李卉 張宏亮 楊天燕

[摘要] 目的 分析抗結(jié)核藥物所致藥物不良反應(yīng)（ADR）的情況，為結(jié)核病的合理用藥提供參考依據(jù)。 方法 采用回顧性研究方法，收集廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院于2012—2018年上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的125例抗結(jié)核藥物ADR報告，對報告中性別、年齡、ADR發(fā)生時間、懷疑藥物種類、給藥途徑、ADR涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計分析。 結(jié)果 ADR報告以男性患者為主，占64.80%;大部分ADR發(fā)生在給藥后30 d之內(nèi)，占96.80%;引起ADR的可疑藥物分別是異煙肼片、異煙肼注射液、對氨基水楊酸異煙肼片、利福平片、利福噴丁膠囊、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片、注射用硫酸鏈霉素、左氧氟沙星膠囊;口服制劑引發(fā)的ADR較多，占96.80%;各類抗結(jié)核藥引起的ADR以泌尿系統(tǒng)損害為主，主要臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥，占45.60%，其次為肝膽系統(tǒng)損害，占21.60%;嚴(yán)重的ADR有9例，占7.20%;81例發(fā)生ADR的患者有較好的轉(zhuǎn)歸，占64.80%。 結(jié)論 臨床醫(yī)護(hù)工作者應(yīng)當(dāng)重視抗結(jié)核藥物ADR的監(jiān)測和治療，必要時調(diào)整用藥方案，促進(jìn)合理用藥。

[關(guān)鍵詞] 抗結(jié)核藥物;藥物不良反應(yīng);用藥分析;合理用藥

[中圖分類號] R978? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（b）-0151-04

[Abstract] Objective To analyze the adverse drug reactions （ADR） caused by the anti-tuberculosis drugs， and to provide the reference for the rational use of the tuberculosis. Methods A retrospective study was conducted to collect 125 ADR cases of anti-tuberculosis drugs reported by the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from 2012 to 2018. The gender， age， occurrence time of ADR， types of suspected drugs， route of administration， ADR related systems and clinical manifestations in the reports were statistically analyzed. Results ADR reports were mainly male patients， accounting for 64.80%; most ADRs occurred within 30 days after administration， accounting for 96.80%; the suspicious drugs causing ADR were Isoniazid Tablets， Isoniazid Injection， Isoniazid Aminosalicylate Tablets， Rifampicin Tablets， Rifapentine Capsules， Pyrazinamide Tablets， Ethambutol Tablets， Streptomycin Sulfate for injection， Levofloxacin Capsules; the ADR caused by oral preparation was more， accounting for 96.80%; the main ADR caused by various antituberculosis drugs was urinary system damage， the main clinical manifestation was hyperuricemia， accounting for 45.60%， followed by hepatobiliary system damage， accounting for 21.60%; there were nine cases of severe ADR， accounting for 7.20%; 81 cases of ADR patients had good prognosis， accounting for 64.80%. Conclusion Clinical medical workers should pay attention to the monitoring and treatment of ADR from anti-tuberculosis drug， adjust the medication plan when necessary， and promote rational use of drug.

[Key words] Anti-tuberculosis drugs; Adverse drug reaction; Drug analysis; Rational use of drug

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人民群眾健康的呼吸道傳染病，是全球十大死因之一。2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布全球結(jié)核病報告顯示，2018年全球范圍內(nèi)估約有1000萬新發(fā)病例，估計有145萬人死于結(jié)核病。我國疾病預(yù)防控制局公布的2018年全國法定傳染病疫情概況中的數(shù)據(jù)顯示，肺結(jié)核的發(fā)病率和死亡率分別為59.27/10萬和0.23/10萬，其發(fā)病數(shù)和報告死亡數(shù)均位居乙類傳染病前5位[1]。由此可見，積極做好結(jié)核病的防治極其重要。

目前，結(jié)核病的治療分為強(qiáng)化和鞏固兩個階段，由于化療療程長，患者在治療過程中易出現(xiàn)各種藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），嚴(yán)重影響患者的用藥依從性及療效等。為了尋找抗結(jié)核藥物ADR的發(fā)生特點，為臨床用藥的合理、安全、有效提供參考，本研究收集廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）于2012—2018年上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的抗結(jié)核藥物ADR報告進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1 資料與方法

收集我院于2012—2018年上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的125例抗結(jié)核藥物ADR報告。

采用回顧性分析方法，將收集的ADR報告按照患者性別、年齡、ADR發(fā)生時間、懷疑引起ADR的藥物種類、給藥途徑、ADR涉及系統(tǒng)和主要臨床表現(xiàn)、ADR報告類型、ADR轉(zhuǎn)歸及對原患疾病的影響等進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布

收集的125例ADR報告中，男性81例，占64.80%，女性44例，占35.20%;ADR的發(fā)生涉及不同年齡段的患者，其中年齡最大為84歲，最小為16歲;年齡>60歲的患者發(fā)生ADR呈多發(fā)趨勢，共31例，占24.80%。見表1。

2.2 發(fā)生ADR的時間分布

本研究中，ADR的發(fā)生時間為給藥后1～330 d;大部分ADR主要集中在給藥后30 d內(nèi)，共121例，占96.80%。其中，用藥后4～10 d為ADR高發(fā)期，共80例，占64.00%。見表2。

2.3 引起ADR的藥物劑型及給藥途徑分布

懷疑引發(fā)ADR的抗結(jié)核藥物劑型以口服制劑為主，共121例，占96.80%;其余4例為注射劑型或口服制劑聯(lián)合注射劑型給藥。見表3。

2.4 ADR報告中可疑藥物/藥物聯(lián)用組合使用情況及其構(gòu)成比

本研究涉及的可疑藥物共有9種，分別是異煙肼片、異煙肼注射液、對氨基水楊酸異煙肼片、利福平片、利福噴丁膠囊、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片、注射用硫酸鏈霉素、左氧氟沙星膠囊。大多數(shù)患者在聯(lián)合用藥后出現(xiàn)ADR，可疑藥物/藥物聯(lián)用組合中，異煙肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇組合引起的ADR最多，共85例，占68.00%;其次為異煙肼/利福平/乙胺丁醇，共27例，占21.60%。僅4例患者在使用化療方案中的單個藥物后出現(xiàn)ADR，占3.20%。見表4。

2.5 ADR累及系統(tǒng)和主要臨床表現(xiàn)

本研究中ADR累及多個系統(tǒng)，其中以泌尿系統(tǒng)損害居多，共計57例次，占45.60%，臨床表現(xiàn)均以高尿酸血癥為主;其次為肝膽系統(tǒng)損害，共計27例次，占21.60%。7例ADR涉及多系統(tǒng)損害，故實際例次數(shù)多于病例報告數(shù)。ADR累及系統(tǒng)和主要臨床表現(xiàn)詳見表5。

2.6 引起ADR的可疑藥物/藥物聯(lián)用組合及其累及系統(tǒng)

引起ADR的可疑藥物/藥物聯(lián)用組合中，以異煙肼/利福平/乙胺丁醇、異煙肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇兩種聯(lián)用組合累及的系統(tǒng)損害最多（分別累及7個系統(tǒng)）;其中，累及泌尿系統(tǒng)的以異煙肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇聯(lián)用組合（54例次）為主，累及肝膽系統(tǒng)的以異煙肼/利福平/乙胺丁醇（9例次）、異煙肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇（15例次）兩種聯(lián)用組合為主。見表6。

2.7 ADR報告類型、ADR轉(zhuǎn)歸及對原患疾病的影響

本研究中，116例ADR報告類型為一般，占92.80%;9例ADR報告類型為嚴(yán)重，占7.20%，均為肝膽系統(tǒng)損害。其中導(dǎo)致住院或住院時間延長的有6例，占4.80%;危及生命的有3例，占2.40%。雖然出現(xiàn)了ADR，但患者情況大多有較好的轉(zhuǎn)歸，其中好轉(zhuǎn)（64例）和痊愈（17例）共81例，占64.80%;未好轉(zhuǎn)34例，占27.20%;轉(zhuǎn)歸不詳10例，占8.00%。抗結(jié)核藥物所導(dǎo)致的ADR對原患疾病影響不明顯的有62例，占49.60%;導(dǎo)致病程延長的有59例，占47.20%;導(dǎo)致病情加重的有7例，占5.60%。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關(guān)系

本研究中，男性患者明顯多于女性，與2010年全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果一致[2]。ADR的發(fā)生涉及不同年齡段，其中老年患者（60歲以上）發(fā)生率較高，這可能與老年患者特殊的生理特點如腎臟清除率降低、肝臟代謝速度減慢等有關(guān)[3-4];且老年患者常常合并多種疾病，需同時服用多種藥物，進(jìn)而導(dǎo)致用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率增多。因此，對于老年患者應(yīng)盡量個體化給藥，用藥過程中還需根據(jù)其肝、腎功能調(diào)整用藥劑量，防止ADR的發(fā)生。

3.2 抗結(jié)核藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)

本研究可見，ADR的發(fā)生主要集中在給藥后30 d之內(nèi)，即抗結(jié)核治療的強(qiáng)化期。因此，在強(qiáng)化期應(yīng)加強(qiáng)對ADR的監(jiān)測和預(yù)防，告知患者，一旦發(fā)生ADR，宜盡早就醫(yī)，以免錯過最佳治療時機(jī)，貽誤病情。

本研究中以泌尿系統(tǒng)損害報告最多，主要表現(xiàn)為高尿酸血癥。本研究中，57例次導(dǎo)致高尿酸血癥ADR的用藥方案中56例次（占98.25%）均含有吡嗪酰胺。有文獻(xiàn)報道抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的高尿酸血癥主要由吡嗪酰胺引起[5-6]，吡嗪酰胺的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能夠抑制腎小管對尿酸的排泄，導(dǎo)致高尿酸血癥，但引起痛風(fēng)較為罕見（既往有痛風(fēng)史的患者除外）[7-8]。因此，在選用吡嗪酰胺抗結(jié)核治療時，需加強(qiáng)對腎功能的監(jiān)測，有痛風(fēng)病史患者應(yīng)盡量避免選擇該藥。肝膽系統(tǒng)損害也是抗結(jié)核藥所致的主要ADR，占21.60%，與國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計結(jié)果相一致[9]。多篇文獻(xiàn)[7.9-10]指出，抗結(jié)核藥物性肝損傷（ATB-DILI）是抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，同時也是限制一線主要抗結(jié)核藥物使用的主要因素。老年人、女性、營養(yǎng)不良、有肝病史、飲酒史、患有心血管疾病、人免疫缺陷病毒感染是發(fā)生ATB-DILI的高危因素[11-13]。發(fā)生肝損傷的頻率較高的抗結(jié)核藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、利福布汀和利福噴丁等[12，14];一線抗結(jié)核藥物中，ATB-DILI發(fā)生率為吡嗪酰胺>異煙肼>利福平[8]。從表6可看出，26例次肝膽系統(tǒng)ADR均由ATB-DILI發(fā)生率高的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺兩聯(lián)或三聯(lián)用藥引起，且不能排除ADR是單藥還是聯(lián)合用藥所致;因此，對于高?；颊邞?yīng)盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生頻率較高的藥物[12];由于ATB-DILI主要發(fā)生在給藥后2～8周[15]，用藥至發(fā)病中位時間為13 d[16]，且可能延續(xù)整個治療過程，用藥期間還需全程密切監(jiān)測肝功能。

本研究中抗結(jié)核藥物ADR還涉及消化系統(tǒng)、皮膚及其附件、血液系統(tǒng)等。胃腸道反應(yīng)是抗結(jié)核藥物較常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，但也可能是ATB-DILI的前驅(qū)癥狀;惡心、嘔吐等反應(yīng)在最初的幾周內(nèi)即可發(fā)生，可給予對癥支持治療[17];若患者出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹，應(yīng)當(dāng)停用所有的抗結(jié)核藥物，一旦皮疹消失，逐個重新引入抗結(jié)核藥物，建議首先小劑量地引入最不可能引發(fā)皮膚反應(yīng)的藥物（利福平或異煙肼）[3，8，18];本研究中涉及血液系統(tǒng)的ADR僅有2例次，提示用藥后還需定期復(fù)查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞減少應(yīng)盡早停藥，尤其是停用較易引起血細(xì)胞減少的利福平[19-20]，必要時給予對癥支持治療。

3.3 不良反應(yīng)對原患疾病的影響

本研究中，嚴(yán)重的ADR均為肝膽系統(tǒng)損害;47.20%的ADR使得原患疾病病程延長，5.60%使病情加重。由此可見，臨床上加強(qiáng)ADR的監(jiān)測和防治對治療原患疾病意義重大。建議臨床藥師可通過加強(qiáng)患者的用藥宣教，提高患者的用藥依從性和安全用藥的意識來降低用藥風(fēng)險，確?？菇Y(jié)核治療效果。

4 小結(jié)

抗結(jié)核治療療程較長，用藥方案常需多藥聯(lián)合，導(dǎo)致ADR發(fā)生風(fēng)險增高。一旦發(fā)生ADR，極大可能影響患者藥物治療效果。因此，臨床醫(yī)生在藥物治療過程中要熟知可能發(fā)生的ADR，根據(jù)患者的基本情況，做到個體化給藥;臨床藥師在查房或調(diào)配處方過程中應(yīng)當(dāng)注重做好患者的用藥宣教，提高其用藥依從性及安全意識?？傊?，臨床工作中應(yīng)當(dāng)重視抗結(jié)核藥ADR的監(jiān)測，一旦發(fā)生，及時處理，確保患者用藥安全、合理、有效。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 2018年全國法定傳染病疫情概況[J].中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會公報，2019（3）：38-40.

[2]? 王黎霞，成詩明，陳明亭，等.2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告[J].中國防癆雜志，2012，34（8）：485-508.

[3]? 盧萌，鄭松柏.老年人抗菌藥物的藥動學(xué)特點[J].中國新藥與臨床雜志，2015，34（9）：652-656.

[4]? 萬書舟.對接受抗結(jié)核治療的老年肺結(jié)核患者發(fā)生不良反應(yīng)影響因素的研究[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2018，16（14）：152-154.

[5]? 黃維維.抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及其處理[J].西部醫(yī)學(xué)，2016，28（1）：137-140，145.

[6]? Pichholiya M，Yadav AK，Luhadia SK，et al. A comparative study of efficacy and safety of febuxostat and allopurinol in pyrazinamide-induced hyperuricemic tubercular patients [J]. Indian J Pharmacol，2016，48（5）：522-525.

[7]? 石富國，古明，馬世平.一線主要抗結(jié)核藥不良反應(yīng)分布特點文獻(xiàn)分析[J].中國藥物警戒，2011，8（7）：434-437.

[8]? 肖桂榮，吳逢波，龍霞，等.抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)管理的國內(nèi)外指南綜述分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2014，23（7）：444-449.

[9]? 馮紅云，陳易新.4750例抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)分析[J].中國藥物警戒，2010，7（12）：751-754.

[10]? 李祥，陶濤，王宏.廣東省223例抗結(jié)核藥不良反應(yīng)報告分析[J].中國藥房，2014，25（18）：1690-1692.

[11]? 何濤，汪峰，唐武.抗結(jié)核藥致藥物性肝損傷危險因素的Logistic回歸分析[J].中國藥房，2016，27（12）：1626-1628.

[12]? 抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南（2019年版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2019（5）343-356.

[13]? 楊學(xué)敏，沈?qū)殬s，劉鵬園，等.抗結(jié)核藥致藥物性肝損傷危險因素的Logistic回歸分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2019，39（1）：67-71.

[14]? 馬玉炯，張倩，兀威.抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2019，59（32）：111-113.

[15]? 譚守勇.應(yīng)重視抗結(jié)核藥物性肝損傷的防治[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2019，42（5）：326-329.

[16]? 朱春霧，王海南，袁繼麗，等.445例藥物性肝損傷的臨床分析[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（2）：354-358.

[17]? Falzon D，Jaramillo E，Schünemann HJ，et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis：2011 update [J]. Eur Respir J，2011，38（3）：516-528.

[18]? The World Health Organization. Treatment of Tuberculosis：Guidelines [J]. Geneva：World Health Organization，2010.

[19]? 楊銘，岳冀，李曦，等.利福平引起血小板減少14例臨床分析[J].臨床肺科雜志，2011，16（8）：1204.

[20]? 王倩，陳津紅，韓琴，等.441例抗結(jié)核藥引起血液系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥房，2008，19（5）：376-377.

（收稿日期：2020-02-27）