曲姝麗 葉翀 黃瑩

[摘要]目的：系統(tǒng)評價用于治療鼻唇溝加深的5種透明質(zhì)酸填充劑，Juvéderm Ultra Plus、Restylane、Perlane、 Elravie、BioHyalux的臨床療效與安全性。方法：檢索中英文電子數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的對Juvéderm Ultra Plus、Restylane、Perlane、Elravie、BioHyalux的隨機對照試驗的文獻。通過網(wǎng)絡Meta分析方法比較透明質(zhì)酸填充劑的相對及絕對療效。結果：共納入10篇文獻。Juvéderm Ultra Plus在鼻唇溝改善的維持率上顯著性的優(yōu)于Restylane[RR=2.22，95% CI：（1.25，4.00）]，Perlane[RR=4.35，95% CI：（2.44，7.69）]。Juvéderm Ultra Plus對于24周鼻唇溝評分改善的效果優(yōu)于Restylane[MD=0.19，95% CI：（-0.21，0.59）]與Elravie[MD=0.21，95% CI：（-0.56，0.98）]，但差異不具有統(tǒng)計學意義。結論：Juvéderm Ultra Plus在針對鼻唇溝加深治療的臨床療效相對于其余幾款同類型透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品較為理想。

[關鍵詞]鼻唇溝加深;透明質(zhì)酸填充劑;臨床療效;網(wǎng)絡Meta分析;隨機對照試驗

[中圖分類號]R622 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2019）11-0018-05

Abstract： Objective ?This study aimed to systematically evaluate the effectiveness and safety of five hyaluronic acid （HA） dermal fillers （Juvéderm Ultra Plus， Restylane， Perlane， Elravie and BioHyalux） for nasolabial folds （NLFs） improvement. Methods ?Chinese and English electronic database were searched for all RCTs evaluating the effectiveness of Juvéderm Ultra Plus， Restylane， Perlane， Elravie and BioHyalux. Network meta-analysis was used to compare the direct and indirect effectiveness these HA products. Results ?10 studies were identified. Network meta-analysis indicated that the responder rate of Juvéderm Ultra Plus was significantly better than that of Restylane [RR=2.22， 95% CI：（1.25，4.00）] and Perlane [RR=4.35， 95% CI：（2.44，7.69）]. For effectiveness of NLFs scores improvement in week 24， the results suggested that Juvéderm Ultra Plus was comparable to Restylane [MD=0.19， 95% CI：（-0.21，0.59）] and Perlane [MD=0.21， 95% CI：（-0.56，0.98）]， but no significant difference was observed. Conclusion ?When compared to other HA dermal fillers， Juvéderm Ultra Plus could be a favorable option in terms of responder rate and NLFs score improvement.

Key words： nasolabial folds; hyaluronic acid filler; clinical efficacy; network Meta-analysis; randomized controlled trial

鼻唇溝（nasolabial folds， NLFs）是頰部與鼻唇部分界的解剖標志，隨著機體老化而逐漸加深，是中面部老化的顯著特征[1]。治療改善鼻唇溝是面中部年輕化的重要內(nèi)容，其中面部組織填充為常用的治療方法之一[2]。透明質(zhì)酸填充劑因其使用壽命長、使用方便、免疫原性低等優(yōu)點，在近十年來被廣泛應用于面部軟組織的美化改善。如今我國已有多個來自國內(nèi)外不同品牌的透明質(zhì)酸產(chǎn)品，如BioHyalux、Restylane、Perlane、Elravie以及喬雅登系列 （Juvéderm） 等。

在選擇透明質(zhì)酸產(chǎn)品時，產(chǎn)品的即時有效性、持久性和安全性均為關鍵考量因素，上述產(chǎn)品注射填充治療鼻唇溝加深的臨床研究已有報道，對于療效評價的結論各有不同，但尚未有各類填充劑治療鼻唇溝加深療效的系統(tǒng)性評價。醫(yī)生和患者在選擇不同品牌的透明質(zhì)酸產(chǎn)品時沒有統(tǒng)一的參考標準。網(wǎng)絡Meta分析方法（Network Meta-analysis）是一種基于直接比較和間接比較結果比較多個干預措施的治療效果的研究方法，可以對治療同類疾病的不同干預措施進行量化比較。本研究旨在運用此方法，考察Juvéderm Ultra Plus、BioHyalux、Restylane、Perlane以及Elravie對鼻唇溝加深就醫(yī)者治療效果上的差異，評價各透明質(zhì)酸產(chǎn)品治療鼻唇溝加深的療效。

1 ?資料和方法

1.1 檢索策略：本次系統(tǒng)檢索了Pubmed，Cochrane圖書館，中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫，萬方數(shù)據(jù)庫，并對納入文獻的參考文獻也進行檢索以避免文章缺失。檢索時間限定為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年1月，搜索語言為中文或英文。納入研究為BioHyalux，Restylane，Perlane，Elravie，Juvéderm Ultra Plus 5種透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品治療鼻唇溝加深的隨機對照試驗（randomized controlled trial， RCT）。

1.2 納入和排除標準：納入標準：①研究對象為被診斷為中度（moderate）至重度（severe）鼻唇溝加深的成年就醫(yī)者;②納入研究的干預措施至少包括以下一種： Restylane， Perlane， BioHyalux， Elravie，Juvéderm Ultra Plus;③對照組可為上述干預措施或牛膠原蛋白（Zyplast）;④結局指標包括：鼻唇溝評估分值的改變及鼻唇溝改善效果的維持率，次要結局指標為產(chǎn)品的安全性。排除標準：①非隨機對照試驗;②干預措施不包括上述透明質(zhì)酸產(chǎn)品;③研究對象為非中度至重度鼻唇溝加深就醫(yī)者;④研究文獻未包括上述結局指標;⑤病例報告;⑥文獻綜述。

1.3 文獻數(shù)據(jù)庫提取及質(zhì)量評價：本次網(wǎng)絡Meta分析嚴格遵循系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報告的條目（the preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA）聲明[3]，并在PROSPERO平臺上進行了注冊，注冊號為CRD42019123751。文獻的篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價等工作由兩名研究人員獨立完成。如果過程中遇到分歧，需安排第3名研究員參與討論后判定是否納入。文獻的方法學質(zhì)量的評價采用Cochrane偏倚風險工具[4]，從七個方面評估了潛在偏倚：①隨機序列產(chǎn)生（Random sequence generation）;②是否描述正確的分配隱藏方案（Allocation concealment）;③是否實施干預過程中針對受試者的盲法（Blinding of participants and personnel）;④是否正確評估結果盲法（Blinding of outcome assessment）;⑤是否完整地報道了主要結果數(shù)據(jù)和隨訪情況（Incomplete outcome data）;⑥是否有選擇性報道（Selective reporting）;⑦其他偏倚（Other Bias）。

1.4 統(tǒng)計學分析：運用Stata軟件（版本14.0）繪制多種干預措施比較的網(wǎng)狀關系圖，在貝葉斯框架下進行網(wǎng)絡Meta分析，檢驗治療鼻唇溝加深的5種透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品以及Zyplast的干預措施效應值。同時對處于Meta網(wǎng)絡閉環(huán)中的研究進行了一致性檢驗，通過Z檢驗判定。通過累積排序曲線下面積（the surface under the cumulative ranking， SUCRA）進行治療效果的優(yōu)勢排序，預測可能的排序的概率百分比。

2 ?結果

2.1 文獻檢索流程：通過檢索最后納入10篇文獻進行網(wǎng)絡Meta分析。文獻檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征：納入研究的10篇文獻均為英文RCT[5-14]，用于評估BioHyalux，Restylane，Perlane，Elravie，Juvéderm Ultra Plus及Zyplast等治療鼻唇溝加深的療效與安全性評價。其中，5篇RCTs報道了研究終點時鼻唇溝評分變化以及兩方面的結局，1篇RCT單獨報道了研究終點鼻唇溝評分變化的結局，4篇RCT單獨報道了鼻唇溝改善在研究終點的維持率。在研究終點鼻唇溝改善維持率結局的比較網(wǎng)絡中，共有9篇文獻納入比較，其中413例（22.91%）為Juvéderm Ultra Plus組，537例（29.78%）為Restylane組，63例（3.49%）為Elravie組，422例（23.41%）為Zyplast組，283例（15.70%）為Perlane組，85例（4.71%）為BioHyalux組。10篇RCTs均有不良反應發(fā)生率的報道。納入文獻的一般資料見表1。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價：根據(jù)Cochrane偏倚風險工具分析表明，納入文獻質(zhì)量均較高，見圖2。

2.4 異質(zhì)性檢驗：經(jīng)過不一致性檢驗，得出閉環(huán)不一致性因子（inconsistency factors，IF）為0.58，95%置信區(qū)間為（0.00，1.19），說明閉環(huán)的一致性良好，異質(zhì)性低（I2=0.00）。

2.5 不同結局指標的網(wǎng)絡Meta分析

2.5.1 鼻唇溝評分（NLFs score）變化：6項研究[5，6，9-11，13]進行了鼻唇溝評分變化結局（NLFs score）的分析。研究表明，Juvéderm Ultra Plus在24周研究終點時的鼻唇溝評分變化的結局顯著優(yōu)于Zyplast[MD=0.97，95% CI：（0.65，1.28）]。Juvéderm Ultra Plus對于鼻唇溝評分改善的擬合效果同時優(yōu)于Restylane[MD=0.19，95% CI：（-0.21，0.59）]與 Elravie[MD=0.21，95% CI：（-0.56，0.98）]，但研究差異不具有統(tǒng)計學意義（見圖3）。將各填充劑對鼻唇溝評分改善效果進行SUCRA排序，由高至低的概率分別為：①Juvéderm Ultra Plus（62.8%）;②Elravie（27.4%）;③Restylane（9.8%）;④Zyplast（0.0%）。

2.5.2 鼻唇溝加深改善的維持率（responder rate）：9篇RCTs[5-10，12-14]報道了從首次治療結束后24周鼻唇溝評分保持1分改善的就醫(yī)者比例（Responder rate）。根據(jù)對維持率的擬合效果分析表明，Juvéderm Ultra Plus在鼻唇溝改善的維持率上顯著性的優(yōu)于Zyplast[RR=12.50，95% CI：（7.14，20.00）]，Restylane[RR=2.22，95% CI：（1.25，4.00）]，Perlane[RR=4.35，95% CI：（2.44，7.69）]。而Juvéderm Ultra Plus與 Elravie，BioHyalux在鼻唇溝改善維持率上的比較則無顯著性統(tǒng)計學差異（見圖4）。將鼻唇溝加深改善的維持率進行SUCRA排序，由高至低的概率分別為： ①Juvéderm Ultra Plus（81.9%）;②Elravie（9.4%）;③BioHyalux（8.6%）;④Restylane（0.1%）;⑤Perlane（0.0%）;⑥Zyplast（0.0%）。

2.5.3 安全性評估：在納入的研究文獻中，有兩篇文獻對Juvéderm Ultra Plus與Restylane和Perlane兩種透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品的不良事件發(fā)生率進行了描述。其中Li D（2017）[5]報道了在接受填充劑治療1個月后，使用Juvéderm Ultra Plus注射的面部疼痛、瘀青、紅腫的發(fā)生率均低于Restylane （77.0% vs 84.4%，68.0% vs 64.8%，65.6% vs 73.8%）。Goodman GJ（2011）[7]發(fā)現(xiàn)，在首次治療結束后的1、2、3d，使用Juvéderm Ultra Plus治療鼻唇溝加深的面部疼痛發(fā)生率均低于Perlane （61.3% vs 76.9%，32.1% vs 48.7%，16.5% vs 24.1%）。

3 ?討論

鼻唇溝的形成機制較為復雜，主要原因為皮膚衰老、鼻唇溝上方與下方組織結構差別等[1]。光電類治療通過啟動皮膚損傷修復過程，刺激細胞再生，但存在即刻效果差、起效慢、耗時長等弊端[15]。與之相比透明質(zhì)酸治療因其操作簡單，起效快，即刻療效明顯且可反復使用而受到更多就醫(yī)者的青睞[2]，另外透明質(zhì)酸注射不需要進行手術，效果立竿見影，安全，創(chuàng)傷小，幾乎不需要恢復期[15-16]。在選擇透明質(zhì)酸皮膚填充劑產(chǎn)品時，產(chǎn)品的有效性、持久性、安全性是主要的考量因素。隨著選擇使用透明質(zhì)酸治療鼻唇溝加深的就醫(yī)者數(shù)量的增加以及透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品種類的增多，更加全面地了解每項產(chǎn)品的優(yōu)缺點以及安全性成為了必要需求。

在鼻唇溝評分變化結局的比較網(wǎng)絡中，納入研究使用的量表均為5分制評價量表，其中3篇[7，12，14]使用Wrinkle Assessment Scale （WAS）量表，1篇[1]使用Allergan Nasolabial Folds Severity Scale（NLFSS）量表;2篇[10-11]使用5-point Wrinkle Severity Rating Scale （WSRS）量表。各量表的評分體系見表2。雖然3種量表的評分體系略有不同，但均為5分制量表，且本次研究的是前后量表評分的變化（Mean difference），所以認為其對研究的標準性影響不大。

高交聯(lián)度（cross-link degree）能提高透明質(zhì)酸填充劑的穩(wěn)定性與抗降解性，內(nèi)聚力（cohesivity）有助于增強透明質(zhì)酸填充劑的抗變形能力支撐力和塑形能力[17]，因此具有更高交聯(lián)度和更高內(nèi)聚力的透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品（如Juvéderm Ultra Plus）的治療效果相比于其他產(chǎn)品在治療中重度面部褶皺例如鼻唇溝部位時更理想[2，18]。對于鼻唇溝加深臨床療效的持久性，除了24周的研究終點外，部分研究也報道了Juvéderm Ultra Plus的療效維持率在24周后仍顯著高于研究中的對照組產(chǎn)品[6，13]。而以往的一篇Meta分析[18]也表明，從結束治療到24周后的隨訪，Juvéderm Ultra Plus與其他相關透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品相比，具有更令人滿意的療效。本次研究的結果與過往研究結果[18]相比基本一致。

本研究有全面且嚴格的檢索策略，并在PROSPERO平臺上進行了注冊。研究方法為網(wǎng)絡Meta分析，同時提供了直接與間接的證據(jù)比較，比普通Meta分析更全面可靠。本研究也存在其局限性：①本次研究產(chǎn)品的治療劑量在納入的隨機對照試驗中并不統(tǒng)一，研究中所涵蓋的人群種族分布也具有一定差異;②由于納入研究數(shù)量較少，無法實施亞組分析，例如針對不同年齡、種族的人群;③在24周以后的鼻唇溝評分變化這一研究結局在大部分納入文獻中較少被采用或提及，導致能夠提取的數(shù)據(jù)較少。因此還需要更多相關的隨機對照試驗研究，尤其是匯報長期隨訪結果的研究比較結果;④所有透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品各類不良事件的發(fā)生由于數(shù)據(jù)不全面或數(shù)據(jù)采集時間有差異，無法進行全面系統(tǒng)的評估。

在各種透明質(zhì)酸填充劑的治療過程中，臨床有效性和安全性是臨床決策的最關鍵的因素。然而，不同品牌的透明質(zhì)酸填充劑的可及性，醫(yī)院的服務水平，醫(yī)生的技術，服務態(tài)度以及產(chǎn)品的價格和衛(wèi)生經(jīng)濟學因素也是就醫(yī)者關注的重點。在產(chǎn)品的選擇上，臨床醫(yī)生需要和就醫(yī)者充分溝通，了解其不同層次的求美需求，以選擇最合適的產(chǎn)品。也期待以后的研究能從更多的維度對透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品進行評估。

4 ?結論

透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品Juvéderm Ultra Plus在針對鼻唇溝加深的臨床療效，持久性上相對于其余幾款同類型透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品更為理想。但目前國內(nèi)對于Juvéderm Ultra Plus的臨床隨機對照研究資料相對較少，可以通過設計嚴謹?shù)碾S機對照試驗進一步研究該產(chǎn)品對改善鼻唇溝加深的效果，也可以考慮結合醫(yī)美領域的特點，通過觀察性研究，進一步探索產(chǎn)品在中國人群中使用的長期效果及就醫(yī)者滿意度，為臨床診療提供參考。

致謝：感謝艾爾建中國醫(yī)學部經(jīng)費支持。

[參考文獻]

[1]張晶晶，林輝，李紅光，等.透明質(zhì)酸多層次填充鼻唇溝凹陷的臨? 床效果觀察[J].中國美容醫(yī)學，2016，25（1）：24-26.

[2]趙喜迎，王磊，譚謙，等.透明質(zhì)酸填充鼻唇溝的臨床應用進展[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（3）：161-163.

[3]Hutton B，Salanti G，Caldwell DM，et al.The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions： checklist and explanations[J].Ann Intern Med，2015，162（11）：777-784.

[4]Higgins JP，Altman DG，G?tzsche PC，et al.The Cochrane Collaborations tool for assessing risk of bias in randomised trials[J].BMJ，2011，343：d5928.

[5]Li D，Xie Y，Li Q，et al.Safety and effectiveness of Juvéderm Ultra Plus injectable gel in correcting severe nasolabial folds in chinese subjects[J].Plast Reconstr Surg Glob Open，2017，5（1）：e1133.

[6]Lupo MP，Smith SR，Thomas JA，et al.Effectiveness of Juvéderm Ultra Plus dermal filler in the treatment of severe nasolabial folds[J].Plast Reconstr Surg，2008，121（1）：289-297.

[7]Goodman GJ，Bekhor P，Rich M，et al.A comparison of the efficacy， safety， and longevity of two different hyaluronic acid dermal fillers in the treatment of severe nasolabial folds： a multicenter， prospective， randomized， controlled， single-blind， within-subject study[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2011，4：197-205.

[8]Lindqvist C，Tveten S，Bondevik SE，et al.A randomized， evaluator-blind， multicenter comparison of the efficacy and tolerability of Perlane versus Zyplast in the correction of nasolabial folds[J].Plast Reconstr Surg，2005，115（1）：282-289.

[9]Rhee Do Y，Won CH，Chang SE，et al.Efficacy and safety of a new monophasic hyaluronic acid filler in the correction of nasolabial folds： a randomized， evaluator-blinded， split-face study[J].J Dermatolog Treat，2014，25（5）：448-452.

[10]Narins RS， Brandt F， Leyden J，et al.A randomized， double-blind， multicenter comparison of the efficacy and tolerability of Restylane versus Zyplast for the correction of nasolabial folds[J].Dermatol Surg，2003，29（6）：588-595.

[11]Grimes PE，Thomas JA，Murphy DA.Safety and effectiveness of hyaluronic acid fillers in skin of color[J].J Cosmet Dermatol，2009，8（3）：162-168.

[12]Dover JS，Rubin MG，Bhatia AC.Review of the efficacy， durability， and safety data of two nonanimal stabilized hyaluronic acid fillers from a prospective， randomized， comparative， multicenter study[J].Dermatol Surg，2009，35 Suppl 1：322-331.

[13]Baumann LS，Shamban AT，Lupo MP，et al.Comparison of smooth-gel hyaluronic acid dermal fillers with cross-linked bovine collagen： a multicenter， double-masked， randomized， within-subject study[J].Dermatol Surg，2007，33 Suppl 2：S128-S135.

[14]Wu Y，Sun N，Xu Y，et al.Clinical comparison between two hyaluronic acid-derived fillers in the treatment of nasolabial folds in Chinese subjects： BioHyalux versus Restylane[J].Arch Dermatol Res，2016，308（3）：145-151.

[15]歐陽黎平，王銘，李亞飛，等.透明質(zhì)酸注射隆鼻與硅膠假體隆鼻的對比研究[J].中國美容醫(yī)學，2013，22（22）：2188-2190.

[16]薛紫涵，蘆笛，李桂珍，等.面部韌帶根部填充透明質(zhì)酸改善輕中度面部老化[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（3）：1-4.

[17]房柔妤，郭什琳，胡美林，等.注射用透明質(zhì)酸鈉復合溶液填充治療頸部皺紋療效分析[J]. 中國美容醫(yī)學，2017，26（8）：9-12.

[18]Huang X，Liang Y，Li Q.Safety and efficacy of hyaluronic acid for the correction of nasolabial folds： A meta-analysis[J].Eur J Dermatol，2013，23（5）：592-599.

[收稿日期]2019-04-18

本文引用格式：曲姝麗，葉翀，黃瑩，等.五種透明質(zhì)酸皮膚填充劑對鼻唇溝加深的改善：一項系統(tǒng)回顧與網(wǎng)絡Meta分析研究[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（11）：18-22.