李文宇,李靈常,霍介格

李文宇,南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 江蘇省南京市 210028

李靈常,霍介格,南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西結(jié)合醫(yī)院 江蘇省南京市 210028

0 引言

近年來,免疫療法的發(fā)展為腫瘤治療開辟了新途徑,特別是以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)和程序性死亡受體1 (programmed death-1,PD-1)及其配體1(programmed death-ligand-1,PD-L1)為治療靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)已廣泛用于各種實(shí)體瘤的治療.ICI類藥物以免疫系統(tǒng)為靶點(diǎn),通過與T細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表面免疫負(fù)性調(diào)節(jié)因子結(jié)合,影響 T 細(xì)胞活性,繼而發(fā)揮抑制腫瘤免疫耐受和逃逸的作用[1].當(dāng)前,隨著ICI治療適應(yīng)癥的擴(kuò)大,臨床運(yùn)用越來越廣泛,其毒副作用(immune-related adverse events,irAEs)日漸凸顯.鑒于irAEs的復(fù)雜性及其管理的必要性,歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)[2]、美國臨床腫瘤學(xué)[3]、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[4]、國際腫瘤免疫治療協(xié)會(huì)[5]和中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)[6]相繼發(fā)布了irAEs管理指南.但隨著ICI在臨床大量使用,新的聯(lián)合方案不斷出現(xiàn),因而一些新的、少見的毒性反應(yīng)也逐漸顯現(xiàn).本文結(jié)合各臨床指南和最新研究,分別從臨床表現(xiàn)和管理措施兩個(gè)方面對(duì)抗CTLA-4單抗和抗PD-1/PD-L1單抗在治療中的常見irAEs進(jìn)行綜述,以期為臨床提供借鑒.

1 irAEs及其管理概述

irAEs的發(fā)生率及嚴(yán)重程度通常與藥物種類、腫瘤類型、irAEs既往史及其他免疫相關(guān)性病史有關(guān).如在抗CTLA-4單抗單藥治療中任何級(jí)別的irAEs發(fā)生率為72%[7],在抗PD-1/PD-L1單抗單藥治療中為66%[8],ICI聯(lián)合治療中具有更高的發(fā)病率[9,10]；在單藥治療中,CTLA-4阻斷劑誘導(dǎo)的3-5級(jí)不良事件較PD-1/PD-L1阻斷劑而言更為常見(20%-25%vs7%-12%)[11,12]；不同腫瘤患者常見的毒性類型也不盡相同,如與非小細(xì)胞肺癌患者相比,惡性黑色素瘤患者的胃腸道毒性和皮膚毒性更為常見,而肺炎相對(duì)少見[13]；此外,既往有自身免疫性疾病或既往有irAEs病史的患者,在接受ICI治療后,可有原發(fā)病癥狀惡化、既往irAEs復(fù)發(fā)或新生irAEs發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[14].

irAEs通常發(fā)生于ICI療程的前4 mo內(nèi)[15],但第一次用藥后的急性發(fā)生事件和ICI治療結(jié)束后數(shù)年的遲發(fā)性事件亦有報(bào)道[2,3].irAEs可影響機(jī)體的所有器官,由輕到重可表現(xiàn)為對(duì)生活質(zhì)量的輕微影響到對(duì)生命的威脅.常見的irAEs包括皮膚、胃腸道和內(nèi)分泌毒性,高致命風(fēng)險(xiǎn)的irAEs包括神經(jīng)毒性、心臟毒性和肺毒性[16].同時(shí),irAEs相關(guān)性死亡事件通常發(fā)生于治療早期,其在ICI聯(lián)合治療和單藥治療中的中位發(fā)生時(shí)間分別為14.5 d和40 d[14].

irAEs的管理是多方面,應(yīng)注重多學(xué)科的相互協(xié)作.主要包括特殊人群篩查、基線評(píng)估、定期監(jiān)測(cè)、鑒別診斷、治療管理等.前期篩查評(píng)估重點(diǎn)是圍繞ICI禁忌者、irAEs高風(fēng)險(xiǎn)者及原發(fā)病預(yù)后差者展開,臨床醫(yī)生必須充分權(quán)衡利弊,謹(jǐn)慎選擇ICI治療.當(dāng)前,由于缺乏irAEs相關(guān)病理學(xué)確診依據(jù),對(duì)于免疫相關(guān)毒性的早期診斷主要在于對(duì)腫瘤進(jìn)展、基礎(chǔ)疾病和感染等并發(fā)癥的鑒別.irAEs的治療管理普遍遵照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.03版的處理原則,在很大程度上依賴于糖皮質(zhì)激素的使用(內(nèi)分泌相關(guān)毒性除外).臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)毒性分級(jí)來判斷是否使用糖皮質(zhì)激素,以及使用激素方式、劑量和劑型[6].特別是對(duì)于嚴(yán)重的毒性反應(yīng),例如心臟、肺及神經(jīng)系統(tǒng)毒性,要首選靜脈滴注高劑量糖皮質(zhì)激素[17].若糖皮質(zhì)激素治療無效,應(yīng)考慮使用其他免疫抑制劑,包括TNF-α抑制劑(如英夫利西單抗)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)、他克莫司及生物性免疫制劑如抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)等[6].

2 皮膚毒性

皮膚毒性是ICI治療中出現(xiàn)時(shí)間早且發(fā)生率高的毒副反應(yīng)[18],通常于ICI治療后的3-6 wk出現(xiàn)[19].據(jù)報(bào)道,在接受PD-1/PD-L1阻斷劑治療的患者中,約30%-40%的患者會(huì)發(fā)生皮膚毒性反應(yīng),而CTLA-4檢查點(diǎn)抑制劑具有更常見且嚴(yán)重的皮膚毒性,總發(fā)生率及3-5級(jí)毒性發(fā)生率分別約為47%-68%和2%.此外,CTLA-4和PD-1/PD-L1聯(lián)合阻斷的皮膚毒性發(fā)病率高達(dá)58%-71%[19-22].

皮膚毒性常表現(xiàn)為皮疹、瘙癢和白癜風(fēng).皮疹以紅斑、丘疹或丘膿皰疹為主要特征,多分布于四肢和軀干,常合并瘙癢[23].白癜風(fēng)多見于黑色素瘤患者的抗PD-1單藥治療中,白癜風(fēng)的發(fā)生率和藥物療效呈正相關(guān)[24,25].在一項(xiàng)關(guān)于PD-1阻斷劑的Meta分析中顯示,白癜風(fēng)在帕博利珠單抗和納武單抗單藥治療中的發(fā)病率分別為8.3%和7.5%,且都見于黑色素瘤患者,極少見于其他惡性腫瘤的ICI治療[23].嚴(yán)重的皮膚毒性文獻(xiàn)亦有涉及,但發(fā)生率極低,包括大皰性天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)、約翰遜-史蒂文斯綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)及伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)(drug reaction with eosinophilia and systemic symptom,DRESS)等[18,26].

大部分的皮膚毒性的程度(表1)都是低級(jí)別的(1-2級(jí)),無需停止ICI治療,可采取局部使用潤(rùn)膚劑、口服抗組胺藥和/或局部使用中效皮質(zhì)類固醇激素對(duì)癥處理[27].對(duì)于經(jīng)治療的2級(jí)皮膚毒性患者,若癥狀未見改善,應(yīng)考慮停止ICI治療.3-4級(jí)的皮膚毒性反應(yīng)較為罕見,需暫停ICI治療,改用高效皮質(zhì)類固醇激素局部積極治療[2,4],并組織皮膚科專家會(huì)診.對(duì)于出現(xiàn)SJS、TEN或DRESS等嚴(yán)重的毒性反應(yīng),應(yīng)永久性停止ICI治療,可在皮膚活檢、專家會(huì)診前考慮全身性的應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素[28].

3 胃腸道毒性

胃腸道毒性是ICI治療中的第二大常見毒副反應(yīng),其并發(fā)癥在ICI相關(guān)毒性死亡中占有較高比例,3-4級(jí)的胃腸道毒性反應(yīng)是導(dǎo)致ICI治療停止的最常見原因[29].據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,不同檢查點(diǎn)抑制劑的胃腸道毒性具有不同的發(fā)病特點(diǎn),如抗CTLA-4單抗的胃腸道毒性發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯高于抗PD-1/PD-L1單抗[30,31],胃腸道毒性可出現(xiàn)于抗CTLA-4單抗治療過程中的任意時(shí)間點(diǎn),甚至結(jié)束治療后的數(shù)月[32],而抗PD-1/PD-L1單抗的胃腸道毒性中位發(fā)病時(shí)間為開始治療后的2-4 mo[33].此外,相同藥物在不同腫瘤治療中的胃腸道毒性發(fā)病率也具有差異性,如PD-1抑制劑在黑色素瘤患者中的胃腸道毒性發(fā)生率高于非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌患者[13].

參考日本橙皮書“奧美拉唑腸溶片”溶出曲線測(cè)定用介質(zhì)[5]以及日本厚生勞動(dòng)省頒布的《仿制藥生物等效性試驗(yàn)原則》[6]中對(duì)腸溶制劑溶出測(cè)定用介質(zhì)的要求， 選擇 pH 1.2、pH 5.5、pH 6.0、pH 6.8 和水介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線研究。

腹瀉和結(jié)腸炎是最常見的胃腸道毒性表現(xiàn),其在抗CTLA-4單抗的治療中的發(fā)生率分別為27%-54%和8%-22%[29],主要癥狀為腹瀉、腹痛、血便、黏液便及發(fā)熱等.實(shí)驗(yàn)室檢查可顯示貧血、C反應(yīng)蛋白升高和低蛋白血癥[32].大多數(shù)病變部位發(fā)生于乙狀結(jié)腸和直腸[32],內(nèi)鏡下可見黏膜紅斑、血管形態(tài)喪失、糜爛和潰瘍.接受CTLA-4阻斷劑治療的患者的結(jié)腸組織病理學(xué)特征主要為粘膜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),彌漫性或局灶性片狀隱窩膿腫,部分病例可表現(xiàn)為炎癥性腸病的特征,包括隱窩結(jié)構(gòu)的破壞、基底漿細(xì)胞增多甚至肉芽腫.而接受PD-1/PD-L1阻斷劑治療的患者可見有固有層擴(kuò)張、絨毛縮短、上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞性和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn).現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),ICI介導(dǎo)的結(jié)腸炎與非甾體抗炎藥物的使用、炎性腸病病史、腸道菌群之間存在相關(guān)性[32,34,35].此外,部分患者還可伴有多種腸外病變,如上消化道病變(口腔潰瘍、嘔吐、吞咽困難)、肛門病變、胰腺炎、肝炎、內(nèi)分泌紊亂等.上述實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡和組織病理學(xué)特征有助于ICI介導(dǎo)胃腸道毒性的診斷、評(píng)估及治療.同時(shí),腹部和盆腔的CT檢查有助于對(duì)癥狀的分析和炎癥的評(píng)估,糞便的病原學(xué)檢查常用于對(duì)感染性胃腸炎的鑒別診斷.

治療免疫相關(guān)性結(jié)腸炎應(yīng)早期發(fā)現(xiàn),積極地治療,及時(shí)地升級(jí)策略以改善預(yù)后.治療措施是根據(jù)腹瀉/結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度分級(jí)對(duì)待(表2),輕度(1級(jí)) 胃腸道毒性患者臨床可使用洛哌丁胺或苯乙哌啶以減輕腹瀉,并密切觀察、及時(shí)補(bǔ)液.對(duì)于持續(xù)2級(jí)或更高級(jí)的胃腸道毒性患者,應(yīng)停止ICI治療,開始使用糖皮質(zhì)激素.并組織胃腸道專家會(huì)診和內(nèi)鏡評(píng)估,以確認(rèn)診斷并評(píng)估炎癥的嚴(yán)重程度.在激素治療有效的患者中,中度(2級(jí))胃腸道炎癥的治療通常可以在2-4 wk內(nèi)逐漸減量,重度(3級(jí))患者的治療通常可以在4-8 wk內(nèi)逐漸減量.對(duì)于激素治療無效者,可加用英夫利昔單抗或維多珠單抗治療.現(xiàn)有研究表明,與長(zhǎng)期激素治療相比,短期激素加英夫利昔單抗治療可降低各種機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)[36].糞便菌群移植可用于對(duì)激素、英夫利昔單抗或維多珠單抗耐藥的胃腸道感染病例中[37].

4 肝臟毒性

免疫介導(dǎo)的肝臟毒性常發(fā)生于ICI治療開始的8-12 wk[38],其發(fā)病率約為5%-30%,相較于PD-1/PD-L1抑制劑,抗CTLA-4單抗具有更明顯的肝臟毒性.據(jù)報(bào)道,在接受CTLA-4抑制劑的患者中,肝臟毒性的發(fā)生率高達(dá)15%,而在PD-1/PD-L1的患者中,其發(fā)生率為5%-10%[39].在聯(lián)合治療(伊匹利單抗聯(lián)合納武單抗)的患者中,肝炎發(fā)生率為25%-30% (其中15%的患者表現(xiàn)為3級(jí)及以上的肝臟毒性)[30,40].

表1 免疫相關(guān)性皮膚毒性的分級(jí)

表2 免疫相關(guān)性胃腸道毒性的分級(jí)

表3 免疫相關(guān)性肝臟毒性的分級(jí)

免疫相關(guān)性肝臟毒性缺乏特定的臨床特征,通常表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶的升高,伴有或不伴有高膽紅素血癥,ICI介導(dǎo)的急性肝衰竭文獻(xiàn)亦有報(bào)道[41].因此,定期的肝功能檢查對(duì)早期發(fā)現(xiàn)和毒性評(píng)估具有重大意義.ICI相關(guān)性肝臟毒性的診斷具有挑戰(zhàn)性,其重點(diǎn)在于其他病因的排除,主要包括藥物性肝炎、急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝轉(zhuǎn)移、膽道阻塞、肝門靜脈血栓.臨床癥狀、血清學(xué)檢測(cè)及相關(guān)影像學(xué)檢查可予以鑒別,必要時(shí)可進(jìn)行肝活檢[42].

基于血清轉(zhuǎn)氨酶的升高水平,對(duì)肝臟毒性患者采取分級(jí)治療管理(表3).對(duì)于1級(jí)肝炎患者,ICI治療可繼續(xù)進(jìn)行,應(yīng)在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能變化[5].對(duì)出現(xiàn)2級(jí)及以上的肝炎患者,需暫停ICI治療,在排除其他病因后,應(yīng)使用皮質(zhì)類固醇治療(建議持續(xù)4 wk以上,并逐漸減量)[43,44].當(dāng)肝功能損傷改善至1級(jí),患者可考慮恢復(fù)ICI用藥.若患者出現(xiàn)3-4級(jí)肝功能損傷或伴有膽紅素升高,應(yīng)永久停止ICI治療,升級(jí)皮質(zhì)類固醇治療的初始劑量,并組織肝病專家會(huì)診及肝活檢[5].對(duì)3 d內(nèi)肝功能未見明顯改善的皮質(zhì)類固醇治療無效患者,應(yīng)考慮添加MMF治療[45].由于英夫利昔單抗具有潛在的肝臟毒性,因此不推薦用于ICI介導(dǎo)的肝炎治療[46,47].ATG被報(bào)道可成為皮質(zhì)類固醇和MMF不耐受者的替代藥物[48],常用于爆發(fā)性肝炎的治療[49].

5 內(nèi)分泌相關(guān)毒性

ICI治療可以引起多種內(nèi)分泌不良反應(yīng),總發(fā)病率約為10%[50],包括甲狀腺功能障礙、垂體炎、原發(fā)性腎上腺功能不全和Ⅰ型糖尿病.其中,內(nèi)分泌相關(guān)毒性以垂體炎和甲狀腺功能障礙為多見,而Ⅰ型糖尿病和原發(fā)性腎上腺功能不全則相對(duì)少見[51,52].

5.1 甲狀腺功能障礙 甲狀腺功能障礙多見于抗PD-1/PD-L1單抗治療和聯(lián)合治療中,其發(fā)病率分別為5%-10%和20%[11,40,53,54].甲狀腺功能障礙的中位發(fā)病時(shí)間是開始治療的第4周以后[55],在停藥數(shù)年后發(fā)病的病例亦有報(bào)道[56,57].大多數(shù)患者是無癥狀的,通常是在血液常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn),包括甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退.甲狀腺功能減退比甲狀腺功能亢進(jìn)更為常見,總發(fā)病率分別為6.6%和2.9%[50].此外,與PD-L1抑制劑相比,在使用PD-1抑制劑單藥治療的患者中,甲狀腺功能亢進(jìn)更為多見[50].甲狀腺功能亢進(jìn)通常是暫時(shí)性的,多進(jìn)展為甲狀腺功能減退[2].在一項(xiàng)對(duì)45例抗PD-1單抗或聯(lián)合治療中出現(xiàn)甲狀腺功能障礙患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),22%的患者最初表現(xiàn)為甲狀腺功能減退,其余78%的患者最初表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn),其中80%甲亢患者發(fā)展為甲狀腺功能減退[58].甲狀腺功能障礙的毒性分級(jí)如表4所示,患者應(yīng)定期進(jìn)行甲狀腺功能檢查,其中,有癥狀的甲減患者(2級(jí)及以上),應(yīng)考慮使用甲狀腺激素替代治療(老年、心臟病患者應(yīng)從低劑量開始使用),必要時(shí)可組織內(nèi)分泌專家會(huì)診.對(duì)于有癥狀的甲亢患者(2級(jí)及以上),需使用β受體阻滯劑對(duì)癥治療,但需注意通過實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查與甲狀腺炎、毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)作鑒別.

5.2 垂體炎 與PD-1/PD-L1抑制劑相比,垂體炎多見于使用CTLA-4抑制劑治療的患者中[59].據(jù)報(bào)道,在CTLA-4抑制劑治療的患者中,垂體炎多發(fā)生于男性和老年患者[60],中位發(fā)病時(shí)間在8-9 wk的治療后[61],且呈劑量依賴性,如3 mg/kg和10 mg/kg的伊匹利單抗單藥治療中垂體炎的發(fā)病率分別為1%-4%和16%[53,62,63].而垂體炎在PD-1/PD-L1抑制劑治療中較為少見,其中在納武單抗和帕博利珠單抗單藥治療中,垂體炎的中位發(fā)病時(shí)間分別是在開始治療后第4.9個(gè)月(范圍為1.4-11 mo)和第3.3個(gè)月(范圍為1 d至7.2 mo)[57].

垂體炎的癥狀表現(xiàn)與下丘腦-垂體-靶細(xì)胞軸的功能紊亂有關(guān),主要包括中樞性甲狀腺功能減退、低促性腺激素性功能減退和中樞性腎上腺功能不全[57],尿崩癥、低泌乳素血癥和生長(zhǎng)激素水平異常亦有發(fā)生,但較為罕見[64].臨床上,垂體炎患者多以頭痛、疲倦為首發(fā)癥狀[65],可伴有一種或多種垂體激素缺乏的相關(guān)癥狀,少數(shù)病例可有視覺障礙(垂體增大壓迫視神經(jīng)).有上述臨床特征的患者應(yīng)進(jìn)行甲狀腺、腎上腺和性腺軸的檢查及垂體影像學(xué)檢查,以有助于診斷[4].通常,垂體的影像學(xué)異常先于實(shí)驗(yàn)室和臨床特征出現(xiàn)[66],約60%以上的患者表現(xiàn)有垂體增大[67].垂體炎繼發(fā)的腎上腺功能不全通常是永久性的,繼發(fā)性甲狀腺功能減退和性腺功能減退的恢復(fù)率分別在6%-64%和11%-57%之間[64].垂體炎的治療主要是糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍或潑尼松)的應(yīng)用和缺乏激素的替代支持[2,4],但目前尚缺乏足夠數(shù)據(jù)證明糖皮質(zhì)激素對(duì)垂體功能的改善[14].

5.3 Ⅰ型糖尿病和原發(fā)性腎上腺功能不全 Ⅰ型糖尿病和原發(fā)性腎上腺功能不全的患者相對(duì)罕見,發(fā)病率分別為0.2%和0.7%[50].對(duì)于ICI誘導(dǎo)的高血糖患者,需通過C肽水平、抗谷氨酸脫羥酶抗體(anti-glutamic acid decarboxylase antibody,GABA)和胰島細(xì)胞抗體(islet cell antibody,ICA)的檢測(cè)以進(jìn)行Ⅰ和Ⅱ型糖尿病的鑒別,并對(duì)是否存在糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)進(jìn)行評(píng)估.根據(jù)免疫相關(guān)性糖尿病的毒性分級(jí)(見表5),其治療主要通過飲食調(diào)整和注射胰島素來控制,由于糖皮質(zhì)激素的高血糖作用,以及缺乏改善ICI相關(guān)性糖尿病的數(shù)據(jù)支持,故不適宜應(yīng)用[2,4].若存在DKA,應(yīng)停止免疫治療,并住院管理,待DKA得以糾正且血糖平穩(wěn),可考慮恢復(fù)免疫治療[67].

對(duì)考慮有腎上腺功能減退的患者,需通過檢測(cè)清晨空腹促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)和血漿皮質(zhì)醇水平來評(píng)估腎上腺功能[2,4],并警惕腎上腺危象的發(fā)生.對(duì)于原發(fā)性腎上腺功能不全者,需停止ICI治療,在替代治療前優(yōu)先使用皮質(zhì)類固醇避免腎上腺危象的發(fā)生.

6 肺毒性

肺炎是ICI治療中最常見的肺部毒性[5],中位起病時(shí)間為治療開始的第2.8個(gè)月[68],常見于PD-1/PD-L1單藥治療或聯(lián)合療法中[68],且具有致命風(fēng)險(xiǎn),其引起的死亡事件約占PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)性死亡的35%[16].此外,聯(lián)合治療誘導(dǎo)的肺炎可表現(xiàn)有更高的發(fā)病率、更早的起病時(shí)間及更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)[69].亦有研究表明,非小細(xì)胞肺癌中ICI相關(guān)性肺炎的發(fā)病率高于其他惡性腫瘤[70].PD-1抑制劑相關(guān)性肺炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度高于PD-L1抑制劑[71].同時(shí),潛在的肺部疾病(如間質(zhì)性肺病、哮喘和慢性阻塞性肺病)、先前的胸部放療及吸煙史可能是ICI相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素[72,73].

表4 免疫相關(guān)性甲狀腺功能障礙的毒性分級(jí)

表5 免疫相關(guān)性糖尿病的毒性分級(jí)

表6 免疫相關(guān)肺毒性的分級(jí)

ICI相關(guān)性肺炎患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)結(jié)果是復(fù)雜多樣的,不具有特異性.通常,患者可表現(xiàn)為咳嗽、氣促、缺氧和胸痛等呼吸道癥狀.然而亦有文獻(xiàn)報(bào)道,約33%的患者在診斷時(shí)無癥狀表現(xiàn)[68],極少數(shù)的病例病情可迅速進(jìn)展為呼吸衰竭[3].影像學(xué)檢查可有多種肺炎類型表現(xiàn),包括隱源性機(jī)化性肺炎、非特異性間質(zhì) 性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎及過敏性肺炎等[74].ICI誘導(dǎo)性肺炎的診斷重點(diǎn)在于其他病因(感染、腫瘤進(jìn)展)的排除,可通過鼻拭子、痰培養(yǎng)、支氣管鏡和肺泡灌洗等予以鑒別.

對(duì)懷疑有免疫相關(guān)性肺炎的患者,應(yīng)暫停ICI治療,通過病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、病原學(xué)檢查、胸部CT等進(jìn)行嚴(yán)重程度評(píng)估(見表6).對(duì)于有癥狀或肺部病灶超過肺實(shí)質(zhì)25%的患者(≥2級(jí)),應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍或潑尼松)治療,若感染無法排除,需經(jīng)驗(yàn)性地添用抗生素.通常,經(jīng)治療后癥狀會(huì)在3 d內(nèi)改善,無效者應(yīng)加用英夫利昔單抗、MMF以及環(huán)磷酰胺等其他免疫抑制劑[11,68],并永久停止免疫治療.

7 結(jié)論

本文綜述了常見irAEs的臨床表現(xiàn)及管理,罕見irAEs,包括心臟毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、腎毒性和血液毒性等,同樣需要引起臨床醫(yī)生的重視.臨床毒性管理重點(diǎn)在于早期發(fā)現(xiàn)和診斷,患者應(yīng)在多學(xué)科相互協(xié)作下積極接受治療.關(guān)于毒性管理的分級(jí)依據(jù),各指南略有不同,需要臨床醫(yī)生根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)積累,對(duì)患者做出準(zhǔn)確的評(píng)估.此外,對(duì)于需長(zhǎng)期接受激素治療的嚴(yán)重irAEs患者(3-4級(jí)),臨床醫(yī)生應(yīng)考慮激素帶來的不良反應(yīng),如機(jī)會(huì)性感染、骨質(zhì)疏松及消化道出血等.當(dāng)前,irAEs相關(guān)領(lǐng)域仍存在許多問題有待解決,如發(fā)生機(jī)制尚不清晰,評(píng)估體系尚不完善、激素使用劑量存在爭(zhēng)議等,且irAEs的相關(guān)研究多來自于國外報(bào)道,國產(chǎn)ICI的相關(guān)研究多是小樣本、回顧性的,并不能完全反應(yīng)中國人群的毒性特征.未來,隨著ICI治療的廣泛應(yīng)用及相關(guān)試驗(yàn)的開展,人們對(duì)irAEs將會(huì)有更充分的認(rèn)識(shí),管理措施也將會(huì)更加成熟.