韓彥峰　鄒淑偉　王寶華

[摘要] 目的 探討超聲腫瘤體積倍增時(shí)間（TVDT）與乳腺癌腫瘤增殖/侵襲分子表達(dá)的相關(guān)性。 方法 選取2016年12月～2018年6月于浙江省臺(tái)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）就診的85例乳腺癌患者作為研究對(duì)象，另選取我院同期病理確診的56例乳腺腺瘤患者?；颊邞?yīng)用三維超聲進(jìn)行檢查，計(jì)算TVDT，并對(duì)乳腺癌、乳腺腺瘤患者病理學(xué)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果 乳腺癌腫瘤病灶TVDT水平均明顯低于乳腺腺瘤患者（P < 0.05），且浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者腫瘤TVDT水平明顯低于導(dǎo)管內(nèi)原位癌患者（P < 0.05）;乳腺癌患者腫瘤組織中促增殖基因、抗增殖基因、促侵襲基因、抗侵襲基因與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;Pearson檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)乳腺癌病灶TVDT水平與增殖、侵襲相關(guān)基因表達(dá)水平具有密切關(guān)系（|r|≥0.5，P < 0.05）。 結(jié)論 乳腺癌患者可出現(xiàn)TVDT水平異常降低現(xiàn)象，且其降低程度與乳腺癌患者增殖、侵襲相關(guān)基因的表達(dá)活性具有密切聯(lián)系，因此基于TVDT水平可實(shí)現(xiàn)乳腺癌患者治療效果及預(yù)后結(jié)局的初步評(píng)估。

[關(guān)鍵詞] 超聲腫瘤體積倍增時(shí)間;乳腺癌惡性分子;血管密度;相關(guān)性分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）06（a）-0133-05

Correlation between ultrasound tumor volume doubling time and breast cancer tumor proliferation/invasion molecule expression

HAN Yanfeng1? ?ZOU Shuwei2? ?WANG Baohua3▲

1.Department of Ultrasound， Taizhou Integrated Chinese and Western Medicine Hospital， Zhejiang Province， Taizhou? ?318000， China; 2.Department of Ultrasound， Wenling Women′s & Children′s Hospital， Zhejiang Province， Wenzhou? ?317500， China; 3.Department of Ultrasound， the First Affiliated Hospital of Zhejiang University， Zhejiang Province， Hangzhou? ?310006， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between ultrasound tumor volume doubling time （TVDT） and breast cancer tumor proliferation/invasion molecule expression. Methods From December 2016 to June 2018， 85 patients with breast cancer were selected from Taizhou Integrated Chinese and Western Medicine Hospital Zhejiang Province （"our hospital" for short）. Another 56 patients in our hospital with breast adenoma diagnosed by pathology were selected. The patients were evaluated by three-dimensional ultrasound and TVDT was calculated. The pathological indexes of breast cancer and breast adenoma were analyzed statistically. Results The level of TVDT in breast cancer tumors was significantly lower than that in breast adenomas （P < 0.05）， and the level of TVDT in patients with invasive ductal carcinoma was significantly lower than that in patients with ductal carcinoma in situ （P < 0.05）. The proliferation-promoting genes， anti-proliferative genes， invasive genes， and anti-invasive genes were significantly different from the control group （P < 0.05）. Pearson test showed that the level of TVDT in breast cancer was closely related to the expression of genes related to proliferation and invasion （|r| > 0.5， P < 0.05）. Conclusion Abnormal TVDT levels may occur in patients with breast cancer， and the degree of reduction is closely related to the expression of genes involved in proliferation and invasion of breast cancer patients. Therefore， based on the level of TVDT， the therapeutic effect and prognosis of breast cancer patients can be evaluated.

[Key words] Ultrasound tumor volume doubling time; Malignant breast cancer molecules; Vascular density; Correlation analysis

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤疾病之一，其主要發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤。病理生理學(xué)研究[1]顯示，由于乳腺是非直接參與人體生命活動(dòng)的必須器官，因此乳腺癌本身并不會(huì)直接威脅患者生命，但由于胸部具有豐富的血管與淋巴管，因此乳腺癌極易發(fā)生周?chē)忠u與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致患者預(yù)后不佳或死亡。早期診斷與治療是改善乳腺癌患者預(yù)后結(jié)局及降低死亡率主要的方法，傳統(tǒng)輔助檢查技術(shù)為灰階超聲、多普勒超聲及超生造影檢查，但其在鑒別良惡性、血管評(píng)估、治療指導(dǎo)、預(yù)后評(píng)價(jià)等方面仍存在一定的局限性[2]。超聲腫瘤體積倍增時(shí)間（TVDT）是一種客觀評(píng)價(jià)腫瘤自然生長(zhǎng)率以及生物惡性能力的新型超聲檢查方案，其在乳腺癌的輔助診斷以及病情評(píng)價(jià)中具有一定的臨床價(jià)值[3]。本研究通過(guò)對(duì)乳腺癌及乳腺腺瘤患者進(jìn)行超聲TVDT檢查，探討TVDT與乳腺癌惡性分子表達(dá)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、微血管密度（MVD）的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年12月～2018年6月于浙江省臺(tái)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）就診的85例乳腺癌患者作為研究對(duì)象，另選取我院同期病理確診的56例乳腺腺瘤患者。乳腺癌患者年齡39～68歲，平均（52.7±4.8）歲;病程6個(gè)月～5年，平均（2.5±0.8）年;未婚19例，已婚66例;生育史42例;病理證實(shí)導(dǎo)管內(nèi)原位癌38例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌47例。乳腺腺瘤患者因乳腺無(wú)痛性腫塊就診，年齡28～69歲，平均（49.5±8.1）歲;病程2～9年，平均（4.8±1.1）年;未婚21例，已婚35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已簽署知情同意書(shū);②已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核;③經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷為乳腺癌、乳腺腺瘤;④均避開(kāi)月經(jīng)期檢查或在月經(jīng)后1周進(jìn)行檢查;⑤初診初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤;②其他臟器功能不全;③嚴(yán)重精神疾病;④?chē)?yán)重心腦血管疾病;⑤自身免疫系統(tǒng)疾病;⑥妊娠期或哺乳期女性;⑦合并全身急慢性感染。

1.2 研究方法

1.2.1 超聲檢查方法? 應(yīng)用我院Philips iU-Elite超聲診斷儀進(jìn)行乳腺檢查，應(yīng)用L12-5型探頭，探頭頻率為5～12 MHz，VL13-5型探頭頻率為5～13 MHz，首先應(yīng)用L12-5探頭進(jìn)行常規(guī)二維超聲乳腺掃查，明確腫塊的部位、大小、形態(tài)以及內(nèi)部回聲，后應(yīng)用VL13-5型探頭對(duì)可疑乳腺腫塊進(jìn)行三維掃查，檢查過(guò)程中要求患者屏氣15 s，獲取超聲聲像圖后傳輸至后處理站中，應(yīng)用Qlab定量分析軟件對(duì)圖像進(jìn)行分析，將腫塊均為多層面并在矢狀位圖像中描繪每層腫瘤的邊界，最終軟件自動(dòng)生成腫瘤體積并存儲(chǔ)，每個(gè)腫塊進(jìn)行3次采集、測(cè)量，取其并均值作為最終結(jié)果。TVDT計(jì)算公式為：TVDT=△T×log2/log（V2/V1），其中△T為兩次檢查間隔時(shí)間，V1、V2為連續(xù)第1次、第2次三維成像時(shí)腫塊體積。

1.2.2 標(biāo)本采集與檢測(cè)? 兩組患者均接受外科手術(shù)治療，術(shù)中留取病灶局部組織標(biāo)本切片;采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法測(cè)定標(biāo)本組織中增殖基因PKM 2、Notch 1、FSCN 1、FBXW 7、HSG、EBP50，以及侵襲基因Gab 2、VEGF、NDRG 1、DKK-1、NUAK 1的表達(dá)。檢測(cè)方法如下：①樣品RNA的提?。ㄈ芙鈨龃婕?xì)胞，兩相分離，RNA沉淀，移去上清液清洗RNA，RNA干燥，溶解RNA沉淀）;②RNA質(zhì)量檢測(cè)（檢測(cè)濃度、純度，制膠，準(zhǔn)備RNA樣品，電泳）;③合成cDNA;④針對(duì)每一個(gè)需要測(cè)量的基因，選擇相應(yīng)表達(dá)該基因的cDNA模板進(jìn)行PCR反應(yīng);⑤對(duì)各樣品的目的基因和管家基因分別進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR反應(yīng)。設(shè)備采用Bio-Rad伯樂(lè)PCR儀（型號(hào)：T100），檢測(cè)各目的基因所需要試劑均由R&D Systems提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.3 PCR測(cè)定? 所有cDNA樣品分別配置實(shí)時(shí)定量分析PCR反應(yīng)體系，配置方法如下：SYBR Green 1染料10 μL、上游引物1 μL、下游引物1 μL、dNTP 1 μL、Taq聚合酶2 μL、待測(cè)樣品cDNA 5 μL、ddH2O 30 μL，總體積50 μL，輕彈管底，混合溶液，6000 r/min短暫離心。將配置好的PCR反應(yīng)溶液置于實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀上，進(jìn)行PCR擴(kuò)增反應(yīng)。反應(yīng)條件為：93℃預(yù)變性2 min，93℃ 1 min，55℃ 1 min，72℃ 1 min，共計(jì)40個(gè)循環(huán)，最后72℃ 7 min延伸。增殖基因與侵襲基因的引物序列見(jiàn)表1。

1.3 觀察指標(biāo)

比較乳腺癌與乳腺腺瘤患者病灶TVDT水平的差異，并觀察乳腺癌、乳腺腺瘤組織中惡性基因表達(dá)以及MVD情況;分析TVDT與乳腺癌惡性基因表達(dá)及MVD水平的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);乳腺癌組織TVDT水平與惡性基因的相關(guān)性采用Pearson檢驗(yàn)分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌與乳腺腺瘤腫瘤病灶TVDT水平比較

乳腺癌腫瘤病灶TVDT水平均明顯低于乳腺腺瘤患者，且浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者腫瘤TVDT水平明顯低于導(dǎo)管內(nèi)原位癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。1例患者首次檢查，其體積評(píng)估為1.34 mL;93 d后復(fù)查，體積評(píng)估為2.18 mL，TVDT為133 d，術(shù)后病理證實(shí)為三陰乳腺癌。見(jiàn)圖1～2。

2.2 乳腺癌與乳腺腺瘤腫瘤組織中惡性分子表達(dá)情況比較

乳腺癌患者促增殖基因中PKM 2、Notch 1、FSCN 1表達(dá)水平明顯高于乳腺腺瘤，而抗增殖基因FBXW 7、HSG、EBP50水平明顯低于乳腺腺瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 乳腺癌患者促侵襲基因中Gab 2、VEGF表達(dá)水平明顯高于乳腺腺瘤，而抗增殖基因NDRG1、DKK-1、NUAK 1水平明顯低于乳腺腺瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2～3。

2.3 TVDT與腫瘤增殖/侵襲因子表達(dá)的相關(guān)性分析

Pearson檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)乳腺癌病灶TVDT水平與增殖、侵襲相關(guān)基因表達(dá)水平具有密切關(guān)系。其中TVDT與腫瘤增殖相關(guān)基因PKM 2、Notch 1、FSCN 1、Gab 2、VEGF mRNA表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)，與FBXW 7、HSG、EBP50、NDRG1、DKK-1、NUAK 1 mRNA表達(dá)量呈增相關(guān)（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

隨著近年來(lái)腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，臨床已將乳腺癌作為一類(lèi)在分子水平上具有高度異質(zhì)性的疾病，具有相同臨床病理特征的乳腺癌患者往往在近遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)局方面存在一定差異，其對(duì)同一治療方案有著不同的反應(yīng)性，因此在基因分子層面評(píng)價(jià)乳腺癌病情對(duì)其治療與預(yù)后評(píng)估具有重要的臨床意義[4-5]。但基于腫瘤增殖/侵襲分子層面的檢查對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的要求較高，具有推廣難度大、技術(shù)水平要求高的缺點(diǎn)，因此通過(guò)其他輔助檢查手段替代基因分子檢查，并達(dá)到其實(shí)際評(píng)價(jià)效果，是近年來(lái)臨床研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)[6]。

TVDT是近年來(lái)臨床開(kāi)展的新型超聲檢查技術(shù)，其通過(guò)三維超聲技術(shù)獲取基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，并且間斷性的檢測(cè)能夠客觀地評(píng)價(jià)腫瘤病灶的自然生長(zhǎng)率以及生物惡性能力，目前已被應(yīng)用于肝癌、乳腺癌等惡性腫瘤的輔助診斷與病情、預(yù)后評(píng)估[7-8]。而本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者TVDT水平明顯低于乳腺腺瘤，提示TVDT初步鑒別診斷乳腺良惡性結(jié)節(jié)，并且在腫瘤增殖/侵襲分子方面，乳腺癌病灶TVDT水平與增殖、侵襲相關(guān)基因表達(dá)水平具有密切關(guān)系[9]，TVDT與腫瘤增殖相關(guān)基因PKM 2、Notch 1、FSCN 1、Gab 2、VEGF mRNA表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)，與FBXW 7、HSG、EBP50、NDRG 1、DKK-1、NUAK 1 mRNA表達(dá)量呈正相關(guān)，并且隨著惡性程度的增加，其TVDT明顯縮短，提示TVDT在一定程度上能夠直接反映乳腺癌病灶的增殖與侵襲能力，能夠?yàn)榕R床轉(zhuǎn)歸與預(yù)后評(píng)估提供客觀、準(zhǔn)確的證據(jù)[10]。

傳統(tǒng)的腫瘤體積測(cè)量評(píng)估方法為利用X線或磁共振成像（MRI），通過(guò)橢圓球體經(jīng)驗(yàn)公式計(jì)算，但腫瘤病灶往往呈不規(guī)則形狀，因此評(píng)價(jià)腫瘤的體積誤差相對(duì)較大，在兩次間隔檢查比較中并不具有臨床意義，而TVDT能夠在各個(gè)層面勾勒腫瘤邊界，并通過(guò)專(zhuān)業(yè)軟件自動(dòng)獲取數(shù)據(jù)，較傳統(tǒng)橢圓球體經(jīng)驗(yàn)公式計(jì)算結(jié)果更具準(zhǔn)確性與可靠性，兩次間隔檢查數(shù)據(jù)結(jié)果比較也更具評(píng)估價(jià)值[11]。而通過(guò)進(jìn)一步回顧分析可知，腫瘤組織增殖/侵襲基因的表達(dá)是導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞異常增殖與遠(yuǎn)處侵襲轉(zhuǎn)移的原動(dòng)力，因此檢測(cè)腫瘤組織增殖/侵襲基因的表達(dá)量能客觀的評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度以及侵襲、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。其中PKM 2主要在胚胎與腫瘤組織中表達(dá)，PKM 2的表達(dá)水平降低會(huì)影響凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，并能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡;Notch 1則在細(xì)胞增生分化、腫瘤血管生成等方面具有一定的促進(jìn)作用;當(dāng)RNA干擾Notch 1的表達(dá)后，能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并降低腫瘤細(xì)胞的惡性程度[14-15];FBXW 7一般為明顯的抑癌基因，乳腺癌組織中FBXW 7的表達(dá)量明顯低于癌旁正常組織，通過(guò)特異性的增加FBXW 7的表達(dá)量能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的惡性進(jìn)展[16];HSG則為增殖抑制基因，其能夠有效抑制心血管疾病細(xì)胞的增殖與遷移，并且能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡;EBP50是調(diào)控細(xì)胞增殖周期中的重要分子之一，實(shí)胃癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中EBP50的表達(dá)量明顯降低[17-18]。結(jié)合上述研究與本研究結(jié)果，分析認(rèn)為T(mén)VDT水平能夠客觀反映乳腺癌腫瘤組織細(xì)胞的增殖與侵襲活性，可為臨床診斷、預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)估提供具有參考價(jià)值的證據(jù)[19-20]。

綜上所述，乳腺癌患者可出現(xiàn)TVDT異常降低現(xiàn)象，且其降低程度與乳腺癌患者增殖、侵襲相關(guān)基因的表達(dá)活性具有密切聯(lián)系，因此基于TVDT可實(shí)現(xiàn)乳腺癌患者治療效果及預(yù)后結(jié)局的初步評(píng)估。但本研究仍存在一定的不足之處，如納入的乳腺癌、乳腺腺瘤患者樣本量相對(duì)較小，可能影響結(jié)果結(jié)論的準(zhǔn)確性，且本研究并未結(jié)合患者預(yù)后結(jié)局、近遠(yuǎn)期生存率進(jìn)行相關(guān)性分析，TVDT應(yīng)用于乳腺癌中的臨床價(jià)值仍有待于進(jìn)一步挖掘。

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（收稿日期：2018-11-20? 本文編輯：王? ?蕾）