崔 磊，辛顯波，申 斌，胡秋利，顏 琳

(濟(jì)寧市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)寧 272000)

膿毒癥多見于燒傷、創(chuàng)傷等危重疾病患者受到感染后，是一類病情發(fā)展迅速且預(yù)后較差的疾病，患者在細(xì)菌、真菌及病毒等病原體感染下發(fā)生全身感染，同時(shí)機(jī)體分泌大量炎癥因子并刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響腸道等器官功能甚至發(fā)生多器官功能障礙綜合征?！吨袊?guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[1]推薦以初始復(fù)蘇，抗感染，穩(wěn)定血糖、內(nèi)環(huán)境以及提供營(yíng)養(yǎng)支持等方式進(jìn)行治療，但對(duì)于多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)感染，抗菌藥物的療效并不顯著。MDRO是指對(duì)3類及以上抗菌藥物具有耐藥性的細(xì)菌，其特點(diǎn)在于傳播快、致病力強(qiáng)，主要包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌及多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌等，導(dǎo)致患者應(yīng)用抗菌藥物和激素抗感染治療的效果并不理想，更易引發(fā)膿毒癥[2]。中藥憑借療效溫和、治療靶點(diǎn)多及藥物成分天然等優(yōu)勢(shì)，在膿毒癥的治療中有較好的療效。本研究探討了中藥?kù)F化吸入聯(lián)合保留灌腸對(duì)MDRO所致膿毒癥(氣分實(shí)熱證)的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取濟(jì)寧市中醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥(氣分實(shí)熱證)患者90例進(jìn)行前瞻性研究，患者入院時(shí)間為2019年6月至2020年5月。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[1]。(1)一般臨床特征：①發(fā)熱，以體溫>38.3 ℃為界；②低體溫，以體溫<36 ℃為界；③心率過快，診斷標(biāo)準(zhǔn)為心率>90次/min，或相較于不同年齡段心率正常值超出2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；④氣促；⑤患者表現(xiàn)為精神不振；⑥有肢體水腫癥狀，或24 h液體正平衡>20 ml/kg；⑦患者無(wú)糖尿病史但表現(xiàn)為高血糖，空腹血糖>7.7 mmol/L。(2)炎癥反應(yīng)指標(biāo)：①白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)升高且>12×109/L；②WBC降低且<4×109/L；③WBC在正常范圍內(nèi)，但幼稚白細(xì)胞含量升高且總量>10%；④相較于正常血漿C反應(yīng)蛋白值高出2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑤相較于正常血清降鈣素原(PCT)水平高出2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。(3)血流動(dòng)力學(xué)變量：有低血壓癥狀，診斷標(biāo)準(zhǔn)為收縮壓<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，或收縮壓降低>40 mm Hg或相較于不同年齡血壓正常值低于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，平均動(dòng)脈壓<70 mm Hg。(4)器官功能障礙指標(biāo)：①患者表現(xiàn)為動(dòng)脈低氧血癥，診斷標(biāo)準(zhǔn)為氧合指數(shù)<300 mm Hg；②有低尿量癥狀；③血肌酐含量升高且>44.2 μmol/L；④有凝血功能異常癥狀，診斷標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5或活化部分凝血酶時(shí)間>60 s；⑤有腸梗阻癥狀；⑥血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；⑦血漿總膽紅素升高且>70 μmol/L。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《高熱(膿毒癥)中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證要點(diǎn)。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①體溫>38.5 ℃并持續(xù)數(shù)小時(shí)高熱不退，或體溫降低后又逐漸升高。②伴有面赤，心煩口渴；或咽喉有腐爛白點(diǎn)，頸項(xiàng)腫脹；或咳喘胸痛，痰多黃稠；或小便黃赤、頻急澀痛；或大便秘結(jié)或腹瀉黃臭稀水，腹脹滿，腹痛拒按，煩躁譫語(yǔ)；或斑疹隱隱。(2)氣分實(shí)熱證辨證要點(diǎn)：高熱不惡寒，口渴，汗出，腹脹滿，腹痛拒按，大便秘結(jié)或腹瀉黃臭稀水，面赤，心煩，譫語(yǔ)，抽搐等；舌紅苔黃燥或灰黑起刺，脈沉數(shù)有力。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為膿毒癥且中醫(yī)辨證為氣分實(shí)熱證者；(2)年齡為18～70歲；(3)知情同意參與本研究、可良好配合研究且臨床病例資料記錄完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有以下合并癥不適宜參與本研究者，如嚴(yán)重的心腦血管疾病、肺衰竭、肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病、免疫功能障礙及惡性腫瘤等；(2)有胃腸功能障礙或醫(yī)囑下禁飲食者；(3)合并精神障礙且無(wú)法配合研究者；(4)行有創(chuàng)機(jī)械通氣者；(5)對(duì)本研究所用的中藥有明確過敏史者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者進(jìn)行分組，研究組和對(duì)照組各45例患者。研究組患者中，男性29例，女性16例；年齡49～69歲，平均年齡為(57.22±9.16)歲；入院時(shí)平均急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)為(19.24±3.63)分。對(duì)照組患者中，男性28例，女性17例；年齡47～69歲，平均年齡為(57.59±11.42)歲；入院時(shí)平均APACHEⅡ評(píng)分為(18.98±3.56)分。將兩組患者性別、年齡及APACHEⅡ評(píng)分等一般資料行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)后，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)已審查通過本研究。

1.2 方法

根據(jù)《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[1]對(duì)兩組患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療，包括基礎(chǔ)抗感染治療、液體復(fù)蘇、根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)控制血壓和血糖、穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境并提供營(yíng)養(yǎng)支持。

研究組患者在此基礎(chǔ)上行青石合劑霧化吸入聯(lián)合白虎湯加減保留灌腸治療。(1)霧化治療：青石合劑的藥物組成為青蒿60 g、滑石50 g、柴胡50 g、金銀花40 g、甘草30 g、人工牛黃10 g、羚羊角粉10 g、冰片3 g和寒水石3 g，由我院制劑室經(jīng)提純工藝按照每劑中藥提取藥液50 ml制取。治療時(shí)，取藥液5 ml加0.9%氯化鈉溶液5 ml，使用氧驅(qū)動(dòng)霧化器械(斯萊達(dá)醫(yī)療用品有限公司生產(chǎn)，氧流量使用4 L/min)給藥，1次20 min，1日2次，每個(gè)療程7 d，共記錄1個(gè)療程。(2)保留灌腸治療：白虎湯加減的藥物組成為石膏30 g、知母30 g、黃芩30 g、黃連20 g、玄參20 g、大黃20 g、苦參20 g和甘草6 g，由我院煎藥室按照每劑中藥剪取藥液200 ml制取。治療時(shí)，待藥液冷卻至39～41 ℃，取藥液200 ml并裝入一次性無(wú)菌中藥灌腸袋，潤(rùn)滑肛管端后將中藥灌腸袋插入，深度為20～25 cm，行點(diǎn)滴法灌腸，速度為30滴/min，1日1次，每個(gè)療程7 d，共記錄1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)對(duì)患者發(fā)熱、氣促、神昏、煩躁、惡心、嘔吐、腹脹及尿少等中醫(yī)臨床癥狀和體征進(jìn)行記分。發(fā)熱記分標(biāo)準(zhǔn)：>39.0 ℃為3分，38.6～39.0 ℃為2分，38.0～38.5 ℃為1分，無(wú)發(fā)熱癥狀為0分；氣促記分標(biāo)準(zhǔn)：>30次/min為3分，25～30次/min為2分，20～25次/min為1分，無(wú)氣促癥狀為0分；尿少記分標(biāo)準(zhǔn)：<20 ml/h為3分，20～30 ml/h為2分，30～40 ml/h為1分，尿量正常為0分；其余癥狀根據(jù)嚴(yán)重程度分別記0、1、2及3分；各積分相加即為中醫(yī)證候積分，積分越低表示癥狀改善越佳。(2)根據(jù)APACHEⅡ評(píng)分評(píng)估兩組患者治療前后的病情嚴(yán)重程度，APACHEⅡ評(píng)分包括年齡指數(shù)、急性生理學(xué)評(píng)分以及慢性健康指數(shù)等，評(píng)分越高提示病情危重程度越高。(3)于治療前后檢測(cè)并對(duì)比兩組患者血清PCT和乳酸(Lac)含量。(4)觀察兩組患者治療期間的生命體征和不良反應(yīng)發(fā)生情況。(5)評(píng)估臨床療效。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比患者治療前后的中醫(yī)證候積分，并計(jì)算療效指數(shù)(療效指數(shù)計(jì)算公式參考尼莫地平法)。療效指數(shù)≥90%為臨床痊愈，70%≤療效指數(shù)<90%為顯效，30%≤療效指數(shù)<70%為進(jìn)步，療效指數(shù)<30%為無(wú)效?？傆行?(臨床痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+進(jìn)步病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)研究中涉及的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)通過SPSS 23.0軟件進(jìn)行處理，對(duì)符合正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料采用組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和組內(nèi)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，不符合則采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

研究組患者的總有效率為95.56%(43/45)，明顯高于對(duì)照組的82.22%(37/45)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.050,P=0.044)，見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of TCM syndrome efficacy between two groups[cases(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療后，兩組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分(包括發(fā)熱、氣促、神昏、煩躁、惡心、嘔吐、腹脹和尿少)均明顯低于治療前，且研究組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)Tab 2 Comparison of TCM syndrome integral between two

2.3 兩組患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較

治療后，兩組患者APACHEⅡ評(píng)分明顯低于治療前，研究組患者APACHEⅡ評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較分)Tab 3 Comparison of APACHEⅡ scores between two groups before and after

2.4 兩組患者血清PCT、Lac含量比較

治療后，兩組患者血清PCT、Lac含量明顯低于治療前，且研究組患者血清PCT、Lac含量明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血清PCT、Lac含量比較Tab 4 Comparison of serum PCT and Lac levels between two groups before and after

2.5 安全性

兩組患者治療期間體溫、心率、呼吸頻率及血壓等一般生命體征，血常規(guī)，大小便常規(guī)，電解質(zhì)和血生化等生理指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，無(wú)胃腸道不適癥狀或過敏反應(yīng)。

3 討論

3.1 膿毒癥的西醫(yī)研究和治療進(jìn)展

膿毒癥為重癥醫(yī)學(xué)科常見疾病，流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，重癥監(jiān)護(hù)病房中約40%的患者患有膿毒癥，病死率高達(dá)36%，其發(fā)病主要與患者年齡、抗菌藥物的廣泛使用以及耐藥菌的出現(xiàn)有關(guān)[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，創(chuàng)傷、呼吸機(jī)及置管等途徑均有細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，在監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)，由于多數(shù)患者伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，機(jī)體免疫功能較差，使用大量抗菌藥物和激素、細(xì)菌在繁殖過程中基因的突變和轉(zhuǎn)移導(dǎo)致了大量耐藥菌產(chǎn)生，從而使得抗菌藥物的治療效果降低[5]。過度的炎癥反應(yīng)所釋放的大量抗炎因子和促炎因子含量互相反饋性升高，B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等高度活化并發(fā)生炎癥因子瀑布級(jí)聯(lián)化效應(yīng)，導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生，患者表現(xiàn)為高熱以及不同程度的臟器損害[6]。因此，由于MDRO的存在，在抗菌藥物治療效果不顯著的情況下，中醫(yī)對(duì)于膿毒癥的治療作用受到了更多的重視。

3.2 膿毒癥的中醫(yī)證型和病因病機(jī)研究

膿毒癥在中醫(yī)中無(wú)對(duì)應(yīng)病名，根據(jù)其發(fā)熱的主要臨床癥狀和體征，一般將其以“高熱病”進(jìn)行討論，主要為發(fā)熱、喘證和神昏等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為，該病病情復(fù)雜、嚴(yán)重，涉及多臟腑，但最基本的病因在于正氣不足，易受六淫所犯，正邪相爭(zhēng)，從而邪毒瘀滯。近年來(lái)，有眾多醫(yī)家對(duì)膿毒癥的病因病機(jī)及辨證分型進(jìn)行了深入的研究，諸多學(xué)者將膿毒癥各階段的癥狀特點(diǎn)與衛(wèi)氣營(yíng)血辨證各階段證候的傳變表現(xiàn)及證治相對(duì)應(yīng)。李同憲、李月彩[7]認(rèn)為，膿毒癥前驅(qū)期患者證態(tài)同屬衛(wèi)分證以及太陽(yáng)經(jīng)證，當(dāng)病情進(jìn)展至急性期時(shí)，證態(tài)發(fā)展為血分證、氣分證、營(yíng)分證、少陽(yáng)病以及陽(yáng)明病，而此過程中敗血癥患者的病理狀態(tài)則與血分證、營(yíng)分證類似。楊廣等[8]認(rèn)為，膿毒癥中內(nèi)毒素、外毒素與溫病的“毒”類似，并將炎癥反應(yīng)中二次打擊學(xué)說(shuō)與衛(wèi)氣營(yíng)血相聯(lián)系。

3.3 中藥?kù)F化吸入的立方依據(jù)和配伍分析

霧化吸入是一類將液體藥物通過高氧氣流使其霧化并經(jīng)鼻腔給藥的治療方式，中藥?kù)F化吸入在消除炎癥、解痙化痰的療效基礎(chǔ)上增加了中藥的治療優(yōu)勢(shì)。我國(guó)古代就有通過鼻腔給藥的記載，漢代張仲景在《傷寒雜病論》中記載“薤搗汁，灌鼻中”，具有開竅回蘇的急救作用，中醫(yī)學(xué)更有“納鼻而通十二經(jīng)”的理論。其作用機(jī)制是使藥物通過鼻黏膜吸收入血，從而調(diào)節(jié)氣機(jī)，并發(fā)揮全身療效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人類鼻腔黏膜表面積較大且鼻黏膜上皮下有豐富的毛細(xì)血管，霧化的藥物可迅速被吸收并進(jìn)人體循環(huán)，從而提高了鼻內(nèi)給藥的生物利用度[9]。本研究采用青石合劑霧化治療，組方包括青蒿、滑石、柴胡、金銀花、甘草、人工牛黃、羚羊角粉、冰片及寒水石。方中，青蒿清熱截瘧；羚羊角粉、金銀花及人工牛黃均有清熱解毒之效，三藥配伍可添平肝熄風(fēng)、消炎退腫及化痰定驚之功；寒水石可清熱降火；冰片主散郁火、透骨熱，對(duì)于高熱神昏有較好的功效；滑石可利水燥濕、清熱解暑；甘草除清熱解毒、補(bǔ)脾益氣外，亦奏調(diào)和諸藥藥性之功；全方具有解熱消炎的作用[10]。Kim等[11]在燒傷小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，青蒿素可通過抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎癥小體活化，從而緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低小鼠膿毒癥發(fā)病率。胡潔玲等[12]的研究結(jié)果指出，金銀花水煎劑對(duì)包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎鏈球菌等在內(nèi)的多種細(xì)菌具有廣譜抗菌作用，其作用機(jī)制可能與綠原酸、異綠原酸等有效成分抑制細(xì)菌增殖有關(guān)。

3.4 中藥灌腸的立方依據(jù)和配伍分析

中藥灌腸是重要的中醫(yī)外治法之一，對(duì)于邪毒瘀滯等實(shí)證具有較好的化痰祛瘀逐邪之效，其理論依據(jù)來(lái)源于中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論，腑實(shí)熱結(jié)，上迫于肺，肺失和降則腸腑不通，根據(jù)上病下治、表里同治的原則，直腸給藥法治療肺部等疾病也取得了良好療效。從生理學(xué)角度出發(fā)，藥物經(jīng)直腸給藥后可溶于直腸分泌液內(nèi)，并迅速經(jīng)腸壁周圍豐富的血管、淋巴管進(jìn)人體循環(huán)，既避免了肝臟對(duì)于藥物的首過效應(yīng)，也避免了胃酸中各類消化酶對(duì)于藥物的破壞作用[13]。本研究中，研究組患者使用的灌腸藥方為白虎湯加減，由石膏、知母、黃芩、黃連、玄參、大黃、苦參及甘草配伍而成，方中石膏清熱瀉火、除煩止渴；知母性涼，除清熱瀉火之功外，可奏滋陰潤(rùn)燥之效；黃芩可補(bǔ)益肺脾之氣，亦可瀉火解毒；黃連清熱解毒燥濕；大黃性寒，瀉熱通腸，具有較好的攻積導(dǎo)滯之效；玄參清熱涼血、滋陰降火；苦參清熱、燥濕、抑菌；甘草作為甘平之物緩其中；全方共奏清熱解毒、峻瀉熱結(jié)之效[14]?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，白虎湯可興奮腸道平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，抑制腸道吸收內(nèi)毒素，而內(nèi)毒素和細(xì)菌在結(jié)腸中通常大量分布，膿毒癥患者胃腸道微環(huán)境失衡，腸黏膜屏障功能受損，內(nèi)毒素吸收入血激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，促進(jìn)分泌大量炎癥因子，加重全身炎癥反應(yīng)[15]。

3.5 本研究結(jié)果

本研究結(jié)果表明，研究組患者的中醫(yī)證候療效分級(jí)情況和治療總有效率優(yōu)于對(duì)照組，APACHEⅡ評(píng)分低于對(duì)照組，說(shuō)明中藥?kù)F化吸入聯(lián)合保留灌腸的臨床療效較好。本研究中將發(fā)熱、氣促、神昏、煩躁、惡心、嘔吐、腹脹及尿少等中醫(yī)證候進(jìn)行具體分值化以反映各項(xiàng)癥狀恢復(fù)情況，研究組患者各項(xiàng)證候積分低于對(duì)照組，說(shuō)明中藥?kù)F化吸入聯(lián)合保留灌腸對(duì)于發(fā)熱、氣促和神昏等癥狀的改善效果較好?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，正常生理情況下，PCT作為降鈣素的前體物質(zhì)在血液中表達(dá)甚微，局部病毒性感染發(fā)生后其含量變化也相對(duì)不明顯，當(dāng)細(xì)菌毒素侵入人體后會(huì)刺激產(chǎn)生PCT；且PCT含量變化具有較高的特異性，在膿毒癥患者血液中有較高的表達(dá)[16-17]。Lac是糖無(wú)氧氧化的代謝產(chǎn)物，膿毒癥患者分泌大量炎癥因子后刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致凝血功能障礙，血管微血栓形成，機(jī)體有效循環(huán)血量減少、微循環(huán)灌注不足，機(jī)體無(wú)氧代謝增強(qiáng)，因此，Lac可作為反映細(xì)胞缺氧和組織灌注不良的有效指標(biāo)[18-20]。本研究中，治療后兩組患者的血清PCT、Lac含量低于治療前，且研究組患者低于對(duì)照組，說(shuō)明中藥?kù)F化吸入聯(lián)合保留灌腸對(duì)于改善機(jī)體炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)凝血功能和改善呼吸作用具有較好的療效。

綜上所述，臨床上重癥患者因MDRO引起炎癥因子瀑布級(jí)聯(lián)化效應(yīng)，導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生，嚴(yán)重威脅患者生命安全。通過青石合劑霧化吸入和白虎湯加減保留灌腸治療膿毒癥(氣分實(shí)熱證)患者，可下調(diào)血清PCT和Lac表達(dá)，抑制過度炎癥反應(yīng)；能夠較明顯緩解患者的臨床癥狀，改善預(yù)后；安全性較高，并未加重患者負(fù)擔(dān)，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。