詹相誠(chéng)，劉 鼎，張海民，黃建華，王光春，吳鵬飛，許云飛,2

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院泌尿外科,上海 200072;2.南京醫(yī)科大學(xué),南京 211166)

留置輸尿管支架管是輸尿管硬鏡碎石手術(shù)后的常規(guī)手術(shù)操作，其主要作用包括建立內(nèi)引流、解除輸尿管梗阻、預(yù)防輸尿管狹窄等[1]。但作為植入性器械，術(shù)后常并發(fā)支架管相關(guān)性疼痛、血尿、儲(chǔ)尿期癥狀、尿路感染等，其中尿路感染的發(fā)病率近30%[2]，現(xiàn)普遍認(rèn)為與細(xì)菌在管壁定植有關(guān)[3]，大多數(shù)患者取除支架管之后尿白細(xì)胞顯著下降或消失，癥狀好轉(zhuǎn)，我們將其定義為導(dǎo)管相關(guān)性白細(xì)胞；而部分患者尿路感染后可繼發(fā)急性腎盂腎炎、尿源性膿毒血癥以及急性腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥從而危及生命，需要早期識(shí)別并加強(qiáng)應(yīng)用抗生素進(jìn)行抗感染治療[1]。超過(guò)90%的院內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染菌尿是無(wú)癥狀的，目前對(duì)于尿源性感染診斷仍主要依靠尿培養(yǎng)陽(yáng)性，但尿培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)，大大增加了住院時(shí)間和治療成本。本研究希望通過(guò)探討輸尿管硬鏡碎石術(shù)后支架管置入狀態(tài)患者尿源性感染發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，納入多種指標(biāo)對(duì)導(dǎo)管置入狀態(tài)患者尿源性感染進(jìn)行預(yù)測(cè)，進(jìn)一步鑒別導(dǎo)管相關(guān)性白細(xì)胞和尿源性感染，明確對(duì)于輸尿管支架管置入術(shù)后患者加強(qiáng)應(yīng)用抗生素的用藥指征以及長(zhǎng)期留置輸尿管支架管患者取管/換管時(shí)機(jī)的選取，為臨床拔取管時(shí)機(jī)的選擇和抗生素的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院2018年7月—2019年12月收治行輸尿管硬鏡下鈥激光碎石術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)如下。(1) 輸尿管硬鏡下鈥激光碎石術(shù)后留置單側(cè)單根輸尿管支架管；(2) 二 次入院取管時(shí)尿常規(guī)檢查白細(xì)胞陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)如下。(1) 合并腎結(jié)石或結(jié)石殘留；(2) 多側(cè)或多根置管；(3) 碎石術(shù)后即有感染；(4) 輸尿管支架管不在位。本次研究共納入患者158例，其中男性患者110例，女性患者48例，年齡27～79歲，平均年齡54.8歲，合并糖尿病患者33例。此研究方案已獲得同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(編號(hào)：SHSY-ICE-4.0/19-47/01)。

1.2 方法

所有輸尿管結(jié)石患者術(shù)前均接受抗感染治療至尿常規(guī)正常、尿培養(yǎng)陰性后行輸尿管鏡碎石術(shù)，術(shù)后患側(cè)留置美國(guó)巴德輸尿管支架管1根，根據(jù)患者情況留取支架管不同時(shí)間后入院取除輸尿管支架管，入院取管前留取靜脈血標(biāo)本及清潔中段尿標(biāo)本，標(biāo)本采集后1 h內(nèi)送至檢驗(yàn)科，血液樣本通過(guò)自動(dòng)分析儀(Sysmex公司，XE-2100，日本)進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，尿液樣本通過(guò)干化學(xué)法(愛(ài)威公司，AVE-766，中國(guó))及顯微鏡檢進(jìn)行尿常規(guī)檢查，并通過(guò)梅里埃VITEK 2 Compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定及藥敏分析系統(tǒng)(北京蘭伯瑞生物技術(shù)有限公司，中國(guó))進(jìn)行尿培養(yǎng)檢查，取管后再次復(fù)查尿常規(guī)。以患者取管后1 d尿源性感染是否持續(xù)性存在分組，將尿培養(yǎng)陽(yáng)性或取管后尿常規(guī)白細(xì)胞無(wú)明顯下降的患者納入尿源性感染組，其余納入導(dǎo)管相關(guān)性白細(xì)胞組，記錄兩組患者基本資料(包括年齡、性別、有無(wú)合并糖尿病)，置管時(shí)間，血常規(guī)，尿常規(guī)并計(jì)算中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組感染相關(guān)危險(xiǎn)因素結(jié)果比較

尿源性感染組女性所占比例、帶管時(shí)間、尿白細(xì)胞酯酶、NLR均顯著高于導(dǎo)管相關(guān)性白細(xì)胞組；血紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞比積、淋巴細(xì)胞顯著低于導(dǎo)管相關(guān)性白細(xì)胞組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組感染相關(guān)危險(xiǎn)因素比較Tab.1 Comparison of related factors between two groups

2.2 尿源性感染發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic分析結(jié)果

單因素分析后，將性別、帶管時(shí)間、血紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞比積、淋巴細(xì)胞、NLR以及尿白細(xì)胞酯酶作為自變量，分類(lèi)變量分別賦值，尿源性感染作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，NLR、尿白細(xì)胞酯酶和帶管時(shí)間是輸尿管支架管置入術(shù)后尿源性感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 尿源性感染發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic分析結(jié)果Tab.2 Logistic analysis of urinary tract infection associated risk factors

使用ROC曲線(xiàn)分析NLR、尿白細(xì)胞酯酶和帶管時(shí)間對(duì)尿源性感染發(fā)生的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果顯示NLR曲線(xiàn)下面積為0.774(95%CI:0.677～0.871，P<0.001)，尿白細(xì)胞酯酶曲線(xiàn)下面積為0.829(95%CI:0.743～0.914，P<0.001)，帶管時(shí)間曲線(xiàn)下面積為0.917(95%CI:0.866～0.967，P<0.001)，均有較好的預(yù)測(cè)能力，其中帶管時(shí)間的預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)，見(jiàn)圖1。

圖1 NLR、尿白細(xì)胞酯酶、帶管時(shí)間的ROC曲線(xiàn)Fig.1 ROC curve of NLR,leukocyte esterase and duration of stent placement

3 討 論

輸尿管支架管作為泌尿外科的最常見(jiàn)手術(shù)器械之一，在尿石癥腔鏡治療中發(fā)揮著重要的作用。但作為植入性器械，多種不良反應(yīng)的出現(xiàn)也帶來(lái)了一系列的問(wèn)題。輕度的不良反應(yīng)如疼痛、尿頻、血尿、排尿困難、尿路感染等引起患者的不適，通過(guò)多飲水、對(duì)癥治療可不同程度緩解，拔管后臨床癥狀逐漸消失。然而在某些情況下，支架管相關(guān)性感染的病原入血可進(jìn)一步發(fā)展為尿源性膿毒血癥，死亡率高達(dá)20%～63%[4]，嚴(yán)重威脅帶管患者的生命健康。

本研究發(fā)現(xiàn)，雖然個(gè)別感染患者尿白細(xì)胞水平升高顯著，但總體比較兩組尿白細(xì)胞水平差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，部分患者在拔管后1 d內(nèi)尿白細(xì)胞水平可從每毫升數(shù)千個(gè)降至數(shù)十個(gè)甚至轉(zhuǎn)陰，因此尿白細(xì)胞水平并不能作為臨床干預(yù)的依據(jù)。白細(xì)胞酯酶(leukocyte esterase,LE)是人體白細(xì)胞內(nèi)含有的一種特異性酶類(lèi)，主要存在于中性粒細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)。當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，白細(xì)胞在炎性病灶處聚集并大量釋放LE，尿液LE陽(yáng)性可以提示白細(xì)胞在泌尿道的聚集和破壞，提示泌尿系統(tǒng)有化膿性感染，顯微鏡檢可見(jiàn)白細(xì)胞。統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，尿源性感染的患者尿LE水平明顯高于導(dǎo)管相關(guān)性白細(xì)胞組，是尿源性感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線(xiàn)分析表明尿LE對(duì)尿源性感染的發(fā)生有較好的預(yù)測(cè)作用。既往多項(xiàng)研究也證明在尿路感染和無(wú)癥狀菌尿的診斷中，尿LE相較于尿白細(xì)胞具有更高的敏感度和特異度[5-7]，同時(shí)尿LE檢測(cè)方便、快速，具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

NLR作為腎癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌等多種泌尿系癌癥患者預(yù)后判斷中的重要指標(biāo)被廣泛探討，NLR的升高被認(rèn)為是機(jī)體免疫失調(diào)、腫瘤進(jìn)展、預(yù)后不良的一種表現(xiàn)[8-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，在患者血白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、血小板等傳統(tǒng)感染指標(biāo)沒(méi)有明顯變化的情況下，尿源性感染組的患者NLR顯著升高，Logistic回歸分析表明NLR是尿源性感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這提示在感染指標(biāo)變化前，機(jī)體已經(jīng)出現(xiàn)了免疫失調(diào)，NLR對(duì)尿源性感染的預(yù)測(cè)相比傳統(tǒng)感染指標(biāo)具有更高的敏感度和特異度，ROC曲線(xiàn)分析也證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。近年來(lái)，NLR在胰腺炎、肺炎、膿毒血癥等炎性疾病中的預(yù)測(cè)作用被不斷發(fā)現(xiàn)[12-14]，在尿路感染中的預(yù)測(cè)作用也引人關(guān)注[15]，在急診尿路感染老年患者中，NLR可迅速預(yù)測(cè)老年人泌尿道感染患者菌血癥，從而指導(dǎo)相應(yīng)的治療與決策[16]。其臨床數(shù)據(jù)容易獲得，同時(shí)作為比值數(shù)據(jù)穩(wěn)定性好，是預(yù)測(cè)炎性疾病發(fā)生發(fā)展便捷、高效的新型指標(biāo)。

帶管時(shí)間作為尿源性感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素出現(xiàn)，且具有最強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力(ROC曲線(xiàn)曲線(xiàn)下面積0.917)并不意外。大量研究已經(jīng)探討了帶管時(shí)間與尿源性感染發(fā)生的關(guān)系和相關(guān)機(jī)制[17-19]。無(wú)菌輸尿管支架管置入體內(nèi)后，尿液、血液和周?chē)M織中的多糖、離子和蛋白成分會(huì)在幾分鐘內(nèi)沉積在支架管表面，形成一層有機(jī)膜，稱(chēng)為調(diào)節(jié)膜[20-21]。調(diào)節(jié)膜的形成改變了支架管的表面特性，為微生物的黏附提供條件，隨著時(shí)間的推移，微生物不斷黏附，形成了高度結(jié)構(gòu)化和生長(zhǎng)活性的生物膜[22]。Tenke等[23]的研究表明，生物膜上的細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的抵抗能力更強(qiáng)，同時(shí)可以隨著生物膜的生長(zhǎng)不斷遷移和脫落，從而促進(jìn)了泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生和發(fā)展。生物膜的形成可在支架置入24 h內(nèi)發(fā)生，90%以上的患者取管后均可在管壁上測(cè)得定植細(xì)菌，長(zhǎng)期留置支架的患者菌尿率為100%[24]，支架留置超過(guò)90 d 的患者尿培養(yǎng)陽(yáng)性率明顯高于支架留置少于30 d 的患者[2]。同樣在本研究中也發(fā)現(xiàn)支架留置超過(guò)63 d的患者尿源性感染發(fā)生率為100%，提示對(duì)于帶管時(shí)間長(zhǎng)的患者應(yīng)警惕尿源性感染的發(fā)生。

NLR、尿白細(xì)胞酯酶和帶管時(shí)間是輸尿管硬鏡碎石術(shù)后留置輸尿管支架管患者發(fā)生尿源性感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)測(cè)尿源性感染發(fā)生的新型指標(biāo)，具有一定的臨床意義。本研究存在一些缺陷:只納入了患者取出支架管入院時(shí)的信息，未能觀察置管全程中患者的病情變化。這是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，樣本量相對(duì)較小，結(jié)果需要進(jìn)一步多中心推廣研究來(lái)驗(yàn)證。