)立新

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，貴陽 550004)

肝臟對(duì)于維持正常血糖尤為重要，它也是胰島素清除的主要場(chǎng)所[1]。因此，肝功能異?？赡軙?huì)對(duì)血漿葡萄糖調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響[2-6]。既往研究發(fā)現(xiàn)，肝酶水平升高與糖代謝異常關(guān)系密切。但針對(duì)糖尿病(diabetes，DM)前期及DM高發(fā)的中老年人群相關(guān)性研究較少，較少研究進(jìn)行了男女分組比較[3,7]；有的研究未對(duì)混雜因子進(jìn)行校正[3]。因此，對(duì)肝酶水平與糖代謝異常的關(guān)系值得深入探討。

本研究選取貴陽市40歲及以上的中老年人群，分性別討論了丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transferase，γ-GGT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平升高與空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)、糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)和新發(fā)糖尿病(new on-set diabetes，NOD)患病的相關(guān)性。并尤其關(guān)注了參考范圍內(nèi)ALT水平的升高與糖代謝異常的關(guān)系。

1 資料與方法

1．1一般資料 本研究為“REACTION研究”的一部分，該研究已獲得貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究對(duì)象選自2011年3-8月貴州省貴陽市云巖區(qū)40歲及以上，居住5年以上的人群，共計(jì)10 140例。除去調(diào)查表登記不全、信息缺失者后，共計(jì)10 019例。研究對(duì)象排除以下人群：(1)既往明確診斷DM者；(2)有肝臟疾病、膽囊疾病、胰腺疾病病史(包括肝炎、肝硬化、脂肪肝、自身免疫性肝炎、膽囊炎、胰腺炎等)，以及ALT升高(ALT>55 U/L)者；(3)每天酒精攝入量超過30 g/d者；(4)患有惡性腫瘤病史者；(5)有充血性心力衰竭、慢性腎功能不全、嚴(yán)重的精神疾病(包括精神分裂癥、抑郁癥、癲癇等)及妊娠者；(6)服用調(diào)脂藥、避孕藥、糖皮質(zhì)激素治療者。最終納入研究對(duì)象5 619例，其中男1 285例(22.9%)，女性4 334例(77.1%)，年齡40～80歲，平均(57.54±8.243)歲，其中男性平均年齡(60.62±7.96)歲，女性平均年齡(56.63±8.11)歲。

1．2方法 (1)流行病學(xué)調(diào)查，由培訓(xùn)合格者對(duì)研究對(duì)象詳細(xì)指導(dǎo)進(jìn)行問卷填寫，內(nèi)容包括：性別、年齡、疾病家族史、患病史、診治情況，是否使用過避孕藥物、吸煙、飲酒情況等。吸煙狀況定義為現(xiàn)在吸煙組、曾經(jīng)吸煙組、不吸煙組。飲酒狀況定義為現(xiàn)在飲酒組、曾經(jīng)飲酒組、不飲酒組?，F(xiàn)在吸煙及飲酒定義為近6個(gè)月來有規(guī)律的吸煙及飲酒者，曾經(jīng)吸煙及飲酒定義為戒煙及戒酒不少于6個(gè)月者，不吸煙及不飲酒定義為從未規(guī)律吸煙及飲酒者[8]。有規(guī)律運(yùn)動(dòng)定義為中等或劇烈運(yùn)動(dòng)每周至少3次，且每次0.5 h以上。飲茶及飲咖啡定義為每周至少飲茶或飲咖啡1次且時(shí)間大于或等于1年。(2)體格檢查：對(duì)身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓的測(cè)量。血壓測(cè)量采用歐姆龍(HEM-7117)電子血壓計(jì)。計(jì)算BMI，BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。(3)血標(biāo)本測(cè)定：所有調(diào)查對(duì)象均禁食10 h以上，采用己糖激酶法測(cè)定血漿葡萄糖水平。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)采用離子交換高壓液體色譜法(HPLC)測(cè)定。胰島素測(cè)定使用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法。采用還原輔酶法測(cè)定ALT、AST水平；左旋-γ-谷氨酰-3-羧基-4-硝基苯胺底物法測(cè)定GGT水平。高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 采用加速選擇性溶解劑法測(cè)定，以均相酶測(cè)定法測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 。采用磷酸甘油氧化酶法測(cè)定三酰甘油(triglyceride，TG)，酶試劑法測(cè)定總膽固醇(total cholesterol，TC)。

1．3診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)糖代謝異常診斷按WHO 2006年標(biāo)準(zhǔn)[9]，IFG定義為空腹血糖(FPG)為6.1～6.9 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<7.8 mmol/L；IGT定義為FPG<7.0 mmol/L，2 h PG為7.8～<11.1 mmol/L；DM定義為FPG≥7.0 mmol/L或2 h PG≥11.1 mmol/L。(2)胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)計(jì)算方法為HOMA-IR=FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5，其中FINS為空腹胰島素。

2 結(jié) 果

2．1受試者基線特征 本研究經(jīng)排除后納入受試者共5 619例，包括男1 285例(22.9%)和女4 334例(77.1%)。其中正常血糖NGT 3 054例，IFG 373例，IGT 1 582例，NOD 610例。在不同血糖分組中，性別、年齡、腰圍、臀圍、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、GGT、FPG、2 h PG、FINS、HOMA-IR、DM家族史、吸煙史、飲酒史、規(guī)律運(yùn)動(dòng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而飲茶、飲咖啡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2．2不同肝酶水平與IFG、IGT、NOD患病率的相關(guān)性

2．2．1ALT、GGT、AST與IFG患病率的相關(guān)性 校正了年齡、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、是否有規(guī)律運(yùn)動(dòng)、BMI、腰圍、臀圍、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c、HOMA-IR后，Q4組與Q1組相比，無論在男性還是在女性，GGT、ALT及AST水平的升高與IFG患病風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性(P>0.05)，見表2、3。

2．2．2ALT、GGT、AST與IGT患病率的相關(guān)性 在校正了年齡、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、是否有規(guī)律運(yùn)動(dòng)、BMI、腰圍、臀圍、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c、HOMA-IR后，在男性中GGT水平與IGT的關(guān)系：Q4組相較Q1組IGT患病的風(fēng)險(xiǎn)為1.939(1.223～3.073)倍；ALT、AST水平與IGT的患病風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性；在女性中GGT水平與IGT的關(guān)系：Q4組相較Q1組IGT患病的風(fēng)險(xiǎn)為1.492(1.170～1.901)倍；ALT水平與IGT的關(guān)系：Q4組相較Q1組IGT患病的風(fēng)險(xiǎn)為1.310(1.035～1.658)倍；AST與IGT的患病風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性，見表4、5。

表1 研究人群特征及臨床資料

續(xù)表2 不同GGT、ALT、AST水平與男性IFG患病率的關(guān)系[OR(95%CI)]

Model 1：無校正因素；Model 2：校正年齡、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、是否有規(guī)律運(yùn)動(dòng)、BMI、腰圍、臀圍、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c；Model 3：在Model 2的基礎(chǔ)上加入HOMA-IR

表3 不同GGT、ALT、AST水平與女性IFG患病率的關(guān)系[OR(95%CI)]

Model 1：無校正因素；Model 2：校正年齡、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、是否有規(guī)律運(yùn)動(dòng)、BMI、腰圍、臀圍、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c；Model 3：在Model 2的基礎(chǔ)上加入HOMA-IR

表4 不同肝酶水平與男性IGT患病率的關(guān)系[OR(95%CI)]

續(xù)表4 不同肝酶水平與男生IGT患病率的關(guān)系[OR(95%CI)]

Model 1：無校正因素；Model 2：校正年齡、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、是否有規(guī)律運(yùn)動(dòng)、BMI、腰圍、臀圍、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c；Model 3：在Model 2的基礎(chǔ)上加入HOMA-IR

表5 不同肝酶水平與女性IGT患病率的關(guān)系[OR(95%CI)]

Model 1：無校正因素；Model 2：校正年齡、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、是否有規(guī)律運(yùn)動(dòng)、BMI、腰圍、臀圍、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c；Model 3：在Model 2的基礎(chǔ)上加入HOMA-IR

表6 不同肝酶水平與男性NOD 的關(guān)系[OR(95%CI)]

表7 不同肝酶水平與女性NOD 的關(guān)系[OR(95%CI)]

Model 1：無校正因素；Model 2：校正年齡、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、是否有規(guī)律運(yùn)動(dòng)、BMI、腰圍、臀圍、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c；Model 3：在Model 2的基礎(chǔ)上加入HOMA-IR

2．2．3ALT、GGT、AST與NOD患病率的相關(guān)性 在校正了年齡、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、是否有規(guī)律運(yùn)動(dòng)、BMI、腰圍、臀圍、SBP、DBP、HDL、LDL-C、TC、TG、HbA1c、HOMA-IR后，在男性中GGT水平與NOD的關(guān)系：Q4組相較Q1組NOD患病的風(fēng)險(xiǎn)為2.244(1.099～4.582)倍；ALT水平與NOD的關(guān)系：Q4組相較Q1組NOD患病風(fēng)險(xiǎn)為2.806(1.362～5.782)倍。在女性中GGT水平與NOD的關(guān)系：Q4組相較Q1組NOD患病的風(fēng)險(xiǎn)為1.941(1.233～3.053)倍；ALT水平與NOD的關(guān)系：Q4組相較Q1組NOD患病的風(fēng)險(xiǎn)為1.567(1.030～2.383)倍；無論性別、AST與NOD的患病風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性，見表6、7。

3 討 論

大部分研究認(rèn)為，ALT、GGT水平升高與糖代謝異常有關(guān)，是糖尿病前期(IFG、IGT)和/或DM患病的危險(xiǎn)因素[1-2,7-8,10-11]。其中GGT與DM的發(fā)生的關(guān)系最為密切[12-13]；另一些研究則認(rèn)為，ALT水平升高更易導(dǎo)致糖代謝異常[10,14-16]。在相關(guān)研究中，絕大部分觀點(diǎn)認(rèn)為AST不是IFG、IGT及DM發(fā)生的危險(xiǎn)因素[3,10,17]。針對(duì)不同肝酶水平升高與發(fā)生糖代謝異常關(guān)系進(jìn)行了深入探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著ALT、GGT水平升高，IGT和/或NOD的患病風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，既往許多報(bào)道均支持此結(jié)論[1-2,7-8,10-19]。在ALT水平與糖代謝關(guān)系的研究中，經(jīng)調(diào)整多種混雜因素后，男性ALT水平：Q4組相較Q1組NOD患病風(fēng)險(xiǎn)增加了2.806倍，而ALT與IGT的發(fā)生無相關(guān)性；女性ALT水平：Q4組相較Q1組IGT患病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.310倍，且Q4組相對(duì)Q1組NOD患病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.567倍。與此同時(shí)，本研究還觀察到即使ALT在參考范圍內(nèi)，隨著ALT水平的升高，IGT和/或NOD的患病率也隨之增加，這一結(jié)論支持GAO等[18]及XU等[8]提出的ALT與糖代謝的關(guān)系。因此，筆者推斷在正常范圍內(nèi)，較高水平的ALT也是預(yù)測(cè)IGT和/或NOD發(fā)生的有力標(biāo)志。除此之外，GGT水平升高同樣也表現(xiàn)出對(duì)糖代謝的影響。在校正了多種混雜因素后，男性GGT水平：Q4組相較Q1組IGT患病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.939倍，且Q4組相較Q1組NOD患病風(fēng)險(xiǎn)增加了2.244倍；女性中Q4組相較Q1組IGT患病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.492倍，且Q4組相較Q1組NOD患病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.941倍?？梢钥闯觯S著GGT的升高，IGT和/或NOD患病風(fēng)險(xiǎn)增加，這一結(jié)論與以往的研究相一致[6,13]。

眾所周知，氧化應(yīng)激相關(guān)的炎性反應(yīng)參與了糖尿病前期及DM的發(fā)生、發(fā)展，而升高的ALT和GGT是全身炎癥活化和氧化應(yīng)激增加的獨(dú)立標(biāo)志物[18]。一方面，ALT升高所致的脂肪沉積及炎性反應(yīng)，造成肝臟和全身胰島素信號(hào)受損，出現(xiàn)了肝胰島素抵抗，最終導(dǎo)致血糖升高[20]；另一方面，GGT參與了谷胱甘肽的分解代謝，且誘導(dǎo)延續(xù)了對(duì)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致了血糖的升高[21]。然而也有研究認(rèn)為，GGT水平并不是發(fā)生糖代謝異常的危險(xiǎn)因素，他們認(rèn)為遺傳基因決定了糖代謝異常，而糖代謝異常造成了肝酶升高。關(guān)于肝酶升高與糖代謝異常之間的因果關(guān)系還需要更進(jìn)一步的研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，ALT與IGT在男女性別中存在差異性。ALT是女性發(fā)生IGT的危險(xiǎn)因素，在男性中沒有表現(xiàn)出這種相關(guān)性，XIE等[11]的研究結(jié)果也支持本結(jié)論。發(fā)生這種差異性的原因可能是由于ALT水平升高導(dǎo)致了胰島素抵抗，IGT的發(fā)生和胰島素抵抗密不可分[22]，而有研究發(fā)現(xiàn)女性比男性更容易產(chǎn)生胰島素抵抗[23]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)ALT與IGT在性別上沒有明顯差異[18]，這可能是研究人群上的差異所導(dǎo)致的。

目前對(duì)于肝酶(ALT、GGT、AST)水平與IFG患病的關(guān)系，相關(guān)研究結(jié)論報(bào)道不一致。QIN等[24]發(fā)現(xiàn)隨著AST水平升高，IFG患病風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加；而在武漢及國外的研究則認(rèn)為肝酶水平與IFG患病無關(guān)[11]。本研究結(jié)果支持后者的觀點(diǎn)，也發(fā)現(xiàn)肝酶水平與IFG的發(fā)生無相關(guān)性。筆者認(rèn)為得出這一結(jié)論可能的原因，一方面與本研究中IFG的患病人群相對(duì)較少及地域差異有關(guān)，另一方面可能是由于肝酶升高也許并不是導(dǎo)致糖代謝異常的因素。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)肝酶中AST與IGT、NOD也無相關(guān)性。新加坡及國內(nèi)研究[25-26]均支持本觀點(diǎn)，這可能是由于AST除了存在于肝臟外，還是腦、骨骼肌、心肌、腎臟、胰腺、紅細(xì)胞的生物學(xué)過程的標(biāo)志物，故AST較ALT、GGT在肝臟中缺乏特異性[10,26]。

本研究納入了糖代謝異常高患病率的中老年人群，研究標(biāo)本量較大，排除了較多的相關(guān)混雜因素，并分別對(duì)男性及女性進(jìn)行了分析，充分探討了各肝臟酶學(xué)指標(biāo)與糖代謝異常之間的相關(guān)性，研究結(jié)果具有較好的代表性。同時(shí)本研究也存在一定的局限性，作為橫向研究，研究結(jié)果還需要在進(jìn)一步的前瞻性研究中深入驗(yàn)證。

綜上所述，在貴陽市40歲及以上中老年人群中，血清ALT、GGT水平升高與NOD患病獨(dú)立相關(guān)；GGT水平升高者IGT患病風(fēng)險(xiǎn)增加；而僅在女性中ALT水平升高是IGT患病的危險(xiǎn)因素，即使是ALT在正常范圍內(nèi)也能觀察到兩者密切相關(guān)。這一相關(guān)性可能可以用于揭示糖代謝異常的高危人群，更有針對(duì)性地預(yù)防DM的發(fā)生。