陳永新 涂榮蓉 韓亞瓊 李濤 湯光花

焦慮障礙發(fā)病常受心理和社會因素的影響，不僅使患者的生活質(zhì)量和社會功能下降，而且還可引發(fā)軀體功能障礙，導(dǎo)致其他疾病的發(fā)病率升高。焦慮和失眠是焦慮障礙中最常見的癥狀，也是各型神經(jīng)癥的中心癥狀。流行病學(xué)研究評估焦慮障礙患病率每年增長5%～10%[1]。鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥是臨床常用藥物，在多個發(fā)達國家中存在長期和短期使用的主導(dǎo)模式，在美國的使用率為12.9%，在荷蘭為7.4%～17.6%[2]，國內(nèi)精神病?？漆t(yī)院使用率為17.8%～62.19%[3]。但隨著鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥在臨床上的廣泛應(yīng)用，其耐藥性、藥物依賴以及戒斷反應(yīng)已成為不少國家的社會問題[4]。近年來，隨著鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥品種和種類的不斷增加，了解其使用情況和趨勢，對指導(dǎo)臨床合理用藥有重要意義。我院為河南省三級甲等精神病?？漆t(yī)院，鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物的臨床應(yīng)用情況具有一定的代表性。本研究對2016～2018 年我院鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物應(yīng)用情況進行分析，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料從我院藥劑科醫(yī)院信息化管理系統(tǒng)（HIS 系統(tǒng)）中獲取2016 年1 月～2018 年12 月鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物出庫數(shù)據(jù)，包括通用名、商品名、規(guī)格、數(shù)量、銷售金額等。3 年中我院所使用的鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物共有17 個品種。

1.2 方法利用Excel 軟件匯總我院2016 年1 月～2018 年12 月上述17 個品種鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物的數(shù)量、用藥金額、限定日劑量（DDD）、用藥頻度（DDDs）、日限定費用（DDDc）等數(shù)據(jù)，分析用藥特點和用藥趨勢各項指標(biāo)。

1.2.1 DDD 值、DDDs 值以及DDDc 值 以WHO 推薦的限定日劑量（Defined daily dose，DDD）為標(biāo)準(zhǔn)計算用藥頻度（DDDs）。DDD 值指為達到藥物主要適應(yīng)證的用于成人的平均日劑量。以《新編藥物學(xué)》（第17 版）[5]、藥品說明書和我院臨床用量來確定DDD 值。用藥頻度（DDDs）=某藥品年消耗量/該藥品的DDD 值。DDDs 具有量的加和性，是將某年度內(nèi)通用名相同，而商品名、價格或劑型不同的藥品分別計算并相加求得。DDDs 越大，說明藥物的使用頻度越高[6]，患者對該藥的選擇傾向性越大。日限定費用（DDDc）=某藥的總藥費/該藥的DDDs。DDDc 越大，說明藥物價格越高。

1.2.2 藥品年總用藥金額排序（B）/ DDDs 排序（A）比值 用藥金額與DDDs 序號比值（B/A）不僅反映用藥金額與用藥人次是否同步，而且能反映藥品價格[7]。比值接近1.0 為同步良好，其經(jīng)濟效益與社會效益一致。比值大說明該藥品價格低，利用頻率高，比值小則說明患者所需承擔(dān)的費用高。

2 結(jié)果

2.1 基本情況3 年中我院使用的鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物共計5 類17 個品種，包括：①巴比妥類藥物：苯巴比妥和注射用苯巴比妥鈉；②苯二氮卓類藥物：地西泮、地西泮注射液、阿普唑侖、艾司唑侖、氯硝西泮、氯硝西泮注射液、奧沙西泮及勞拉西泮；③非苯二氮卓類藥物：唑吡坦、佐匹克隆及右佐匹克隆；④5-羥色胺激動劑藥物：丁螺環(huán)酮和坦度螺酮；⑤其他類藥物：九味鎮(zhèn)心顆粒和復(fù)方地西泮。

2.2 鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物使用情況

2.2.1 鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物銷售金額及年增長率2016 年我院鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物總用藥金額為388.2009 萬元。2017 年總用藥金額為505.2605萬元，年增長率為30.15%。2018 年總用藥金額為584.2948 萬元，年增長率為15.64%。我院2016～2018 年鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物銷售金額呈逐年上升趨勢，3 年鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物平均用藥金額為492.5854 萬元，平均年增長率為22.90%。

2.2.2 鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物用藥金額、排序及增長率 3 年中丁螺環(huán)酮、坦度螺酮、勞拉西泮及奧沙西泮一直位居鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物用藥金額的前4位，從2017 年起丁螺環(huán)酮位居用藥金額第1 位；勞拉西泮和九味鎮(zhèn)心顆粒用藥金額呈逐年下降趨勢，坦度螺酮及復(fù)方地西泮用藥金額呈逐年上升趨勢，見表1。巴比妥類和5-羥色胺激動劑用藥金額逐年上升，但巴比妥類上升趨勢不明顯。苯二氮卓類用藥構(gòu)成比逐年下降，5-羥色胺激動劑用藥構(gòu)成比逐漸增加，見表2。

2.2.3 鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物DDD、DDDs、B/A 比值、DDDc 及其排序 3 年中DDDs 排序一直保持在前7 位的為阿普唑侖、氯硝西泮、艾司唑侖及勞拉西泮（BDZ 類），丁螺環(huán)酮和坦度螺酮（5-羥色胺激動劑類）以及佐匹克?。ǚ潜蕉款悾Ｎ以烘?zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物B/A 值為0.17～10.0。B/A 比值接近1.0 者僅占41.18%（7/17）。①B/A 值＞1.0：阿普唑侖、艾司唑侖、氯硝西泮、地西泮以及苯巴比妥，表明用藥頻度相對較高，價格相對較低，患者易于接受；另一方面也反映該藥存在濫用的可能性。②B/A 值＜1.0：丁螺環(huán)酮、坦度螺酮、奧沙西泮、右佐匹克隆及九味鎮(zhèn)心顆粒，說明這些藥物患者所需承擔(dān)的費用偏高。③B/A值接近1.0：注射用苯巴比妥、地西泮注射液、氯硝西泮注射液、唑吡坦及佐匹克隆，說明這些藥物與患者的接受程度總體來說同步性較好。④其他：復(fù)方地西泮的B/A 值由2016 年的0.79 逐漸達到或接近2018年的1.00，說明該藥物由患者認為較貴趨于接受，其原因可能與我院嚴(yán)格實行國家對二類精神藥物的限制政策有關(guān)。勞拉西泮的B/A 值由2016 年的0.33 逐漸達到2018 年的1.33，說明該藥物由患者認為較貴趨于容易接受，其原因可能與老年患者數(shù)量增加以及醫(yī)師的引導(dǎo)有關(guān)。連續(xù)3 年位居價格后5 位的鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物為苯巴比妥、地西泮、注射用苯巴比妥鈉、地西泮注射液及艾司唑侖，多為BDZ 類。丁螺環(huán)酮、坦度螺酮、奧沙西泮及勞拉西泮連續(xù)3 年位居價格前5 位，多為5-羥色胺激動劑，見表3。

表1 2016～2018 年我院鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物用藥金額、排序及年增長率

表2 2016～2018 年我院鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物用藥金額及構(gòu)成比

表3 2016～2018 年我院鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物DDD、DDDs、B/A 比值、DDDc

3 討論

3.1 鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物用藥情況分析近年研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、冠心病、腦卒中及糖尿病與失眠焦慮相互關(guān)聯(lián)、相互影響，以致形成惡性循環(huán)，這可能與我國老齡化和疾病的年輕化趨勢有關(guān)[8，9]，而且研究發(fā)現(xiàn)老年患者長期使用抗焦慮藥物可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，并且可增加老年女性骨折的幾率[10，11]，提示在二類精神藥物的控制方面，應(yīng)對患者進行健康教育，指導(dǎo)患者安全合理用藥。

為規(guī)范鎮(zhèn)靜催眠藥的臨床使用，2004 年中國專家組依據(jù)WHO 和國際最新進展制定了失眠定義、診斷及藥物治療共識（草案），傳統(tǒng)BDZ 類藥物因副作用和藥物的依賴性不推薦作為治療失眠一線藥物使用，而中國成人失眠診斷與治療指南將新型非BDZ 類藥物作為一線藥物使用[12]。本研究結(jié)果顯示我院鎮(zhèn)靜催眠藥仍以BDZ 類藥物為主，與臨床指南有一定的出入。

3.2 鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物的應(yīng)用趨勢

3.2.1 巴比妥類 巴比妥類藥物主要通過阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)發(fā)揮作用，可誘導(dǎo)肝微粒體藥物代謝酶。酒精直接影響巴比妥類和BZD 類的療效[13]。目前其已基本不用于鎮(zhèn)靜催眠，多應(yīng)用于癲癇治療。

3.2.2 BDZ 類 BDZ 類藥物藥理作用理想、治療作用廣泛、毒性小、安全范圍大，是目前最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。Wu 等[14]通過對抗焦慮藥與心肌梗死關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)抗焦慮藥物（BDZ 日劑量＞5mg）可降低心肌梗死的風(fēng)險。在抗焦慮藥物的使用頻率方面，老齡化群體大于普通人群[15]。隨著我國社會老年化加劇，心血管疾病發(fā)病率也隨之升高，而勞拉西泮對心血管系統(tǒng)影響較小[16]。奧沙西泮治療酒精依賴綜合征伴焦慮情緒效果較佳，廣泛應(yīng)用于戒酒患者[17]。BDZ 類藥物對老年人的記憶和認知影響較大，且依賴癥狀反彈強，臨床用于治療老年人時宜短期使用[18]。BDZ 類藥物在近年內(nèi)仍會占據(jù)一定的主導(dǎo)地位，尤其是阿普唑侖、氯硝西泮、勞拉西泮、奧沙西泮及艾司唑侖。由于BDZ 類藥物本身的藥理特征及醫(yī)師或患者的不規(guī)范使用等原因，也給部分患者帶來了一些繼發(fā)性傷害，尤其是依賴或成癮現(xiàn)象時有發(fā)生。為了使患者能在真正需要時及時合理使用藥物，使BZD 類盡可能發(fā)揮安全有效的治療效應(yīng)，同時又盡可能避免或減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，制定一個科學(xué)的使用原則很有必要[19]。

3.2.3 非BDZ 類 佐匹克隆是新型環(huán)吡咯酮類鎮(zhèn)靜催眠藥物，作用于GABA 受體，產(chǎn)生激動效應(yīng)。與BDZ類藥物相比，具有療效強、不良反應(yīng)少的特點[20]。佐匹克隆有R 和S 兩種對映異構(gòu)體，其中消旋體（R）為佐匹克隆，右旋體（S）異構(gòu)體為右佐匹克隆。而右佐匹克隆較佐匹克隆達峰時間更短、活性成分半衰期更短[21]，在服用劑量降低時能夠保持原有療效，并可能起效更快、宿醉效應(yīng)更低，致使右佐匹克隆使用呈現(xiàn)上升趨勢。右佐匹克隆只有在長期和大量使用情況下才會出現(xiàn)宿醉效果和耐藥性增加[11]。

3.2.4 5-羥色胺激動劑 5-羥色胺激動劑逐漸取代BDZ 類占據(jù)主導(dǎo)地位，其原因可能與丁螺環(huán)酮、坦度螺酮半衰期短、體內(nèi)消除快、無藥物依賴及呼吸抑制作用有關(guān)，與BDZ 類藥物相比不會增加飲酒后不良反應(yīng)[22]，對老年患者毒性較小，尤其適合酒精成癮和老年患者，而且與短效BDZ 類聯(lián)合使用，有利于盡快改善失眠癥狀，提高患者依從性。此用藥趨勢表明藥物安全性越來越引起人們的重視。

3.2.5 其他類 九味鎮(zhèn)心顆粒是一種明確標(biāo)出應(yīng)用于廣泛性焦慮癥的中成藥，已廣泛應(yīng)用于臨床[23，24]，但2016～2018 年我院用藥頻率逐年下降，可能與2012 版基本藥物目錄變更、廠家宣傳力度以及醫(yī)生引導(dǎo)不夠有關(guān)。隨著國家政策對中藥的扶持以及人們對中藥認知的增加，中藥在治療失眠焦慮方面越來越受到關(guān)注。復(fù)方地西泮不屬于二類精神藥物，而且復(fù)方地西泮較地西泮療效好、副作用小[25]。近年來復(fù)方地西泮用量將會增加，但今后隨著二類精神藥物管理制度越來越完善，其用量可能會波動較大。此外，還有褪黑素受體激動劑（阿戈拉美）以及部分抗抑郁藥物（度洛西汀、帕羅西汀、舍曲林、米氮平、艾司西酞普蘭、安非他酮及文拉法辛等）亦可作為鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物。褪黑素受體激動劑能夠縮短睡眠潛伏期、增加睡眠連續(xù)性，可作為不能耐受前述催眠藥物患者以及已經(jīng)發(fā)生藥物依賴患者的替代治療[26]；部分抗抑郁藥物在失眠伴有抑郁、焦慮心境時較為有效，但多建議白天使用，而且與短效BDZ 類藥物聯(lián)合使用可盡快緩解失眠癥狀，提高生活質(zhì)量，同時協(xié)同改善抑郁和焦慮癥狀[27]。

綜上所述，2016～2018 年我院鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥物用藥金額呈逐年增長趨勢，其中5-羥色胺激動劑逐漸取代BDZ 類占據(jù)主導(dǎo)地位，而中成藥使用亦占一定比例。從經(jīng)濟學(xué)角度考慮，建議臨床用藥選擇性價比較高的唑吡坦、佐匹克隆及復(fù)方地西泮。BDZ 類中的阿普唑侖、氯硝西泮及艾司唑侖可能存在藥物濫用情況，而合理用藥是避免藥物濫用的關(guān)鍵。醫(yī)師應(yīng)提醒患者用藥時間宜短不宜長，在一定時間內(nèi)應(yīng)考慮更換另一種藥物，以免產(chǎn)生耐藥性及依賴性，并根據(jù)患者情況制定非藥物性治療方案。焦慮障礙患者存在失眠時，以抗焦慮藥物為主，必要時在睡前加用鎮(zhèn)靜催眠藥物；而精神分裂癥患者存在失眠時，應(yīng)選擇抗精神病藥物治療為主，必要情況下可輔以鎮(zhèn)靜催眠藥物，而且不能僅注重藥物治療，還應(yīng)給予心理行為治療?？傊捎诨颊叽嬖趥€體差異，應(yīng)結(jié)合患者的實際情況給予心理行為治療和藥物治療的綜合干預(yù)，真正做到安全、有效、經(jīng)濟、合理用藥。