彭小蓼,方 芳,彭 齡,姜文敏

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院眼科，湖南 長(zhǎng)沙410000）

遺傳性視神經(jīng)性疾病臨床表現(xiàn)主要為無(wú)痛性、雙側(cè)或單側(cè)、緩慢性或快速進(jìn)展性視力下降、視野缺損和視神經(jīng)萎縮，甚至失明，同時(shí)可引起多器官并發(fā)癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)最易受累［1］。該疾病主要分三類：①繼發(fā)于核DNA（nuclear DNA，nDNA）突變的常染色體顯性視神經(jīng)萎縮（autosomal dominant optic atrophy，ADOA），其多有視神經(jīng)異常及其他系統(tǒng)癥狀［2］；②線粒體DNA（mitochondrial DNA，Mt DNA）突變相關(guān)Leber遺 傳 性 視 神 經(jīng) 病 （Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）［3］，為線粒體遺傳性眼?。虎郯樯窠?jīng)變性疾病的視神經(jīng)萎縮，較少見(jiàn)［4］。參與線粒體動(dòng)力學(xué)的蛋白質(zhì)同時(shí)參與生命核心過(guò)程，例如細(xì)胞代謝，細(xì)胞凋亡或維持線粒體DNA，所涉及的具體機(jī)制尚不清楚，許多復(fù)雜疾病，如肥胖、1型或2型糖尿病、帕金森氏癥或阿爾茨海默病，均會(huì)伴發(fā)線粒體功能缺陷。既往研究［5］已發(fā)現(xiàn)大量線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白，但本課題組仍期待發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中與線粒體分布和形狀相關(guān)的線粒體融合和裂變蛋白質(zhì)，以便進(jìn)一步確定其形態(tài)結(jié)構(gòu)改變及其導(dǎo)致的基因突變誘導(dǎo)人類疾病發(fā)生的具體機(jī)制；同時(shí)可以將其作為靶向基因，推動(dòng)疾病的預(yù)防和治療。

雖然目前已發(fā)現(xiàn)了大量參與線粒體動(dòng)力學(xué)相關(guān)的基因突變可導(dǎo)致神經(jīng)元變性，但均只是對(duì)其進(jìn)行單一的闡述，并未將其統(tǒng)一歸納并總結(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)異常引起的神經(jīng)元變性與視神經(jīng)性疾病之間的相關(guān)性。本研究主要就線粒體動(dòng)力學(xué)異常及其發(fā)生及遺傳性視神經(jīng)病變的關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。

1 線粒體結(jié)構(gòu)、功能和動(dòng)力學(xué)

線粒體是由2層膜包被的細(xì)胞器，因組織和細(xì)胞種類不同，其形態(tài)和分布亦各異，在能量需求高的細(xì)胞如神經(jīng)元中富集［5］。線粒體具有許多重要的生理功能，如通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），吸收Ca2+和脂質(zhì)，并通過(guò)細(xì)胞色素C釋放觸發(fā)細(xì)胞凋亡［6］。線粒體膜性結(jié)構(gòu)分為線粒體外膜（outer mitochondrial membrane， OMM） 和 線 粒 體 內(nèi) 膜 （inner mitochondrial membrane，IMM），是線粒體進(jìn)行物質(zhì)交換和維持自身穩(wěn)定性的基礎(chǔ)［7］。線粒體為維持自身結(jié)構(gòu)的完整性和生物體的健康，不斷地進(jìn)行融合與分裂，線粒體動(dòng)力學(xué)主要包括線粒體融合與分裂，是維持線粒體形態(tài)、調(diào)節(jié)其分布和動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵，其中發(fā)揮主要作用的是調(diào)節(jié)融合與分裂的蛋白質(zhì)［8］。除維持自身穩(wěn)態(tài)外，線粒體還參與眾多細(xì)胞的生命過(guò)程，如在調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和衰老等方面發(fā)揮重要作用［9］。其動(dòng)力學(xué)異常幾乎與所有常見(jiàn)疾病的發(fā)生有關(guān)，病種涵蓋神經(jīng)肌肉性疾病、眼部疾病和癌癥［10］。

1.1 線粒體融合蛋白線粒體融合受2種不同分子效應(yīng)器調(diào)控：線粒體融合蛋白1（mitofusin 1，MFN1）、線粒體融合蛋白2（mitofusin 2，MFN2）和視神經(jīng)萎縮因子1（optic atrophy 1，OPA 1）［11］。MFN1/2介導(dǎo)OMM融合，OPA 1介導(dǎo)IMM融合［12］，兩者均為GTP酶，相互融合成蛋白復(fù)合物，構(gòu)成線粒體融合核心。MFN-1和MFN-2為2種同源跨膜GTP酶蛋白，兩者結(jié)構(gòu)相似：1個(gè)N端GTP結(jié)合結(jié)構(gòu)域，第1個(gè)七肽重復(fù)序列，2個(gè)相鄰小跨膜結(jié)構(gòu)域和C端第2個(gè)七肽重復(fù)序列，并共享相關(guān)功能域［13］。MFN可2次穿過(guò)線粒體外膜，跨膜時(shí)以不同復(fù)合物形式使MFN介導(dǎo)的線粒體融合在不同組織中有不同表達(dá)。研究［14-15］顯示：在小鼠胚胎發(fā)育過(guò)程中，MFN1高度表達(dá)，其余組織中均為MFN2表達(dá)更強(qiáng)且與GTP親和力更高，在神經(jīng)元中該現(xiàn)象最為突出。MFN2具有多效性，參與調(diào)節(jié)線粒體運(yùn)輸、有絲分裂和細(xì)胞生物學(xué)變化，并與許多病理變化相關(guān)，但尚未發(fā)現(xiàn)任何疾病與MFN1突變有關(guān)［16］。OPA 1是一種編碼960個(gè)氨基酸、類似動(dòng)力蛋白的線粒體GTPase。OPA 1開(kāi)放閱讀框由30個(gè)外顯子和8個(gè)轉(zhuǎn)錄變異體經(jīng)3個(gè)外顯子選擇性剪接而產(chǎn)生，具有組織特異性。OPA 1在人類中廣泛表達(dá)，定位于線粒體膜間間腔（intermembrane space of mitochondrial，IMS）或緊密附著于線粒體內(nèi)膜［12］。OPA 1包含1個(gè)GTPase結(jié)構(gòu)域、1個(gè)動(dòng)力蛋白中心區(qū)和C-末端結(jié)構(gòu)域，共同參與OPA 1形成管狀結(jié)構(gòu)和催化其生物活性。OPA 1首先合成其前體，在線粒體內(nèi)經(jīng)過(guò)蛋白水解，先離開(kāi)IMS，錨定于IMM上，形成L-OPA，L-OPA 1經(jīng)進(jìn)一步水解，形成S-OPA 1。S-OPA 1與L-OPA 1在線粒體嵴交界處相互作用，與線粒體接觸位點(diǎn)及嵴組織系統(tǒng)亞基相互作用，穩(wěn)定線粒體結(jié)構(gòu)及嵴的形成。L-OPA 1負(fù)責(zé)線粒體融合，S-OPA 1參與線粒體內(nèi)膜分裂，提示OPA 1在線粒體中具有融合與分裂的雙重調(diào)控作用［17］。除此之外，OPA 1在維持膜電位、穩(wěn)定鈣離子和呼吸鏈復(fù)合物的組裝中均發(fā)揮重要作用［5］。OPA 1通過(guò)穩(wěn)定線粒體嵴和利于ATP合酶寡聚化來(lái)保護(hù)線粒體免受呼吸鏈抑制［18］。MFN1與MFN2和OPA 1的一級(jí)序列高度相似［19］，在線粒體融合中共同發(fā)揮作用。

1.2 線粒體分裂蛋白分裂的原理是通過(guò)外膜的發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白1（dynamin related protein 1，DRP1）/dynamin 1（DNM 1L）寡聚作用，將線粒體分成2個(gè)新的線粒體［12］。DRP1主要位于細(xì)胞質(zhì)，是線粒體和過(guò)氧化物酶體裂變主要?jiǎng)恿Φ鞍?，因DRP1抑制降低細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡易感性，線粒體分裂過(guò)多可能是細(xì)胞凋亡早期跡象［20］。人DRP1經(jīng)典發(fā)動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)域?yàn)镚TP酶結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域、修飾結(jié)構(gòu)域和1個(gè)不明確區(qū)域（發(fā)散域）。定點(diǎn)誘變和DRP1嵌合體的產(chǎn)生證明了這些結(jié)構(gòu)域在DRP1對(duì)線粒體和過(guò)氧化物酶體裂變調(diào)節(jié)的重要性，任一結(jié)構(gòu)域缺失均會(huì)削弱蛋白質(zhì)的該功能［21］。由于DRP1是一種細(xì)胞質(zhì)蛋白，其必須通過(guò)DRP1受體進(jìn)入OMM、線粒體動(dòng)力蛋白49（mitochondrial dynamics proteins 49，MID49）、線粒體動(dòng)力蛋白51（mitochondrial dynamics proteins 51，MID51）及線粒體裂變因子（mitochondrial fission factor，MFF）［22］。MFF是確定進(jìn)入軸突的線粒體大小和形狀的關(guān)鍵因子，并在軸突遠(yuǎn)端維持線粒體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。MFF表達(dá)下調(diào)時(shí)，突觸前膜對(duì)Ca2+的攝取增加，導(dǎo)致突出前膜Ca2+聚積減少，軸突釋放神經(jīng)遞質(zhì)減少，最終引起神經(jīng)功能退化［23］。研究［24］顯示：線粒體動(dòng)態(tài)蛋白在融合和分裂中的作用分界不是特別明顯，如線粒體融合蛋白OPA 1可以調(diào)節(jié)線粒體分裂。

2 線粒體動(dòng)力學(xué)異常與遺傳性視神經(jīng)萎縮的關(guān)系

線粒體是在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的最豐富的細(xì)胞器之一，分布于軸突和樹(shù)突狀細(xì)胞。研究［23］顯示：樹(shù)突狀線粒體呈長(zhǎng)管狀，主要在神經(jīng)退行性疾病和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起重要作用；而軸突線粒體則呈點(diǎn)狀，有助于ATP的產(chǎn)生，并在突出傳遞過(guò)程中起緩沖Ca2+的作用。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cells，RGC）胞體位于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，其樹(shù)突可投射至內(nèi)叢狀層，與其他視網(wǎng)膜神經(jīng)元建立聯(lián)系，長(zhǎng)軸突延著視神經(jīng)延伸，與大腦內(nèi)細(xì)胞連接，將信號(hào)從視網(wǎng)膜傳輸至大腦［25］。在視網(wǎng)膜內(nèi)與大腦突觸的活躍部位，需要大量能量合成神經(jīng)遞質(zhì)、突觸小泡、穩(wěn)定離子梯度及緩沖鈣。ATP形式的能量是RGC軸突雙向運(yùn)輸所必需。與篩板遠(yuǎn)端的有髓神經(jīng)纖維比較，RGC軸突無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維因缺乏跳躍性，需要更多ATP產(chǎn)生動(dòng)作電位。在人體中，這部分線粒體居多，神經(jīng)元線粒體的位置和活動(dòng)性依賴于微管和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的相互作用，這保證了其在胞體和軸突之間的分布，并沿著軸突和樹(shù)突運(yùn)輸，在神經(jīng)末梢和突觸部位有足夠數(shù)量的存在，線粒體活動(dòng)性和分布的缺陷與神經(jīng)元功能障礙疾病直接相關(guān)［26］。線粒體膜動(dòng)力損傷可導(dǎo)致突觸功能障礙、樹(shù)突和軸突變性及RGC選擇性死亡，引起相關(guān)視神經(jīng)病變［27］。

2.1 MFN2突變MFN2突變可引起Charcot-Marie-Tooth（CMT）疾病亦稱為遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺(jué) 神 經(jīng) 性 疾 病 （hereditary motor sensory neuropathies，HMSNs），為最常見(jiàn)的遺傳性視神經(jīng)病變［12］。其中MFN 2突變引起的CMT 2A型為CMT最常見(jiàn)類型，占20%，其突變?yōu)檩S突突變［28］，大多數(shù)在MFN2 GTP酶結(jié)構(gòu)域中，MFN 2其他區(qū)域亦可發(fā)現(xiàn)突變體：①NH 2末端Ras結(jié)構(gòu)域或其附近發(fā)現(xiàn)5個(gè)突變；②第1個(gè)七肽重復(fù)序列附近發(fā)現(xiàn)12個(gè)突變點(diǎn)；③COOH末端HR2區(qū)域4個(gè)突變，其突變主要為錯(cuò)義突變，并伴有多個(gè)mtDNA缺失。CMT 2A是一種以復(fù)雜表型為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以早發(fā)性視神經(jīng)萎縮、神經(jīng)性相關(guān)癥狀和線粒體肌病為特征，其中HMSNⅥ型與視神經(jīng)萎縮和青光眼的發(fā)病相關(guān)［29］。MFN2突變引起線粒體融合缺陷可通過(guò)MFN1表達(dá)挽救［30］。

2.2 OPA1突變OPA 1是最早被確定、也是引起ADOA最常見(jiàn)的基因，占ADOA的60%～80%，其中20%患者存在眼外器官受累，以耳聾最常見(jiàn)［31］。OPA 1突變形式主要有2種：一種是OPA 1中內(nèi)含子4b的深內(nèi)含子突變，通過(guò)激活1個(gè)隱匿的剪接位點(diǎn)導(dǎo)致內(nèi)含子4b部分解離和閱讀框移位，Alu序列錯(cuò)誤剪接，從而跳過(guò)第8外顯子而導(dǎo)致ADOA；二是基因內(nèi)修飾物突變，主要為C.610+364G＞A及C.1311A＞G/P.1437M突變。C.610+364G＞A為表型修飾變異體，較常見(jiàn)，由GONZALE等［32］發(fā)現(xiàn)，其主要由5個(gè)受位體向上游移動(dòng)4個(gè)核苷酸導(dǎo)致下游序列無(wú)65bp/97bp或61bp/93bp無(wú)連接，臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)萎縮、小腦共濟(jì)失調(diào)及周圍神經(jīng)病變，常無(wú)耳聾表現(xiàn)。C.1311A＞G/P.1437M突變?yōu)殄e(cuò)位插入，其本身不致病，常作為表型修飾因子，與第2個(gè)OPA 1反式突變或與C.610+364G＞A等位基因聯(lián)合突變導(dǎo)致多系統(tǒng)退行性病變，兒童時(shí)期即可引起雙側(cè)視神經(jīng)萎縮及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2.3 DRP1突變DRP1主要通過(guò)其受體MFF突變引起病變，迄今發(fā)現(xiàn)的MFF突變患者僅數(shù)例，且所有患者早期即有Leigh樣腦病表現(xiàn)。NASCA等［33］發(fā)現(xiàn)1例患Leigh樣腦病的11歲男孩，表現(xiàn)為神經(jīng)功能退化、癲癇性肌陣攣發(fā)作、嚴(yán)重智力障礙、小頭畸形、四肢癱瘓、視神經(jīng)萎縮和眼肌麻痹，線粒體疾病基因組分析顯示MFF基因中純合c.892C＞T。1例新生女孩患者表現(xiàn)為小頭畸形，大腦發(fā)育異常，視神經(jīng)萎縮，持續(xù)性乳酸血癥及極長(zhǎng)鏈脂肪酸血漿濃度輕度升高，其成纖維細(xì)胞中出現(xiàn)線粒體缺陷和過(guò)氧化物酶體裂變，遺傳分析結(jié)果提示DRP1雜合錯(cuò)義突變，定位于蛋白質(zhì)中間區(qū)域的保守氨基酸。DRP1突變?yōu)轱@性突變，并在成纖維細(xì)胞中表達(dá)后抑制過(guò)氧化物酶體和線粒體裂變。其機(jī)制可能與這種抑制可通過(guò)在膜上形成螺旋環(huán)所需DRP1的初始寡聚化的可能缺陷有關(guān)［34］。研究［35］顯示：線粒體分裂抑制劑P110是一種新型選擇性肽抑制劑，在體外通過(guò)抑制DRP1酶活性來(lái)阻斷DRP1/FIS1的相互作用并通過(guò)抑制活性氧的產(chǎn)生保證線粒體膜電位和線粒體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；同時(shí)P110通過(guò)減少細(xì)胞凋亡和自噬細(xì)胞死亡來(lái)增加神經(jīng)元的活力，并減少初級(jí)神經(jīng)元損傷，有助于治療線粒體過(guò)度分裂和線粒體功能障礙所引發(fā)的疾病。

2.4 其他突變基因其他突變基因包括OPA 3（opticatrophy3）、SPG7（spastic paraplegin gene 7）、AFG3L 2（ATPase family 3-like gene）、YME1L 1（yeast mitochondrial escape 1-like 1）、SLC25A 46（solute carrier family 25 member 46）和RTN4IP1（reticulon 4 interacting protein 1）等。OPA 3多位于IMM，少部分位于OMM，主要參與調(diào)節(jié)線粒體結(jié)構(gòu)［36］。REYNIER等［36］發(fā)現(xiàn)：患病家族中OPA 3相關(guān)C.277G＞A或C.235C＞G突變表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮和白內(nèi)障，呈常染色體顯性遺傳。SPG7與AFG3L2為m-AAA蛋白酶，在IMM上形成異源寡聚蛋白復(fù)合物［37］，負(fù)責(zé)線粒體核糖體蛋白L 32和OPA 1蛋白水解，通過(guò)調(diào)節(jié)OPA 1而發(fā)揮重要作用。MAGRI等［38］研究1例以早發(fā)性視神經(jīng)萎縮伴痙攣性共濟(jì)失調(diào)和左旋多巴胺性帕金森病為特征的患者的基因發(fā)現(xiàn)：其存在SPG7缺失及AFG3L 2 p.R468C雜合突變。SPG7突變癥狀與OPA 1突變類似，但常于10歲前發(fā)病，同時(shí)SPG7是常染色體隱性遺傳性痙攣性截癱的致病因素。AFG3L2主要是arg468cysc序列突變，表現(xiàn)為嬰兒時(shí)期雙側(cè)對(duì)稱性視力喪失，伴智力低下。另外，AFG3L2基因雜合錯(cuò)義突變是導(dǎo)致常染色體遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)28型的重要原因，其中純合子AFG3L2突變者臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重。YME1L 1是一種核基因編碼的ATP依賴性金屬蛋白酶，常嵌入IMM，通過(guò)加速L-OPA 1裂解或改變DRP1破壞線粒體功能，是YME1L 1突變導(dǎo)致視神經(jīng)病變的主要機(jī)制［5］。同時(shí)YME1L影響復(fù)合體Ⅰ，可導(dǎo)致生物氧化功能障礙。YME1L 1與影響復(fù)合體Ⅳ的AFG3L 2具有協(xié)同作用，將兩者均行基因敲除，導(dǎo)致OPA 1過(guò)表達(dá)和SPG7亞基嚴(yán)重降低［39］。SLC25A 46屬于SLC25家族線粒體載體蛋白，負(fù)責(zé)不同底物在IMM間轉(zhuǎn)移，通過(guò)調(diào)節(jié)IMM上的OPA 1和MFN2發(fā)揮作用，是線粒體膜動(dòng)力所必需［40］。研究［5］顯示：在視神經(jīng)萎縮綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了隱性SLC25A 46突變，該綜合征被稱為遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)病ⅥB型，其臨床表現(xiàn)范圍廣泛，包括早發(fā)性視神經(jīng)萎縮、周圍神經(jīng)病變和小腦變性。CHARIF等［41］發(fā)現(xiàn)：編碼線粒體醌氧化還原酶RTN 4IP1基因突變可出現(xiàn)孤立性視神經(jīng)萎縮癥狀或綜合性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

2.5 線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）mtDNA突變是呈雙鏈環(huán)狀的遺傳物質(zhì)，1個(gè)線粒體中可有1個(gè)或數(shù)個(gè)mtDNA分子，因物種不同其長(zhǎng)度和基因大小各異。人類mtDNA長(zhǎng)度為16 569 bp，含37個(gè)基因，編碼2種rRNA、22種tRNA及13種多肽（呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ亞基）［42］。LHON是最常見(jiàn)的母系遺傳性Mt DNA疾病，以青年男性多見(jiàn)，常雙眼先后發(fā)病［43］。病變主要由3種mtDNA突變引起：m.11778G＞A、m.3460G＞A和m.14484T＞C，占LHON的90%以上，上述基因突變影響線粒體復(fù)合物I，損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視神經(jīng)功能［40，44］，其中m.11778G＞A突變最常見(jiàn)，但預(yù)后較差［45］。研究［46］顯示：多數(shù)患者具有m.11778G＞A與m.14484T＞C這2個(gè)位點(diǎn)突變，患者在兒童期便出現(xiàn)輕至中度視力喪失，并發(fā)現(xiàn)m.14484T＞C突變與發(fā)病年齡有較高相關(guān)性，且發(fā)病年齡更早有更復(fù)雜的功能障礙，表明2個(gè)位點(diǎn)突變具有協(xié)同效應(yīng)。對(duì)4例存在雙基因突變患者的家族研究［47］顯示：患者均為男性，在約20歲時(shí)出現(xiàn)視力降低，其他未出現(xiàn)雙基因突變的兄弟發(fā)病時(shí)間較晚，且其家族中女性無(wú)任何癥狀。除上述3個(gè)主要突變點(diǎn)外，還存在其他次要位點(diǎn)：C3497T、C3571T及T 3866C，通過(guò)協(xié)助其他基因突變引起LHON?；糒HON的2個(gè)家系mtDNA研究中發(fā)現(xiàn)除了存在11778G＞A突變，在MT-ND1基因有2個(gè)次級(jí)突變點(diǎn)C3497T和C3571T，其與11778G＞A協(xié)同破壞呼吸鏈，影響線粒體功能［2］。T 3866C突變導(dǎo)致蘇氨酸取代187位異亮氨酸（位于ND1多肽跨膜結(jié)構(gòu)域高度保守序列），改變復(fù)合物I活性，導(dǎo)致與LHON和肢體異常跛行相關(guān)線粒體功能障礙［48］。m.3394T＞C位于MT-ND1，其突變破壞了p.MT-ND1和復(fù)合物I組裝穩(wěn)定性，降低氧化活性及影響線粒體功能［49］。研究［50］顯示：僅有m.3394T＞C突變者LHON發(fā)病率極低，而m.3394T＞C突變及m.11778G＞A或者m.14484 T＞C突變患者表現(xiàn)出比攜帶單個(gè)任何mt DNA突變更高的外顯率，具有更大的線粒體功能障礙。

3 展 望

綜上所述，遺傳性視神經(jīng)性疾病是由各種原因引起的遺傳多樣性疾病，其主要病因是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞受到廣泛損害，最終導(dǎo)致視神經(jīng)退行性病變。線粒體動(dòng)力學(xué)異常和Mt DNA突變?cè)谶z傳性視神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。這可能與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的高耗氧特性使其對(duì)線粒體功能障礙異常敏感高度相關(guān)。因此線粒體動(dòng)力學(xué)研究是具有挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域。