常保強(qiáng) 馬令秋

[摘要]目的 探討丁苯酞對(duì)急性分水嶺腦梗死（CWI）患者血漿溶血磷脂酸（LPA）水平的影響及其近期療效。方法 選取2015年1月～2016年12月我院收治的的106例CWI患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為丁苯酞組和常規(guī)治療組，每組各53例。選取同期健康體檢者50例作為對(duì)照組。常規(guī)治療組給予抗血小板等常規(guī)治療，丁苯酞組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上于發(fā)病后48 h內(nèi)加用丁苯酞注射液100 ml，靜脈滴注2次/d，共14 d。分別于治療前及治療后7 d、14 d檢測(cè)血漿LPA水平并比較NIHSS評(píng)分。結(jié)果 丁苯酞組、常規(guī)治療組治療前的血漿LPA水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；丁苯酞組治療后7 d的血漿LPA水平高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；三組治療后14 d的血漿LPA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；丁苯酞組、常規(guī)治療組治療后14 d的NIHSS評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），且丁苯酞組治療后14 d的NIHSS評(píng)分均高于常規(guī)治療組（P<0.05）；丁苯酞組治療后14 d的有效率、顯效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 CWI患者早期血漿LPA水平顯著升高，提示其體內(nèi)血小板處于活化狀態(tài)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用丁苯酞治療可降低LPA水平，可以減少患者的神經(jīng)功能缺損。

[關(guān)鍵詞]分水嶺腦梗死；丁苯酞；溶血磷脂酸

[中圖分類號(hào)] R543 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）7（a）-0073-04

[Abstract]Objective To explore the effect of Butylphthalide on plasma lysophosphatidic acid （LPA） level for acute watershed infarction （CWI） and its short-term treatment efficacy.Methods From January 2015 to December 2016，106 patients with CWI were selected as the subject，and devided into the routine treatment group and Butylphthalide group by random number table method，with 53 cases in each group.A total of 50 healthy subjects were selected as the control group.The routine treatment group was treated with conventional antiplatelet therapy.The Butylphthalide group was treated with the same routine procedure，within 48 h after the onset of the disease，the patients were given Butylphthalide injection 100 ml by intravenous drip times a day after operation for 14 d.Plasma lysophosphatidic acid （LPA） level was measured before and after treatment at 7 and 14 d，and the NIHSS scores were compared.Results The plasma LPA level in the routine treatment group and Butylphthalide group were significantly higher than that in control group （P<0.01）.The plasma LPA level in the Butylphthalide group was significantly higher than that in the routine treatment group at 7 d after treatment （P<0.05）.There was no significant difference in plasma LPA level among the three groups at 14 d after treatment （P>0.05）.The NIHSS scores of the butylphthalide group and routine treatment group at 14 d after treatment were higher than before （P<0.01），and the NIHSS scores of the Butylphthalide group was significantly higher than that in the routine treatment group （P<0.05）.The effective rate and obvious effective rate at 14 d after treatment in Butylphthalide group was higher than those in control group，the differences were statistically significant （P<0.05）.Conclusion The level of plasma LPA in the early stage of acute CWI in patients improves，suggesting that the platelet is activated in vivo.The application of Butylphthalide on the basis of routine therapy can decrease the level of plasma lysophosphatidic acid and reduce the neurologic impairment.

[Key words]Watershed cerebral infarction；Butyphthalide；Lysophosphatidic acid

分水嶺腦梗死（cerebral watershed infarction，CWI）是腦內(nèi)相鄰兩條及以上動(dòng)脈供血區(qū)間的交界區(qū)或邊緣帶發(fā)生的腦梗死，約占全部腦梗死的10%，易進(jìn)展加重，致死率和致殘率較高，是腦梗死治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一，目前認(rèn)為血流動(dòng)力學(xué)障礙和動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞可能是其主要發(fā)病機(jī)制[1-2]。丁苯酞是治療急性缺血性腦血管病的國(guó)家I類新藥，已在治療CWI方面取得較好效果，主要通過(guò)改善缺血區(qū)側(cè)枝循環(huán)、保護(hù)線粒體功能及微血管內(nèi)皮完整性發(fā)揮良好作用[3]，但CWI進(jìn)展加重的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，有學(xué)者指出血小板活化可能在急性分水嶺腦梗死患者疾病進(jìn)展中起重要作用[4]。血漿溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）是血小板活化的生化標(biāo)記物[5]，是缺血性腦卒中血栓形成的研究熱點(diǎn)。但目前有關(guān)丁苯酞作用機(jī)制與血小板活化之間的研究相對(duì)較少。本研究探討了丁苯酞對(duì)CWI患者LPA水平的影響，并分析其近期療效，以期為CWI患者提供臨床抗栓治療新思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2016年12月我院收治的的106例CWI患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為丁苯酞組和常規(guī)治療組，每組各53例。丁苯酞組男32例，女21例；年齡52～86歲，平均（69.53±13.25）歲；皮質(zhì)前型19例，皮質(zhì)后型25例，皮質(zhì)下型9例。常規(guī)治療組男30例，女23例；年齡51～88歲，平均（70.28±11.56）歲；皮質(zhì)前型17例，皮質(zhì)后型26例，皮質(zhì)下型10例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)腦血管病會(huì)議中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭顱磁共振成像（MRI+DWI）、CT血管造影（CTA）證實(shí)為CWI，發(fā)病超過(guò)4.5 h并且在48 h以內(nèi)，錯(cuò)過(guò)溶栓時(shí)間窗，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[7]評(píng)分在4～24分，無(wú)潛在出血風(fēng)險(xiǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除腦出血、嚴(yán)重肝腎功能不全、心房顫動(dòng)、心功能不全、妊娠及藥物過(guò)敏者。對(duì)照組共50例，男31例，女19例；年齡44～76歲，平均（55.20±6.61）歲，均為同期健康體檢者。三組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

常規(guī)治療組患者依據(jù)發(fā)病情況、并發(fā)疾病等給予抗血小板聚集藥、調(diào)脂、脫水及其他對(duì)癥支持治療。丁苯酞組患者在抗血小板聚集、調(diào)脂、脫水及對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上于發(fā)病48 h內(nèi)開始使用丁苯酞注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：618171127）100 ml，靜脈滴注2次/d，共14 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 LPA水平的測(cè)定 全部病例均空腹抽取靜脈血4 ml，采血前避免高脂飲食及飲酒，不包括發(fā)熱、免疫接種、 外傷、妊娠或月經(jīng)期的患者。CWI患者分別于治療前、治療后7、14 d時(shí)采集血標(biāo)本。采取全血后置于特殊抗凝管中，于30 min內(nèi)離心（8000 g，10 min）分離貧血小板血漿，取上層貧血小板血漿1 ml用于測(cè)定LPA。LPA測(cè)定套裝試劑盒購(gòu)自北京泰福仕科技開發(fā)公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明操作。

1.3.2神經(jīng)功能缺損評(píng)價(jià) 分別于治療前、治療后7 d及14 d采用NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)丁苯酞組和常規(guī)治療組神經(jīng)功能缺損情況，分值越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，并進(jìn)行對(duì)比分析。

1.3.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的《腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[8]進(jìn)行療效判定：①經(jīng)治療神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度為0級(jí)者為基本痊愈；②神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度為1～3級(jí)者為顯著進(jìn)步；③神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%者為進(jìn)步；④神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少或增加<18%者為無(wú)變化；⑤神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加>18%者為惡化；⑥患者死亡。有效率=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）例數(shù)/總例數(shù)×100%；顯效率=（基本痊愈+顯著進(jìn)步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用One-way ANOVA。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組治療前后不同時(shí)間血漿LPA水平的比較

丁苯酞組和常規(guī)治療組治療前血漿LPA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。丁苯酞組和常規(guī)治療組治療后7 d的血漿LPA水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；丁苯酞組血漿LPA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組治療后14 d的血漿LPA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2丁苯酞組和常規(guī)治療組治療前后不同時(shí)間NIHSS評(píng)分的比較

丁苯酞組和常規(guī)治療組治療前的NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后7、14 d的NIHSS評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；丁苯酞組治療后14 d的NIHSS評(píng)分顯著低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表2）。

2.3丁苯酞組和常規(guī)治療組臨床療效的比較

治療后14 d，丁苯酞組的有效率為81.1%，顯著高于對(duì)照組的60.04%（χ2=5.3727，P=0.0205）；丁苯酞組的顯效率為54.7%，顯著高于對(duì)照組的34.0%（χ2=4.6253，P=0.0315）；兩組均無(wú)死亡病例（表3）。

3討論

CWI是腦梗死治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，卒中單元、靜脈溶栓及抗血小板治療能使部分患者獲益[9]。由于靜脈溶栓“時(shí)間窗”限制，大部分非溶栓患者早期采取積極抗血小板治療，但治療效果不盡人意。因此探究新的治療方法，選擇急性期治療有效的藥物成為新的研究熱點(diǎn)。CWI主要分為皮質(zhì)型及皮質(zhì)下型，且不同類型的分水嶺腦梗死其病因和發(fā)病機(jī)制也不盡相同。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為低灌注與微栓塞單獨(dú)作用導(dǎo)致分水嶺腦梗死的發(fā)生[10]，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄或閉塞導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)障礙及各種來(lái)源的微栓塞機(jī)制可能是其共同的發(fā)病基礎(chǔ)[11-12]，而微栓塞的形成機(jī)制是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

CWI微栓子的形成與血小板粘附及聚集密切相關(guān)，血小板形態(tài)、聚集狀態(tài)及成分的改變構(gòu)成了血小板活化的三要素，因此血小板活化可能是CWI發(fā)病的重要病理生理基礎(chǔ)。LPA是脂類信號(hào)分子的重要成員[13]，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中最基本、最主要的血小板活化的炎癥反應(yīng)介質(zhì)，LPA水平反應(yīng)血小板活化狀態(tài)。因此測(cè)定血漿LPA水平可能為研究CWI發(fā)病機(jī)制提供新思路，為探究藥物治療方法提供新手段。本研究發(fā)現(xiàn)，急性CWI患者發(fā)病初期LPA水平明顯高于對(duì)照組，提示CWI患者早期體內(nèi)血小板處于被激活狀態(tài)，這可能與分水嶺區(qū)責(zé)任血管重度狹窄或閉塞有關(guān)。該部分腦組織血液供應(yīng)差、對(duì)缺血缺氧敏感。腦梗死后局部腦細(xì)胞缺血缺氧導(dǎo)致氧自由基大量釋放，炎癥反應(yīng)介質(zhì)及血小板反應(yīng)性增加，LPA誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞活化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂[14]，而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心中含有最高濃度的LPA，斑塊破裂后，暴露其中的LPA，誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的LPA，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及微栓子的形成。

丁苯酞是我國(guó)研發(fā)的擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類新藥，既往研究多集中在其通過(guò)促進(jìn)缺血區(qū)側(cè)枝循環(huán)開放和血管新生，擴(kuò)張微動(dòng)脈血管管徑，保護(hù)腦內(nèi)小血管結(jié)構(gòu)的完整性及線粒體ATP酶活性發(fā)揮治療作用[15-16]。丁苯酞是否對(duì)血小板活化有抑制作用，相關(guān)研究較少。本研究提示，治療后7 d丁苯酞組血漿LPA水平明顯下降，與治療前和常規(guī)治療組相比均有顯著差異，治療后14 d恢復(fù)到基線水平。一方面常規(guī)治療應(yīng)用抗血小板藥物可以抑制血小板活性，降低血漿LPA水平；另一方面丁苯酞能提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸的釋放，減少花生四烯酸的生成，清除氧自由基，抑制微栓子形成，從而能和抗血小板藥物協(xié)同降低血漿LPA水平。因此丁苯酞可能與抗血小板藥物協(xié)同抑制血小板活化，對(duì)缺血性腦血管病發(fā)揮多渠道的治療作用。

有臨床資料顯示，丁苯酞可以改善急性缺血性腦梗死、進(jìn)展性腦梗死的預(yù)后，但對(duì)CWI患者的療效報(bào)道相對(duì)較少[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后14 d，丁苯酞可明顯降低急性腦梗死患者的NIHSS評(píng)分，近期顯效率、有效率均明顯高于常規(guī)治療組。一方面由于丁苯酞能夠改善缺血區(qū)微循環(huán)、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡等；另一方面可能與其降低血小板活化，減少微栓子形成和聚集，從而抑制血栓形成有關(guān)。

綜上所述，丁苯酞能夠降低血漿LPA水平，改善神經(jīng)功能，可能為研究CWI發(fā)病機(jī)制提供新思路，為改善CWI預(yù)后提供新的治療手段，值得廣泛應(yīng)用于臨床。

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（收稿日期：2018-01-10 本文編輯：閆 佩）