鐘新春,朱振剛

(天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,天津300381)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞(包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等)及細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病,臨床以反復發(fā)作性咳嗽、咳痰、喘息、氣促等癥狀為主。據(jù)報道,我國20歲以上人群約有4 570萬哮喘患者[1],其中大中城市成人及青少年哮喘患者達到全球支氣管哮喘(哮喘)防治創(chuàng)議(GINA)標準的控制率僅為28.5%[2]。哮喘反復發(fā)作將對患者及其家庭的生活和工作產(chǎn)生巨大影響,并消耗大量的醫(yī)藥衛(wèi)生公共資源,產(chǎn)生巨大的社會負擔。氣道慢性炎癥與氣道重塑是哮喘的主要病理改變。近年來,哮喘相關(guān)信號通路的研究成為當前研究的熱點與重點。大量研究證實,中藥可以通過多成分、多靶點、多途徑的協(xié)同作用調(diào)節(jié)信號通路,參與哮喘發(fā)生的各個環(huán)節(jié),減輕氣道炎癥,達到控制哮喘的目的[3]。段亞輝等[4]對中藥干預哮喘的作用機制及相關(guān)信號通路進行綜述,結(jié)果發(fā)現(xiàn),對絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)信號通路、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1(Nrf2/HO-1)信號通路、信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)信號通路及Wnt信號通路等進行干預,對哮喘的治療均有一定的療效。有其他研究者從NF-κB信號通路[5]、c-Jun氨基端蛋白激酶(JNK)信號通路[6]、p38絲裂原激活的蛋白激酶(p38MAPK)信號通路[7]等單一信號通路進行綜述,結(jié)果證實,中藥可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路治療哮喘。筆者基于信號通路探討中藥對哮喘氣道炎癥的影響,闡述中醫(yī)藥治療支氣管哮喘的作用機制,綜述如下。

1 MAPK通路

絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是信號從細胞表面?zhèn)鲗У郊毎藘?nèi)部的重要傳遞者,包括細胞外信號調(diào)控的蛋白激酶(ERK)1/2、p38MAPKα/β/γ/δ、JNK1/2/3、ERK5等4條通路。這4種MAPK亞家族參與的信號轉(zhuǎn)導通路司職不同的功能,其中JNK和p38MAPK功能相似,與炎癥、凋亡、生長都有關(guān);ERK1/2和ERK5支線功能相似,主要涉及細胞生長、分化。MAPK通路激活后能參與炎癥細胞的遷移,并在氣道內(nèi)聚集,釋放炎性介質(zhì),生成炎性細胞因子,促進哮喘氣道炎癥的發(fā)生?？嘈尤受誟8]是傳統(tǒng)中藥苦杏仁的有效成分,可通過抑制JNK通路的活化減少免疫球蛋白E(IgE)的表達,抑制炎癥細胞的增長,降低白細胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13等炎癥因子的浸潤,減輕哮喘小鼠的氣道炎癥。連翹酯苷A[9]、黃芩苷[10]均被證實可以降低哮喘小鼠肺組織中p38MAPK磷酸化水平,減少炎癥細胞浸潤,有效改善氣道炎癥。薯蕷皂苷[11]可以通過抑制ERK等蛋白磷酸化減輕哮喘小鼠肺組織的炎性浸潤與炎癥反應(yīng),控制氣道炎癥。大量研究證實,中藥復方制劑如清金化痰湯[12]、麻黃定喘湯[13]、麥門冬湯[14]可以通過下調(diào)ERK、p38 MAPK、JNK、ERK5等MAPK信號通路的活化與表達,改善氣道炎癥,減輕哮喘小鼠肺組織病理改變程度。

2 NF-κB通路

NF-κB是人體中常見的一種二聚體,與免疫球蛋白的合成密切相關(guān)?；罨疦F-κB信號通路的方式分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑,其中與哮喘發(fā)病相關(guān)的主要為經(jīng)典途徑。在經(jīng)典途徑中,變應(yīng)原刺激機體,激活NF-κB抑制蛋白(IκB)激酶,使IκB磷酸化并與NF-κB解離,NF-κB的活性恢復,進入細胞核促進細胞因子、炎性介質(zhì)、嗜酸性粒細胞趨化因子等物質(zhì)的高表達,過度介導免疫應(yīng)答,加重氣道炎癥。PGAE K等[15]發(fā)現(xiàn),敲除哮喘小鼠的NF-κB基因,嗜酸性粒細胞將不能在氣道內(nèi)大量聚集,氣道高反應(yīng)亦無法誘發(fā)。經(jīng)典古方清金化痰湯是治療熱哮的常用方。宋洪娟等[16]對清金化痰湯治療哮喘大鼠氣道炎癥的作用機制進行相關(guān)研究,結(jié)果表明,清金化痰湯可以通過調(diào)控NF-κB信號通路減少氣道內(nèi)炎癥細胞浸潤,抑制IL-1β、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α的炎癥表達,減輕氣道炎癥反應(yīng),從而治療哮喘。張文斌等[17]證實,健脾益肺湯可抑制NF-κB活性,減少氣道平滑肌細胞過度增殖,降低IL-4、IL-6、IL-13水平,減輕氣道炎性反應(yīng),改善哮喘癥狀。 前胡[18]、黃芪[19]、當歸[20]、白術(shù)[21]、甘草[22]等活性成分或提取物均可參與調(diào)控NF-κB信號通路,減輕氣道炎癥與哮喘癥狀。

3 PI3K/Akt通路

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110構(gòu)成的二聚體。當PI3K與生長因子受體如EGFR結(jié)合后,可改變絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的蛋白結(jié)構(gòu)并使其活化,以磷酸化作用激活或抑制下游底物的活性,從而調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡及遷移等表型,影響哮喘患者氣道平滑肌細胞增殖和嗜酸性粒細胞聚集、活化、凋亡,影響氣道炎癥反應(yīng)。李竹英等[23]研究發(fā)現(xiàn),平喘顆?？赏ㄟ^PI3K/Akt通路調(diào)節(jié)輔助型T細胞(Th)2、嗜酸性粒細胞及T細胞的增殖、活化、凋亡,從而影響哮喘炎性反應(yīng)的發(fā)生,在臨床上治療哮喘慢性持續(xù)期陽虛痰盛型患者療效顯著。李明明等[24-25]使用平喘寧方對哮喘大鼠進行干預,結(jié)果發(fā)現(xiàn),平喘寧方能下調(diào)PI3K/Akt信號通路中的ASK1、PDK1、p110α、PIP3等蛋白表達,同時上調(diào)TSC1、GSK3、PTEN等蛋白表達,減少大鼠支氣管及周圍血管炎細胞浸潤,減輕氣道炎癥,緩解支氣管痙攣與管腔狹窄。此外,單體中藥或中藥活性成分如穿山龍總皂苷[26]、厚樸酚[27]、歐前胡素[28]等也可通過調(diào)控PI3K/AKT信號通路減輕氣道炎癥,治療支氣管哮喘。

4 TGF-β-Smad通路

TGF-β是屬于轉(zhuǎn)化生長因子超家族的多功能細胞因子,其關(guān)鍵功能是調(diào)節(jié)炎癥過程。TGF-β在T細胞的調(diào)節(jié)和分化中也起著至關(guān)重要的作用。在肺部,TGF-β主要由氣道內(nèi)上皮細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞和成纖維細胞產(chǎn)生,受變應(yīng)原刺激后,TGF-β被活化后通過與其耦聯(lián)的Smads家族蛋白進入細胞核,發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。蔡秋景等[29]研究發(fā)現(xiàn),可以通過TGF-β1-Smad3信號通路調(diào)節(jié)氣道平滑肌細胞分泌IL-33,參與哮喘氣道炎癥。徐晴雯等[30]發(fā)現(xiàn),陽和平喘顆粒能通過抑制TGF-β-Smad信號通路表達,顯著降低哮喘大鼠支氣管和肺組織中的IL-4、IL-6水平,減輕氣道炎癥。王盟等[31]發(fā)現(xiàn),鉤藤總堿可以下調(diào)TGF-β-Smad信號通路的表達,減少哮喘小鼠氣道內(nèi)的炎癥細胞浸潤,降低IL-4、IL-5、IL-13的分泌,從而減輕氣道炎性反應(yīng),緩解哮喘癥狀。 前胡[28,32]、黃芪[33-34]、丹參[35-36]等均能通過下調(diào)TGF-β1-Smad信號通路的蛋白表達來減輕氣道炎癥,改善哮喘。

5 JAK激酶(JAK)/STAT通路

JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶,迄今為止共發(fā)現(xiàn)4個家族成員,分別為JAK1、JAK2、JAK3和JAK4(TYK2)。STATs是JAKs的直接底物,能將信號直接傳遞到核內(nèi),調(diào)節(jié)特定基因即STAT1～6的表達。JAK/STAT信號通路是應(yīng)激的炎癥信號通路,與細胞生長、增殖、分化關(guān)系十分密切。炎癥細胞在氣道內(nèi)聚集,釋放干擾素、白細胞介素、生長因子、腫瘤壞死因子等細胞因子,活化JAK/STAT信號通路,影響Th1/Th2平衡,加重氣道炎性反應(yīng)。蔣沈華等[37]研究發(fā)現(xiàn),溫陽散瘀平喘方能通過調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路,減少IL-4、IL-13的分泌,增加γ干擾素(IFN-γ)水平,緩解哮喘模型小鼠的氣道炎癥。張慧[38]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學研究發(fā)現(xiàn),定喘湯可以通過調(diào)控JAK/STAT信號通路影響免疫系統(tǒng)和炎癥因子,從而降低炎癥反應(yīng),緩解哮喘;她以哮喘模型小鼠為研究對象,證實定喘湯的活性成分黃芩苷能夠通過抑制JAK/STAT6的活性,降低小鼠肺泡灌洗液中Th2相關(guān)細胞因子如IL-4、IL-5和IL-13的表達,增加Th1相關(guān)細胞因子如IFN-γ的表達,從而降低小鼠氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性,減輕氣道損傷,治療哮喘。

6 其他通路

還有很多信號轉(zhuǎn)導通路如Wnt信號通路、Nrf2/HO-1信號通路、MMP-9信號通路及Notch信號通路等能對哮喘的氣道炎癥產(chǎn)生影響,但相應(yīng)的中醫(yī)藥研究不多。任培中[39]研究發(fā)現(xiàn),升陷烏梅湯能夠調(diào)控Wnt7/β-catenin信號通路,抑制哮喘大鼠氣道炎癥,延緩大鼠肺通氣功能下降。有研究[40-41]發(fā)現(xiàn),陽和平喘顆粒能通過調(diào)節(jié)Notch信號通路促進骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSC)向哮喘受損肺組織遷移,改善Th2型炎癥的免疫調(diào)節(jié)功能,減輕氣道炎癥,抑制哮喘發(fā)作。

7 小結(jié)與展望

隨著哮喘患者數(shù)量的逐年增加及對哮喘控制要求的逐步提高,未來哮喘的防治問題將會得到全社會更廣泛的關(guān)注。信號通路是哮喘發(fā)病的重要信號轉(zhuǎn)導機制,是藥物治療的新方向之一。中醫(yī)藥在哮喘的治療方面有很大優(yōu)勢,擁有大量對哮喘有較好臨床療效的方藥。近年的研究多為中藥單體或活性成分對哮喘氣道炎癥的影響,關(guān)于復方的研究相對較少;研究結(jié)果也多為抑制相關(guān)信號通路的活性或減少相關(guān)信號通路的上下游產(chǎn)物,至于能否徹底阻斷相關(guān)信號通路目前尚無相關(guān)結(jié)論。因此,深入挖掘中醫(yī)藥治療哮喘的靶點和作用機制,仍是今后研究工作的重要方向。