謝淑紅 王國征 代喜平

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一組以骨髓病態(tài)造血、無效造血，難治性外周血細(xì)胞減少，高風(fēng)險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為主要特點的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。多發(fā)于中老年，常合并心腦腎等臟器疾病，隨著老齡化進程，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。中醫(yī)沒有相應(yīng)的病名記載，現(xiàn)代血液病專家根據(jù)MDS發(fā)病特點將其中醫(yī)病名確立為“髓毒勞”[2]，“髓”乃言病位，“毒”乃名病性，“勞”乃述病狀。病起素體虛弱或年老體虛，日久“毒”“瘀”漸生，化生為癌，內(nèi)損臟腑，搏結(jié)骨髓，使得臟腑機能減退，氣血陰陽失調(diào)，虛損更甚，“臟腑虛損，毒瘀蘊結(jié)”為基本病機，病性虛實夾雜，虛損為本，毒瘀為標(biāo)。因MDS患者的自然病程、預(yù)后呈高度異質(zhì)性，治療強調(diào)個體化治療。而中醫(yī)“三因制宜”治病思想體現(xiàn)了整體與個體差異，人體與環(huán)境的關(guān)系，講究辨證施治。因此，筆者試圖從內(nèi)經(jīng)“間者并行，甚者獨行”理論出發(fā)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及臨床總結(jié)，探討MDS中醫(yī)治療思路，以期彌補現(xiàn)有治療手段的不足，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢。

1 “間者并行，甚者獨行”的內(nèi)涵及其臨床應(yīng)用

1.1 “間者并行，甚者獨行”的理論溯源

“間者并行，甚者獨行”語出《素問·標(biāo)本病傳論篇》，是對疾病標(biāo)本治則的高度概括。內(nèi)經(jīng)以疾病先后論標(biāo)本，先病者為本，后病者為標(biāo)，當(dāng)根據(jù)先后病勢迫急程度，甚者先治本或先治標(biāo)，如“先病而生中滿者治其標(biāo)，先中滿而后煩心者治其本”；不甚者標(biāo)本同治。高士宗則從邪正論標(biāo)本，認(rèn)為正虛為本，邪實為標(biāo)，間者，相兼也，即邪氣盛兼正氣不足，宜并行治之，補瀉兼施；甚者，獨盛也，即邪氣盛或正氣虛，宜獨行治之，專補專瀉。至明代張介賓[3]指出：“間者言病之淺，甚者言病之重也。病淺者可以兼治，故曰并行；病甚者難容雜亂，故曰獨行?！彪m歷代醫(yī)家對此注解不盡相同，但其意一也，對病性夾雜或病情輕淺者，需針對疾病主次要矛盾同時施治；對病性單一或病情危重，則抓主要矛盾，施以治療。

1.2 歷代醫(yī)家的臨床實踐

繼仲景之后，后世醫(yī)家對此多有繼承與發(fā)展。李杲認(rèn)為長夏傷暑之人，乃“氣虛身熱，得之傷暑，熱傷氣故也”，創(chuàng)制清暑益氣湯健脾燥濕，兼以清暑生津，脾氣本虛與暑熱標(biāo)實兼而治之。又如《丹溪心法》對哮喘提出的“凡久喘之證未發(fā)，宜扶正氣為主，已發(fā)用攻邪為主”的治療原則，“久喘之證未發(fā)”即哮喘緩解期，病性以氣虛、陰虛為主，宜“甚者獨行”，重在補肺腎，益氣陰；“已發(fā)”則痰邪壅盛作亂，亦宜“甚者獨行”，以化痰降氣為要。此乃依據(jù)疾病緩解期、活動期不同病機特點，分期論治，拓展了“間者并行，甚者獨行”臨床應(yīng)用。

1.3 “間者并行，甚者獨行”的現(xiàn)代應(yīng)用

“間者并行，甚者獨行”思想在指導(dǎo)現(xiàn)代疑難重癥治療方面亦應(yīng)用頗多。方統(tǒng)念等[6]認(rèn)為頑固性心衰是痰飲、瘀血、水腫相合所致，治療需兼顧痰、瘀、水，活血化瘀兼調(diào)氣恢復(fù)血運，利水消腫兼溫陽顧護陽氣。倘若出現(xiàn)亡陽之候，應(yīng)“甚者獨行”以救之，予獨參湯、參附湯之屬少量頻服，并借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)助患者度過難關(guān)。劉天陽等[7]指出系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，不僅要因疾病活動期或緩解期分期單獨祛邪或扶正，同時辨別病損臟腑、病位及臟腑氣機，因其病勢特點靈活施治。而皮持衡主張在對腎病綜合征治療中，除采取分階段的治療外，還提出交替給藥法，根據(jù)疾病祛風(fēng)化濕方與補腎固攝方，或清營涼血方與益氣養(yǎng)陰方，或宣暢氣機方與補腎益氣方隔日交替給藥，扶正與祛邪交替“獨行”，“并行”不悖[8]。

MDS臨床表現(xiàn)多樣，病性虛實夾雜，“正虛”“血瘀”“毒蘊”貫穿疾病始終，并呈動態(tài)消長。MDS又是一組老年性疾病，中老年患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，機體體質(zhì)各有差異，同種治療手段療效反應(yīng)不盡相同。因此，可以“間者并行，甚者獨行”為理論指導(dǎo)，結(jié)合MDS疾病特點，執(zhí)簡馭繁，探討其中醫(yī)治療思路。

2 以病理因素為核心，結(jié)合現(xiàn)代分型，分期論治

MDS的基本病機為“正虛毒蘊”，“虛”“毒”“瘀”構(gòu)成該病病理因素，決定了疾病演變。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對MDS進行分型和危險度分層以評判預(yù)后。筆者認(rèn)為，MDS的分型、分層與疾病初、中、末期存在一定對應(yīng)關(guān)系，將二者相結(jié)合，以病理因素為核心，分階段治療。

2.1 初期扶正補虛為主，重在改善癥狀

初期MDS以氣血兩虛為主，因病程較短，感邪較少，呈正虛不甚而邪氣淺的狀態(tài)，常見于現(xiàn)代分型中的MDS-RS-SLD、MDS-RS-MLD、MDS-U、MDS-5q-型，以單系或多系血細(xì)胞減少為主，危險度分層常為低中危?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》云“腎主身之骨髓”，意指腎藏精，精充髓以化血，同時精化氣推動五臟氣血運行，參與生血，故有“血之源頭在乎腎”之說。張景岳言“血即精之屬也，但精藏于腎，所蘊不多，而血富于沖，所至皆是，蓋其源源而來，生化于脾”，血為腎中先天之精所化，并賴后天脾胃水谷之精不斷充養(yǎng)。氣血虧虛當(dāng)責(zé)之于脾腎，遵“虛則補之”之則，健脾益腎，補氣養(yǎng)血，并依據(jù)細(xì)胞類型，有所偏重。

《靈樞·本藏》有云“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開合也”，衛(wèi)氣作為人體陽氣的一部分，行于周生，抵御外邪，護衛(wèi)機體。白細(xì)胞是機體的非特異性免疫細(xì)胞，通過吞噬抗原、分泌細(xì)胞因子發(fā)揮免疫功能，當(dāng)屬“衛(wèi)氣”范疇。[9]營衛(wèi)之氣均源于脾胃運化的水谷精微，其中慓悍滑利者為衛(wèi)氣，故有“脾為之衛(wèi)”之說。“衛(wèi)氣”又稱“衛(wèi)陽”，劉偉等[10]認(rèn)為衛(wèi)陽由腎陽之先天部分與脾胃之陽的后天部分組成，同時腎氣通過對脾主運化、肺主宣肅、腎主骨生髓功能推動主導(dǎo)衛(wèi)氣生成與運行，故“衛(wèi)出下焦”。MDS中以白細(xì)胞降低為主要表現(xiàn)者，多為疲倦、乏力、畏風(fēng)、易感，本質(zhì)為衛(wèi)氣虛弱，或營衛(wèi)不和，衛(wèi)外機能不足。此時治宜補脾益腎，調(diào)和營衛(wèi)。唐志宇[11]基于桂枝湯、玉屏風(fēng)散、右歸丸創(chuàng)制桂屏右歸湯治療MDS，通過調(diào)和營衛(wèi)、溫補脾腎、填精益髓扶助正氣，提升白細(xì)胞計數(shù)。陳通等[12]通過對白細(xì)胞減少癥大白鼠試驗研究，發(fā)現(xiàn)益腎生血湯(由黨參、黃芪、熟地黃、當(dāng)歸、山萸肉、杜仲、菟絲子、女貞子組成)能促進骨髓造血，特別是粒細(xì)胞系統(tǒng)，為補腎益精法改善MDS粒系病態(tài)造血提供理論佐證。

貧血常是MDS的首發(fā)癥狀，并因病情進展逐漸加重，預(yù)示著疾病預(yù)后。早期貧血多是骨髓中造血干細(xì)胞過度凋亡，紅系祖細(xì)胞分化成熟障礙所致，中醫(yī)以為此乃“營血虧虛”?！鹅`樞·營衛(wèi)生會篇》載：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受氣者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脈，乃化而為血，以奉生身?！笨芍獱I血是中焦脾胃所化之氣，至上焦奉心肺化赤而來，行于脈中，營周不休，內(nèi)養(yǎng)臟腑，外潤肌膚?！鹅`樞·營衛(wèi)生會篇》又載：“營衛(wèi)者，精氣也；血者，神氣也，故血之與氣，異名同類焉。”候冠群等[13]認(rèn)為血乃一氣中營氣經(jīng)心肺化赤而來，故血與營衛(wèi)之氣異名而類同，營氣多化血行于脈中稱“營血”，此為營氣之體，亦有不化血循行脈中者，為營氣之用。由此可見，氣血者，體用也，氣旺則血盛，血虛者可治以益氣養(yǎng)血法。MDS之貧血乃氣血虧虛日久所致，氣虛多有血行不暢，少佐活血之品可祛瘀生新，或防瘀血形成，從而提高益氣養(yǎng)血之效。丁曉慶等[14]應(yīng)用益氣養(yǎng)血活血法治療MDS-RA，能明顯提升患者血紅蛋白數(shù)量，改善貧血癥狀。亦有研究證明益氣活血中藥能解除骨髓抑制，改善造血微環(huán)境，恢復(fù)造血干細(xì)胞造血功能[15]。

血小板減少為主者，易見皮下瘀斑、瘀點，或鼻衄、齒齦出血、尿血、便血等，多為氣虛不攝兼血熱妄行，血溢脈外。尤在涇指出“脾統(tǒng)血，脾虛則不能攝血；脾化血，脾虛則不能運化，是皆血無所主，因而脫陷妄行”，唐宗?！堆C論·臟腑病機論》又言：“經(jīng)云脾統(tǒng)血。血之營運上下，全賴乎脾，脾陽虛則不能統(tǒng)血，脾陰虛又不能滋生血脈?！毖獰崮岁幰禾澨?，陰虛則陽亢，虛火內(nèi)生，而非實熱毒邪所為。故治宜益氣健脾兼滋陰清熱，扶正選生曬參、太子參之屬，益氣養(yǎng)陰而不生燥，祛邪輕用玄參、牡丹皮、茜根之類，清虛熱而不傷正[16]。且重用滋陰填精之山茱萸、女貞子，取“壯水之主，以制陽光”之意。

2.2 中期扶正祛邪兼顧，旨在延緩疾病進展

隨著病情進展，虛損程度加重，病位深入，氣血虧虛累及臟腑陰陽，出現(xiàn)脾腎陽虛或肝腎陰虛表現(xiàn)。王清任有言“元氣既虛，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”，因氣虛致津液運行受阻，郁滯不通，留而生痰、生濕、成瘀，蘊而化熱，有形癌毒內(nèi)生；又因正虛抗邪無力，致外邪內(nèi)侵，邪與血結(jié)而為瘀，內(nèi)外合邪，瘀毒漸蓄[17]。故中期MDS病機特點為正虛邪實共存，多見于現(xiàn)代分型中的MDS-SLD、MDS-MLD、MDS-EB-1，單系(或多系)血細(xì)胞減少程度更明顯，伴(或不伴)原始細(xì)胞增多，危險度分層多為中高危。治療需兼顧“正虛”與“邪實”兩端，一味補益扶正，恐有助邪之虞，一味解毒化瘀，又有傷正之憂，惟扶正祛邪間而治之。然虛實又分間甚，正虛勝邪則扶正為主，兼以祛邪；反之，亦然。

結(jié)合現(xiàn)代檢查手段，如實驗室檢查提示血細(xì)胞減少，而骨髓中原始細(xì)胞不增加者，可認(rèn)為是內(nèi)毒始成階段，尊喻嘉言“邪即入，即以逐邪為第一要義”，于補虛之中，根據(jù)毒邪性質(zhì)、留著部位，予以散邪解毒，恢復(fù)機體正氣。兼氣滯毒郁者，予以疏肝理氣解毒；兼脾虛毒蘊者，予以健脾益氣、芳化濁毒；兼毒熱瘀結(jié)者，予以清熱透邪解毒[18]。對于實驗室檢查提示血細(xì)胞減少，伴骨髓中原始細(xì)胞增加者，乃瘀毒內(nèi)結(jié)，病位深入，搏結(jié)骨髓，宜解毒化瘀，疏通氣血為要。雄黃，辛、溫，大毒之品，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有去甲基化、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫等功能。[19]臨床常用黃芪、沙參、天冬、女貞子、生地黃、熟地黃益氣養(yǎng)陰、補腎填精，合雄黃或雄黃復(fù)方制劑解毒化瘀。多項臨床研究亦證實此法能遏制原始細(xì)胞生長，降低MDS危險度，延緩MDS疾病進展，甚至逆轉(zhuǎn)病情，并顯示出良好的安全性。[19]

2.3 末期顧護正氣，中西結(jié)合，減少并發(fā)癥

MDS發(fā)展至末期，類同于現(xiàn)代分型中的MDS-EB-2，正虛邪實轉(zhuǎn)化為正不勝邪，氣血陰陽俱虛，瘀毒留著骨髓，精髓枯竭，妨礙其正常生精化血之功；髓毒熾盛，瘀毒熱化，內(nèi)侵而臟腑經(jīng)絡(luò)，外害則四肢百骸，變證叢生，單靠中醫(yī)治療收效甚微。在發(fā)現(xiàn)原始細(xì)胞比例呈上升趨勢，機體未夾外感之邪，尚可耐受攻伐之時，予以小劑量化療，及時遏制原始細(xì)胞增長趨勢，實為“攻毒祛邪”之意。而化療藥物多耗氣傷陰，損傷脾胃，“脾胃為氣血生化之源”“有胃氣則生，無胃氣則死”，須輔以中藥調(diào)補脾胃、顧護胃氣；在化療結(jié)束后，予益氣養(yǎng)陰之品，扶正養(yǎng)元，縮短骨髓抑制期。對陰陽俱虛，營衛(wèi)失調(diào)，無以守內(nèi)司外，極易感受諸邪，變生他病，不能耐受化療者，以救急為先。肺為嬌臟，外合皮毛，最易受邪，出現(xiàn)咳嗽咳痰、喘息氣急，甚則高熱不退、耗血動血，首當(dāng)清金保肺、宣邪外出、涼血止血，配合西醫(yī)抗感染、輸血等治療。

疾病發(fā)生發(fā)展是一個連續(xù)的、相互影響的動態(tài)過程，初中末三期難以明確區(qū)分，與現(xiàn)代分型并非完全對應(yīng)。臨證勿拘泥于此，抓住疾病本質(zhì)，立法組方，主次分明。

3 以人為本，重視年齡、體質(zhì)、合并癥影響

MDS異質(zhì)性強，患者自然病程和預(yù)后差異性大，筆者認(rèn)為與患者年齡、體質(zhì)、合并癥等因素不無關(guān)系?！端貑枴な緩娜菡撈吩啤胺蚰觊L則求之于府，年少則求之于經(jīng)，年壯則求之于藏”，不同年齡階段生理病理特點各異，臟腑、氣血、經(jīng)絡(luò)功能狀態(tài)有別，治療需因人而異。年長者，腎氣漸虧，先天元氣既虛，惟藉后天之源滋養(yǎng)，又常因合并高血壓、冠心病、慢性阻塞性肺病等，自覺體虛，急于補養(yǎng)，恣食肥甘厚味，卻使得“飲食自倍，腸胃乃傷”[20]。腎精的現(xiàn)代研究認(rèn)為它是人體臟腑組織生長發(fā)育、再生修復(fù)的精微物質(zhì)，生長壯老已的生命過程精氣漸耗，故老年患者自身修復(fù)能力降低，造血干細(xì)胞易受外界干擾突變，多預(yù)后不良[21-22]。年壯之人，正值中年，于社會、家庭之中承擔(dān)著巨大責(zé)任，憂思、焦慮、郁怒常有之，經(jīng)云“喜怒不節(jié)則傷臟”；且起居無常、酒食不節(jié)、徒妄勞作，暗耗精血，內(nèi)傷五臟。然臟腑精氣相對旺盛，內(nèi)有邪氣，正氣仍可奮起抵抗，常見高熱、出血、癥結(jié)等邪正交爭激烈之象。故腎虛痰瘀是老年患者體質(zhì)特點，治療上重視補腎化痰活血法運用，根據(jù)病機特點，選擇補陰藥、補陽藥、補氣藥進行配伍；亦須時時顧護胃氣，用藥通補，開胃補虛，謹(jǐn)防呆膩、滯胃[23]。中藥可隔日服之，或做成丸劑，緩緩圖之。相對年壯者，熱毒熾盛、瘀毒內(nèi)阻之邪實突出，正氣尚存，重在調(diào)節(jié)氣機、補益精血，恢復(fù)臟腑功能，即增強患者自身免疫功能，達(dá)“養(yǎng)正積自除”之效；邪正交爭易使疾病進展，稍施重劑，或增加化療頻率，攻毒抑癌，嚴(yán)防疾病進展。

4 在長期治療過程中以“效”測“方”，把握病機轉(zhuǎn)化

MDS的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸遵循著一定的規(guī)律。通常在疾病初期，臟腑機能衰減、精血匱乏，呈現(xiàn)氣血不足、脾腎兩虛的虛損證候。隨著疾病進展，因虛生積，內(nèi)毒蘊結(jié)，無力祛邪外出，邪毒漸生，表現(xiàn)為氣陰虧虛、毒瘀內(nèi)結(jié)或脾腎兩虛、毒瘀內(nèi)結(jié)征象。陰陽不調(diào)，毒邪蓄積，浸漬臟腑，結(jié)于骨髓，則煉精(血)為痰，郁毒化熱，使骨枯髓消，不能化生精血，同時毒邪益盛，疾病進一步進展，由量變產(chǎn)生質(zhì)變，發(fā)為血癌。此為一般規(guī)律，然臨證之中，反觀一派虛象，益氣養(yǎng)血、填精生髓，收效甚微，若稍予行氣、解毒、祛瘀之輩，再行補益之功，可獲療效。又如慢性病程，進展緩慢，長期治療療效穩(wěn)定者，發(fā)現(xiàn)治療效果不如從前，有病進可能，可變其法，逆前之道，以觀療效。如此列舉一二，旨在強調(diào)在長期治療過程中，病機變化不僅表現(xiàn)在臨床癥狀及體征中，療效變化亦可尋得蹤跡，甚至能更早提示病機轉(zhuǎn)變，當(dāng)有縱觀全局意識，仔細(xì)體會，及時調(diào)整治療方向。

5 結(jié)語

MDS系因病致虛，因虛受毒，而致正虛毒蘊為基本病機的疾病，病理因素錯綜，正虛邪實夾雜，變化多端，單用一方一法療效不佳。筆者受《內(nèi)經(jīng)》“間者并行，甚者獨行”治則理論啟發(fā)，以MDS病機為主線，現(xiàn)代分型和中醫(yī)分期結(jié)合，分階段論治，同時關(guān)注患者體質(zhì)差異、治療效果確定治療思路，以期提高MDS治療效果。