周菲菲

浙江省人民醫(yī)院 杭州 310014

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)，屬中醫(yī)學(xué)“數(shù)墮胎”“滑胎”等范疇。雖然RSA的定義為連續(xù)3次或3次以上自然流產(chǎn)，但大多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因?yàn)槠湓俅瘟鳟a(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近[1]。RSA原因非常復(fù)雜，包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、血栓前狀態(tài)、免疫因素、感染因素等[2]138-139。研究發(fā)現(xiàn)，隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的發(fā)生率降低，RSA患者血栓前狀態(tài)和免疫因素比例升高，而存在免疫因素的患者往往合并血栓前狀態(tài)[3]。筆者擔(dān)任RSA專(zhuān)科門(mén)診工作，年門(mén)診量逾2萬(wàn)，時(shí)有RSA妊娠期患者就診，通過(guò)對(duì)RSA典型病案進(jìn)行記錄分析和收集整理，發(fā)現(xiàn)活血法在RSA妊娠期的應(yīng)用尤為常見(jiàn)，且時(shí)有力挽狂瀾之功，現(xiàn)將具體應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)概述如下。

1 病因病機(jī)

妊娠期應(yīng)用活血中藥較為少見(jiàn)，大劑量應(yīng)用活血中藥更是罕見(jiàn)，然窺RSA病因病機(jī)，便知原委?！端貑?wèn)·痹癥》曰：“病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通。”RSA為屢孕屢墮，符合“久病必有瘀”“怪病必有瘀”的病理狀態(tài)，臨床上可將其分為腎虛血瘀、氣虛血瘀、氣滯血瘀三種類(lèi)型。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎主生殖”“沖任之本在腎”“胞脈，胞絡(luò)者，系于腎”。腎精充足、腎氣旺盛則任脈通，太沖脈盛而能孕育；腎氣衰則沖任不固，胞胎失養(yǎng)。母體腎氣虧虛易致墮胎、小產(chǎn)，而屢孕屢墮，復(fù)損腎氣，導(dǎo)致腎精不固，胞脈失養(yǎng)。RSA乃久病機(jī)體受損，臟腑氣血虛弱，臟腑虛弱又以腎虛最為根本，腎虛氣血運(yùn)行無(wú)力，則致瘀滯叢生，瘀滯成而怪病生。

氣為血帥，氣行則血行，若元?dú)馓澨?，無(wú)力行血，則血行緩慢，停留而瘀?！夺t(yī)林改錯(cuò)·論抽風(fēng)不是風(fēng)》云：“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而瘀?！盵4]臨床封閉抗體低下型RSA患者，常見(jiàn)右關(guān)脈虛大，平素乏力、便溏等氣虛表現(xiàn)。

《臨證指南醫(yī)案》載“女子以肝為先天”[5]，肝主疏泄而藏血，肝氣的疏泄對(duì)于氣機(jī)調(diào)暢具有關(guān)鍵作用。《婦人大全良方》言：“有喜怒不常，氣宇不舒，傷于心肝，觸動(dòng)血脈，充任精虛，乃至胞門(mén)不固。”[6]《格致余論》道：“勞怒傷情，內(nèi)火便動(dòng)，亦能墮胎。 ”[7]《傅青主女科》也有“妊娠多怒墮胎”[8]54“婦人有懷抱素惡，不能生子者，人以為無(wú)心厭也，誰(shuí)知是肝氣郁結(jié)乎”[8]36的記載。肝氣不舒是RSA的重要發(fā)病因素，而RSA又常常給患者帶來(lái)沉重的精神負(fù)擔(dān)，二者互為因果，互相作用，惡性循環(huán)。肝氣郁滯，氣行不暢，無(wú)法行血，則血停而瘀生矣。

2 中西結(jié)合，精準(zhǔn)治療

2.1 靈活應(yīng)用現(xiàn)代檢驗(yàn)技術(shù) 血栓前狀態(tài)是指多種因素引起的止血、凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過(guò)程，可能導(dǎo)致子宮胎盤(pán)部位血流狀態(tài)改變，局部組織微血栓形成，造成胎盤(pán)纖維沉著、胎盤(pán)梗死灶，從而引起胚胎缺血缺氧，最終發(fā)生胚胎發(fā)育不良或流產(chǎn)。血栓前狀態(tài)包括遺傳性及獲得性2種，遺傳性血栓前狀態(tài)包括蛋白S缺陷癥、蛋白C缺陷癥、凝血因子Ⅴ基因突變、高同型半胱氨酸血癥及亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變等；獲得性血栓前狀態(tài)包括抗磷脂抗體綜合征、獲得性高同型半胱氨酸血癥等。臨床上針對(duì)血栓前狀態(tài)的治療，除了西醫(yī)療法低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林[2]274-275，中醫(yī)補(bǔ)腎活血法的應(yīng)用也逐漸增多，如陸啟濱提出血栓前狀態(tài)RSA可從腎虛血瘀論治[9]；鄒純純等[10]、蔣櫻等[11]也認(rèn)為子宮動(dòng)脈血流阻力高應(yīng)行補(bǔ)腎活血治療。而其他研究也證實(shí)，免疫調(diào)節(jié)紊亂也會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病患者頻發(fā)免疫性血栓，影響胚胎血供，進(jìn)而發(fā)生胎停[12]。

中醫(yī)臨證辨治時(shí)，往往容易忽略子宮動(dòng)脈血流異常、遺傳性血栓前狀態(tài)、人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因相容性過(guò)高等問(wèn)題。對(duì)于RSA患者，孕早期臨床多通過(guò)人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）水平的增長(zhǎng)判斷胚胎發(fā)育情況，但對(duì)于抗核抗體陽(yáng)性、HLA基因相容性過(guò)高等患者，HCG水平增長(zhǎng)良好，但仍然可能發(fā)生胎停，這時(shí)如能結(jié)合現(xiàn)代檢驗(yàn)技術(shù)，早期發(fā)現(xiàn)血栓前狀態(tài)或免疫性疾病，提前給予治療，就能夠使治療更精準(zhǔn)化。

2.2 辨證論治，靈活化裁 中醫(yī)歷來(lái)有“預(yù)培其損”之法，該法尤適用于RSA，然臨床常有患者來(lái)診即處于妊娠狀態(tài)，為醫(yī)者應(yīng)盡可能給予救助。即使孕前已給予“預(yù)培其損”治療，復(fù)雜RSA患者孕后仍可能出現(xiàn)胎停等情況，因此臨床上需高度重視。合并血栓前狀態(tài)或免疫性疾病的RSA患者，在臨床辨證分型的基礎(chǔ)上，常加當(dāng)歸、丹參、川芎、赤芍、雞血藤、三七粉等活血藥。孕早期HCG增長(zhǎng)緩慢時(shí)更可大劑量應(yīng)用，可予當(dāng)歸12～30g，丹參15～30g，川芎9～30g，赤芍9～15g，雞血藤15～30g，三七粉3～6g，常有“起死回生”之效。臨床治療時(shí)，如能結(jié)合患者病史和病情，靈活化裁，更能事半而功倍。

2.2.1 腎虛血瘀 對(duì)于胎動(dòng)不安的治療，早在東漢張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈證病治》中就有論述：“婦人有漏下者，有半產(chǎn)后因續(xù)下血都不絕著，有妊娠下血著，假令妊娠腹中痛，為胞阻，膠艾湯主之?！迸R床上對(duì)于RSA妊娠期腎虛血瘀型患者，常以膠艾湯合壽胎丸加減，其中膠艾湯養(yǎng)血活血、化瘀安胎。后世醫(yī)家恐當(dāng)歸、川芎活血之礙，枉然不敢用，然血瘀患者，非活血不能解其急，其中阿膠珠可用至9～12g，艾葉3～6g，熟地12～15g，當(dāng)歸9～30g，川芎6～15g，炒白芍9～15g。壽胎丸來(lái)自《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，由于其安胎作用，該方被后世沿用至今，臨床應(yīng)用劑量，菟絲子15～30g，桑寄生12～15g，川斷12～15g，阿膠珠9～12g，其中阿膠珠為血肉有情之品，補(bǔ)血安胎，更以陳者為佳?，F(xiàn)代藥理研究提示，壽胎丸能調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞功能，誘導(dǎo)母胎免疫耐受，從而能夠治療RSA[13]；還能夠上調(diào)白介素-4、白介素-10水平，下調(diào)白介素-2、干擾素-γ水平，逆轉(zhuǎn)輔助性T淋巴細(xì)胞1/輔助性T淋巴細(xì)胞2細(xì)胞的比例失衡，維持正常妊娠[14]。二方合用，使瘀去絡(luò)通，沖任調(diào)達(dá)，則胎有所養(yǎng)，胎自安之。

2.2.2 氣虛血瘀 RSA氣虛血瘀者，臨床常用補(bǔ)中益氣湯合四物湯加減化裁，以達(dá)補(bǔ)氣活血、養(yǎng)血安胎之功。且常加大黃芪、人參劑量，常用黃芪15～30g，黨參15～30g，取其行氣行血之功。若HCG水平上升緩慢，又見(jiàn)右關(guān)脈虛大者，可予紅參3～5g每日服用，或野山參3g燉服一次，當(dāng)歸用量可加至15～30g。RSA妊娠期患者時(shí)伴腰酸等腎虛癥狀，可在此基礎(chǔ)上加壽胎丸治之。

現(xiàn)代免疫藥理研究提示，補(bǔ)中益氣湯對(duì)人體具有雙向調(diào)節(jié)作用，對(duì)維持妊娠起重要作用的HLA和輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2細(xì)胞因子的平衡有著很好的調(diào)節(jié)作用，且具有增強(qiáng)免疫的功能[15]。Kuroiwa等[16]證實(shí)補(bǔ)中益氣湯能顯著改善干擾素-γ水平以及自然殺傷細(xì)胞活性。葛榮躍等[17]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯對(duì)反復(fù)自然流產(chǎn)患者具有生殖免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2.3 氣滯血瘀 對(duì)于RSA合并氣滯血瘀者，臨床常用逍遙丸法治療，氣滯血瘀多見(jiàn)于子宮動(dòng)脈血流阻力高的患者，單純用當(dāng)歸、丹參、川芎等活血藥常不足以擴(kuò)張子宮動(dòng)脈血流，而以逍遙丸疏肝解郁、活血理氣安胎，往往見(jiàn)效。

臨證時(shí)，對(duì)夾血熱而有出血癥狀者，可加生地、黃芩、丹皮等；便干則加苧麻根；中脘不適者，可予佛手、八月札、梅花之屬；腰酸腹痛者，加壽胎丸。臨時(shí)斟酌適宜，用之鮮有不效。

3 臨床案例

吳某某，女，33歲，因“難免流產(chǎn)4次，月經(jīng)量少1+年”于2015年10月20日初診?，F(xiàn)病史：難免流產(chǎn)4次，2008年孕40+天因難免流產(chǎn)行清宮術(shù)，2010年孕2+月再次因難免流產(chǎn)行清宮術(shù)，2012年孕40+天因難免流產(chǎn)再行清宮術(shù)，2014年10月孕5+月因突發(fā)胎停，行引產(chǎn)+清宮術(shù)。末次清宮術(shù)后月經(jīng)量少，每個(gè)周期用衛(wèi)生巾7～9片，平素略有乏力、腰酸，二便可，舌紅邊有朱點(diǎn)，苔薄白，唇色黯，脈略澀，尺脈沉。月經(jīng)史：初潮年齡13歲，月經(jīng)周期6～7d/30～37d，量中，末次月經(jīng)日期（last menstrual period，LMP）10月16日，經(jīng)行量少，用衛(wèi)生巾7片?；橛罚?-0-5-1，人流1次，孩9歲體健，難免流產(chǎn)4次。完善相關(guān)檢查，男方染色體46XY，女方染色體46XX，血型A型；經(jīng)前1周超聲提示子宮正常大，內(nèi)膜單層0.25cm；促甲狀腺素1.61mU·L-1，弓形蟲(chóng)、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、衣原體、支原體、淋球菌相關(guān)檢查正常；D-二聚體0.41mg·L-1，雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流缺如，抗β2糖蛋白1抗體免疫球蛋白G 41.1RU·mL-1（正常值：0～20RU·mL-1）； 封閉抗體CD3-BE：-1.8、CD4-BE：-2.0、CD8-BE：-0.1； 同型半胱氨酸9.9μmol·L-1；淋巴細(xì)胞亞群及活化正常；丈夫精液檢查正常。西醫(yī)診斷：RSA、抗磷脂綜合征、子宮動(dòng)脈高阻狀態(tài)；中醫(yī)診斷：滑胎（腎虛血瘀型）。治則：補(bǔ)腎活血，化瘀安胎。處方：熟地15g，枸杞15g，當(dāng)歸12g，川芎9g，菟絲子24g，覆盆子15g，黃芪15g，炒白術(shù)15g，黨參15g，炙甘草6g，丹參15g，雞血藤24g，虎杖15g。 共7劑，水煎服，每日1劑。

隨后在上方基礎(chǔ)上加減，臨近經(jīng)中期加紫石英、仙靈脾、蓯蓉等，促“氤氳之候”；經(jīng)前期則易虎杖為川牛膝，加赤芍、紅花等活血之品；經(jīng)期則予桃花四物湯加減：當(dāng)歸12g，川芎9g，赤芍9g，炒白芍9g，丹參15g，紅花6g，川牛膝15g，益母草30g。

調(diào)理6個(gè)月后，2016年4月12日復(fù)查抗β2糖蛋白1抗體29.8RU·mL-1。孕后予膠艾四物湯合壽胎丸加減，處方：熟地15g，當(dāng)歸9g，炒白芍15g，丹參15g，阿膠珠12g（烊化），菟絲子30g，桑寄生15g，炒杜仲15g，川斷15g，黃芪15g，炒白術(shù)15g，炒黨參15g，陳皮6g，炙甘草6g，巴戟天15g，旱蓮草15g。同時(shí)予低分子肝素4 100U皮下注射，2次/d；阿司匹林口服，50mg/次，1次/d；地屈孕酮片口服，2片/次，2次/d。其后根據(jù)病情適當(dāng)加減應(yīng)用，HCG上升緩慢時(shí)，改當(dāng)歸為15g，加雞血藤30g、川芎9g；轉(zhuǎn)氨酶升高，加綿茵陳30g、垂盆草15g、北五味9g等，后復(fù)查肝功能恢復(fù)至正常范圍；寐差時(shí)加合歡皮15g、夜交藤30g等。孕13周復(fù)查超聲提示：宮內(nèi)孕，單活胎，胎兒頸部透明帶厚度2.0mm；右側(cè)子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)0.79，搏動(dòng)指數(shù)2.11，收縮/舒張期速度比4.9，部分舒張期倒置；左側(cè)子宮動(dòng)脈血流缺如。抗β2糖蛋白1抗體14.2RU·mL-1。 孕18周復(fù)查提示，子宮動(dòng)脈血流及抗β2糖蛋白1抗體水平正常，予中藥補(bǔ)腎活血鞏固2周后停藥。孕32周復(fù)查提示，抗β2糖蛋白1抗體水平正常。孕38+周足月剖宮產(chǎn)一女?huà)?。產(chǎn)后2個(gè)月復(fù)診，復(fù)查磷脂抗體，再次出現(xiàn)陽(yáng)性，未進(jìn)一步干預(yù)。

按語(yǔ)：該案患者既往難免流產(chǎn)4次，屬于中醫(yī)“滑胎”范疇?；颊邔以袑覊?，損傷腎氣，且檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)子宮動(dòng)脈血流缺如、抗β2糖蛋白1抗體升高，為典型RSA血栓前狀態(tài)，屬于中醫(yī)“腎虛血瘀”范疇，孕前予預(yù)培其損治療。方中熟地、當(dāng)歸、川芎、菟絲子、覆盆子、枸杞為四物湯合五子衍宗丸意，去掉斂陰之白芍、五味子，祛濕之車(chē)前子，而取益腎補(bǔ)腎、養(yǎng)血填精之功；黃芪、炒白術(shù)、黨參、炙甘草健脾益氣，以助后天氣血生化之源，達(dá)后天滋補(bǔ)先天之效；丹參、雞血藤、虎杖養(yǎng)血活血調(diào)沖，全方共奏補(bǔ)腎益氣、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功。孕后則予膠艾四物湯合壽胎丸加減，方中熟地、當(dāng)歸、杭白芍、丹參養(yǎng)血活血安胎；阿膠珠為血肉有情之品，補(bǔ)血安胎；菟絲子補(bǔ)腎益精、固攝安胎；桑寄生、川斷、炒杜仲補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)血安胎；巴戟天溫陽(yáng)，促進(jìn)胞胎發(fā)育，旱蓮草清熱安胎，防巴戟天溫?zé)崽^(guò)而有出血之礙；黨參、黃芪、炒白術(shù)、陳皮、炙甘草健脾益氣，以后天養(yǎng)先天，助安胎之力，全方共奏補(bǔ)腎益氣、養(yǎng)血活血安胎之功。孕后結(jié)合患者情況予低分子肝素、阿司匹林改善母胎界面局部血供。孕前調(diào)攝，孕后護(hù)航，故胎元得固。

4 結(jié)語(yǔ)

研究發(fā)現(xiàn)，胚胎著床后仍有31%患者發(fā)生自然流產(chǎn)[1]。RSA的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)73%～84%[18]。血栓前狀態(tài)近年來(lái)越來(lái)越被重視，有報(bào)道RSA患者中抗磷脂抗體陽(yáng)性比例為7%～42%[2]139，西醫(yī)多用阿司匹林及肝素治療，但常見(jiàn)肝功能損傷、出血等不良反應(yīng)[19]。中醫(yī)辨證治療RSA有其特色，可顯著減少低分子肝素、阿司匹林用量，從而減輕不良反應(yīng)。筆者認(rèn)為，RSA妊娠期的病因病機(jī)主要為血瘀，可分為腎虛血瘀、氣虛血瘀和氣滯血瘀三種主要類(lèi)型，并經(jīng)過(guò)多年臨床積累，總結(jié)出補(bǔ)腎活血、化瘀安胎，健脾補(bǔ)氣、養(yǎng)血安胎，疏肝解郁、活血理氣安胎法在RSA妊娠期的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。除此以外，此類(lèi)患者即使平穩(wěn)度過(guò)孕早期，后期仍有胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)窘迫、胎兒發(fā)育遲緩、羊水過(guò)少，甚至胎死宮內(nèi)等情況發(fā)生，臨床上應(yīng)引起重視，孕中晚期仍需給予密切監(jiān)測(cè)，必要時(shí)繼續(xù)加用中藥干預(yù)治療。此方法能顯著提高本病的臨床療效，值得進(jìn)一步總結(jié)研究。