尹強(qiáng) 劉群 李文良 綜述 王曉光 審校

約30%～50%晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者自然病程短，約3 個(gè)月［1］。約2%～7%NSCLC 患者發(fā)生間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合重排［2］，與無(wú)重排的NSCLC 相比，ALK基因重排的NSCLC分期更晚，其中腦部為最常見(jiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移及進(jìn)展的器官［3-4］。一項(xiàng)回顧性研究［5］表明，ALK-NSCLC患者的2年及3年累計(jì)腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率分別為45.5%和58.4%。近年來(lái)，隨著ALK-酪氨酸激酶抑制劑（ALK-tyrosine kinase inhibitor，ALKTKI）的不斷研發(fā)及臨床應(yīng)用，使ALK-NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)疾病進(jìn)展時(shí)間（progression free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）顯著延長(zhǎng)［6］，但是如何合理有效地使用各代ALK-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者值得探討。本文就ALK基因融合NSCLC腦轉(zhuǎn)移的靶向治療進(jìn)行綜述。

1 ALK融合癌基因

Morris 等［7］于1994年發(fā)現(xiàn)在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中存在的ALK 融合基因具備致癌特性。Soda 等［8］于2007年在肺腺癌腫瘤組織中首次發(fā)現(xiàn)ALK基因重排，EML4 基因的1～13 號(hào)外顯子與ALK 基因的20～29號(hào)外顯子融合形成EML4-ALK融合基因。該重排融合癌基因在體內(nèi)和體外均可轉(zhuǎn)化，從而形成NSCLC 中一種新的臨床病理類型。EML4-ALK 融合基因具有強(qiáng)大的致癌活性，其活性主要依靠EML4-ALK 激活酪氨酸激酶，從而活化下游的JAK/STAT、PL3K/mToR 及MAPK 等多條通路使細(xì)胞增殖與凋亡失控［9］。截至目前，至少發(fā)現(xiàn)15 種EMLK-ALK 融合變體亞型，但以EML4-ALK最為常見(jiàn)［10］。

2 ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移靶向治療

2.1 第一代ALK-TKI

克唑替尼（crizotinib）是一種小分子多靶點(diǎn)的TKI，可對(duì)ALK、c-MET 及ROS-1 融合蛋白產(chǎn)生抑制作用，已在美國(guó)、中國(guó)、日本、歐洲等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)被批準(zhǔn)應(yīng)用于ALK-NSCLC患者的一線治療［11-12］。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)［13］，與標(biāo)準(zhǔn)的含鉑類二聯(lián)化療相比，采用克唑替尼一線治療ALK-NSCLC 患者的療效更好，兩組患者的中位PFS 分別為7.0 個(gè)月和10.9個(gè)月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為45%和74%，但兩組患者的OS 無(wú)顯著差異。中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移是克唑替尼治療失敗的主要因素。一項(xiàng)回顧性研究［14］結(jié)果顯示，在NSCLC 腦轉(zhuǎn)移接受顱內(nèi)局部治療后再接受克唑替尼的患者中，72%患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的第二次進(jìn)展；109例基線有腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者接受克唑替尼治療后其顱內(nèi)客觀緩解率（intracranial objective response rate，icORR）僅18%，12 周的顱內(nèi)疾病控制率僅56%?；€無(wú)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，20%患者在克唑替尼治療期間出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。該現(xiàn)象可能與克唑替尼的血腦屏障滲透率低有關(guān)［15］?？诉蛱婺崾堑谝环N用于臨床的ALK 抑制劑，對(duì)于ALK 陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，該藥明顯優(yōu)于化療，但對(duì)基線有腦轉(zhuǎn)移的患者臨床效果不佳。

2.2 第二代ALK-TKI

2.2.1 色瑞替尼 色瑞替尼（ceritinib）是一種口服的ATP 競(jìng)爭(zhēng)性小分子ALK 抑制劑，其效價(jià)是克唑替尼的20 倍，對(duì)克唑替尼敏感的肺癌及經(jīng)克唑替尼治療后出現(xiàn)耐藥的肺癌患者，均有明顯的抗腫瘤作用［16］。ALK 陽(yáng)性細(xì)胞系模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，色瑞替尼能夠有效抑制包括L1196M、G1269A、I1171T 和S1206Y 等克唑替尼獲得性耐藥相關(guān)的ALK 突變，但對(duì)G1202R 和F1174C 突變無(wú)效［17］。因?yàn)樯鹛婺峥梢酝ㄟ^(guò)血腦屏障，腦轉(zhuǎn)移患者治療后獲益。臨床試驗(yàn)ASCEND-2 結(jié)果顯示，140 例進(jìn)展的ALK-NSCLC患者，其中腦轉(zhuǎn)移瘤患者占71.4%（100/140），接受色瑞替尼治療腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為33%，總體中位PFS為5.7 個(gè)月，其中腦轉(zhuǎn)移與無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為5.4個(gè)月和11.3個(gè)月［18］?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，色瑞替尼于2014年4月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受克唑替尼的進(jìn)展期ALK-NSCLC 患者的治療。臨床試驗(yàn)ASCEND-4 結(jié)果提示，對(duì)于基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，色瑞替尼組與化療組的顱內(nèi)病灶ORR分別為72.7%和27.3%，中位PFS 分別為10.7 個(gè)月和6.6 個(gè)月（HR=0.70，95%CI：0.44～1.12）［19］。2017年5月基于ASCEND-4 的研究結(jié)果，色瑞替尼被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療。

色瑞替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐及肝酶升高，多數(shù)患者因不能耐受該藥物的不良反應(yīng)而停藥。最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究（ASCEND-8）［20］報(bào)道，色瑞替尼450 mg/d隨低脂餐服用與750 mg/d空腹服用相比，可以取得相同的抗腫瘤效果，而且明顯減輕色瑞替尼的不良反應(yīng)，這一結(jié)果為臨床應(yīng)用色瑞替尼的劑量調(diào)整提供了依據(jù)。

2.2.2 阿來(lái)替尼 阿來(lái)替尼（alectinib）是一種具有高CNS 通透性、高度選擇性的ALK-TKIs。其可抑制多數(shù)克唑替尼獲得性耐藥突變，包括G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L、1151Tins 等［21］。Shaw 等［22］研究報(bào)道，阿來(lái)替尼治療克唑替尼耐藥的NSCLC 患者，其中位PFS 為8.1 個(gè)月（95%CI：6.2～12.6），12 個(gè)月的OS為71%（95%CI：61～81）。基于此兩項(xiàng)研究，美國(guó)FDA 于2015年12月批準(zhǔn)阿來(lái)替尼用于克唑替尼治療后病情進(jìn)展的ALK-NSCLC 患者的治療。在全球Ⅲ期（ALEX）研究中［23］，阿來(lái)替尼用于晚期ALK-NSCLC 患者的一線治療時(shí)，顯示出良好的療效，PFS 高達(dá)34.8 個(gè)月，目前總體的OS 尚未報(bào)道。2018年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦阿來(lái)替尼作為ALK-NSCLC患者的一線治療［24］。

接受阿來(lái)替尼治療后，ALK-NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者也可獲益。一項(xiàng)動(dòng)物模型研究結(jié)果［25］提示，阿來(lái)替尼不同于克唑替尼及色瑞替尼可作為P-糖蛋白（PGP）的底物被轉(zhuǎn)運(yùn)出CNS，阿來(lái)替尼的腦脊液濃度較高，阿來(lái)替尼組治療大鼠顱內(nèi)腫瘤的效果明顯好于克唑替尼組。Seto 等［26］的AF-001JP 試驗(yàn)報(bào)道，阿來(lái)替尼（600 mg，bid）治療ALK-NSCLC 患者的3年P(guān)FS為62%，3年OS 為78%，中位PFS 及OS 尚未報(bào)道，其中3年內(nèi)在14 例腦轉(zhuǎn)移患者中有6 例患者未出現(xiàn)顱內(nèi)腫瘤進(jìn)展。一項(xiàng)136例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者研究［27］中，接受阿來(lái)替尼治療后，icORR 為64.0%（95%CI：49.2%～77.1%），顱內(nèi)腫瘤控制率（intracranial disease control rate，icDCR）為90.0%（95%CI：78.2%～96.7%），顱內(nèi)中位緩解持續(xù)時(shí)間（icDOR）為10.8個(gè)月（95%CI：7.6～14.1 個(gè)月）。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（ALUR）表明［28］，24 例接受阿來(lái)替尼治療的ALKNSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者與化療組相比，前者icORR 為54.2%明顯高于后者（0；P＜0.001）。J-ALEX 研究報(bào)道［29］阿來(lái)替尼與克唑替尼相比，能明顯地降低顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)比率，基線有腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)比率為0.51（HR=0.51，95%CI：0.16～1.64；P=0.250 2），基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)比率為0.19（HR=0.19，95%CI：0.07～0.53；P=0.000 4），前者的中樞系統(tǒng)1年累積發(fā)病率為5.9%，后者為16.8%，該結(jié)果與ALEX 試驗(yàn)結(jié)果一致［23］。

根據(jù)ALEX 研究結(jié)果，阿來(lái)替尼3～4 級(jí)不良事件發(fā)生率為32%，克唑替尼組為56.7%，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲倦、便秘、水腫及鼻咽炎等，肝酶升高及重度肺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn)，表明阿來(lái)替尼安全性顯著優(yōu)于克唑替尼及色瑞替尼。

2.2.3 布格替尼 布格替尼（brigatinib）是一種ALK和EGFR 的雙靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)克唑替尼的耐藥突變L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C 等具有抗腫瘤活性。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（ALTA-NCT01449461）顯示［30］，布格替尼用于克唑替尼耐藥的ALK-NSCLC患者，中位PFS 為12.9 個(gè)月，ORR 為69%。2017年4月基于該結(jié)果FDA 批準(zhǔn)布格替尼用于二線治療ALK-NSCLC。布格替尼可以通過(guò)血腦屏障，具有顯著的抗腫瘤活性［30-31］。ALTAⅠ/Ⅱ期試驗(yàn)報(bào)道，44例可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移瘤患者分為兩組，布格替尼90 mg/d 組及180 mg/d 組，icORR 分別為42%（11/26，95%CI：23%～63%）及67%（12/18，95%CI：41%～87%），中位顱內(nèi)PF（intracranial progression free survival，icPFS）分別為15.6 個(gè)月及12.8 個(gè)月。在治療克唑替尼耐藥的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者方面，180 mg/d布格替尼組與色瑞替尼及阿來(lái)替尼相比，其ORR最高（67%），后兩者分別為38%和64%。

布格替尼總體安全性較好，最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括血肌酐及磷酸激酶升高、高血壓、脂肪酶升高、肺炎及皮疹等，大多在減量或停藥后好轉(zhuǎn)。

2.3 第三代ALK-TKI

勞拉替尼（lorlatinib）是第三代口服的ATP 競(jìng)爭(zhēng)性小分子ALK及ROS1的雙靶點(diǎn)抑制劑，具有高效性及高選擇性，是為通過(guò)血腦屏障及克服ALK 耐藥如G1202R突變而設(shè)計(jì)。勞拉替尼在肺癌大鼠和狗模型中，腦脊液-血漿滲透率為21%～31%，并推測(cè)能穿透人血腦屏障（BBB）［32］。Friboulet 等［33］的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，勞拉替尼治療阿來(lái)替尼耐藥的肺癌中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移腫瘤效果較好。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)［34］評(píng)估了勞拉替尼（100 mg/d）治療ALK-NSCLC患者的安全性和療效；勞拉替尼的腦脊液/血漿滲透率為0.75，高于克唑替尼的滲透率；在基線有可測(cè)量病灶的ALKNSCLC 及ROS1-NSCLC 腦轉(zhuǎn)移瘤組中，顱內(nèi)反應(yīng)率分別為42%（8/19）及60%（3/5）；勞拉替尼治療既往接受過(guò)ALK 抑制劑治療后耐藥患者的ORR 為46%，顱內(nèi)ORR 為42%，中位PFS約為9.6個(gè)月。一項(xiàng)研究勞拉替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示［35］，初治患者的ORR為90%（27/30），其中顱內(nèi)病灶的ORR 為67%（2/3）；既往接受過(guò)克唑替尼治療患者的ORR 為70%（41/59），其中顱內(nèi)病灶的ORR 為87%（20/23）；接受過(guò)二代ALK-TKI 治療患者的ORR 為32%（9/28），其中顱內(nèi)病灶的ORR為56%（5/9）；接受過(guò)2～3種ALK抑制劑患者的ORR 為39%（43/111），其中顱內(nèi)病灶的ORR為53%（26/49）。此結(jié)果提示勞拉替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中的治療效果顯著。目前，勞拉替尼對(duì)比克唑替尼一線治療ALK-NSCLC 患者療效的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT03052608）正在進(jìn)行中。

勞拉替尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、外周神經(jīng)病變及周圍水腫等，減量或停藥后可恢復(fù)。

3 結(jié)語(yǔ)

ALK 基因融合的NSCLC 容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，目前的ALK-TKI共有3代。ALK基因融合的NSCLC患者能夠在ALK-TKI治療中獲益。對(duì)于明確有ALK基因融合的NSCLC 無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，推薦初始治療選擇第二、三代ALK-TKI 而非化療及第一代TKI，考慮到兼顧C(jī)NS 和全身有效性及耐受性，筆者建議首選阿來(lái)替尼。腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)依賴于綜合治療，靶向治療聯(lián)合不同方式、不同時(shí)機(jī)的放療可能會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng)該類腫瘤患者PFS及OS。