王 妍，熊小平，李 渝

（1.重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 402160；2.重慶市黔江中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 409099）

急性腦梗死是臨床上較為常見(jiàn)的一種腦血管疾病，具有較高的致殘率和病死率，該病發(fā)生后易出現(xiàn)腦梗死病灶或周?chē)鷧^(qū)域繼發(fā)性出血，即出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）［1］。HT 屬于急性腦梗死的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率可高達(dá)40%［2］，可加劇患者腦損傷，導(dǎo)致病情惡化甚至死亡，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和疾病轉(zhuǎn)歸。因此，探討急性腦梗死后HT 的相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)于臨床上早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防急性腦梗死后HT 的發(fā)生具有積極的臨床意義。新型脂肪因子補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白-3（CTRP-3）參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化形成等生理及病理過(guò)程，其水平變化可能與急性腦梗死后HT 的發(fā)生有關(guān)［3］；胱抑素C（cystatin C，Cys-C）可維持動(dòng)脈內(nèi)膜的代謝平衡，與急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展具有密切聯(lián)系［4］。目前關(guān)于CTRP-3、Cys-C 在急性腦梗死后HT 患者血清中水平變化及與HT 發(fā)生相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道較少，且二者對(duì)急性腦梗死后HT 的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確，基于此，本研究主要探討急性腦梗死后HT 患者血清CTRP-3、Cys-C 水平變化及相關(guān)危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2017 年1 月～2019 年11月期間于我院收治的939 例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》中缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，并經(jīng)頭顱CT'或MRI 檢查確診為缺血性腦卒中者；②年齡18～75 歲，首次急性發(fā)病者；③均在發(fā)病24h 內(nèi)入院者；④臨床資料和血清標(biāo)本完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院首次頭顱影像學(xué)檢查顯示為單純出血者；②精神或認(rèn)知功能障礙者；③存在凝血功能異常、心肝腎功能障礙者；④合并惡性腫瘤、感染性疾病者；⑤近3 個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)感染、創(chuàng)傷或手術(shù)史者。939 例急性腦梗死患者中有106 例發(fā)生HT，為HT 組；其余833 例為單純急性腦梗死未發(fā)生HT 患者，劃為非HT 組。HT 組中男性45 例，女性61 例，年齡48～69 歲，平均年齡（59.05±10.18）歲；非HT 組中男性376 例，女性457 例，年齡49～72 歲，平均年齡（60.84±12.53）歲。另選取同期于本院體檢的100 例健康人群作為正常對(duì)照組，均為無(wú)感染性疾病和心、肝、腦、腎功能障礙及糖尿病的健康成年人。其中男62 例，女38 例，年齡45～65 歲，平均（57.32±11.62）歲。三組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 HT 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識(shí)2019》［6］中制定的HT 診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性腦梗死后首次頭顱CT 或MRI 未發(fā)現(xiàn)出血，而再次頭顱CT或MRI 檢查發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血，即梗死灶相關(guān)血管分布區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)斑點(diǎn)狀的高密度影或邊界清晰的高密度血腫。HT 包括自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化和采取干預(yù)措施后的出血。

1.2.2 一般資料收集 收集患者的年齡、性別、既往史、煙酒嗜好史、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分、梗死面積、梗死部位等一般情況。

1.2.3 血清CTRP-3、Cys-C 水平檢測(cè) 分別于入院第1d、4d、7d 和10d，采集三組（正常對(duì)照組僅在入院1d 時(shí)采集）研究對(duì)象的空腹12 h 后（清晨）的外周靜脈血，經(jīng)3000r/min 離心15min，分離上清液并于-80℃條件下凍存。取患者凍存血清標(biāo)本，采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司的AU 5800 型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清中CTRP-3、Cys-C 水平，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法，嚴(yán)格按照酶聯(lián)免疫試劑盒（上海西唐生物科技公司）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)品稀釋、加樣、加酶、顯色、終止、測(cè)定等操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)數(shù)指標(biāo)用率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量指標(biāo)采用mean±SD 表示，采用組間獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic 回歸模型，通過(guò)ROC 曲線分析血清CTRP-3、Cys-C 水平對(duì)急性腦梗死后HT 的預(yù)測(cè)價(jià)值，均以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清CTRP-3、Cys-C 水平變化情況比較 檢測(cè)結(jié)果顯示，入院1d、4d、7d 和10d，HT 組與非HT 組患者血清CTRP-3 水平均低于正常對(duì)照組的血清CTRP-3、Cys-C 水平均高于正常對(duì)照組的血清Cys-C（P<0.05）。入院1d、4d、7d 和10d，HT 組患者血清CTRP-3 水平均低于非HT 組（P<0.05），Cys-C水平均高于非HT 組（P<0.05）；入院4d 時(shí)兩組血清CTRP-3 水平均低于入院1d（P<0.05），Cys-C 水平均高于入院1d（P<0.05）；入院7d 和10d，兩組血清CTRP-3水平均高于入院1d（P<0.05），Cys-C 水平均低于入院1d（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清CTRP-3水平比較（ng/mL）

2.2 血清CTRP-3、Cys-C 對(duì)急性腦梗死后HT 的預(yù)測(cè)價(jià)值分析 以HT 組和非HT 組患者入院1d 的血清CTRP-3、Cys-C 水平進(jìn)行預(yù)測(cè)急性腦梗死后HT 的ROC曲線分析，結(jié)果顯示，CTRP-3、Cys-C 水平單獨(dú)預(yù)測(cè)急性腦梗死后HT 的ROC 曲線下面積分別為0.744 和0.772，均低于兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC 曲線下面積0.839（P<0.05）。兩項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)急性腦梗死后HT 時(shí)，其cutoff 值分別為：266.73 ngm/L 和1.58 mg/L，見(jiàn)表2 和圖1。

表2 血清CTRP-3、Cys-C水平預(yù)測(cè)急性腦梗死后HT的ROC曲線分析結(jié)果

圖1 血清CTRP-3、Cys-C水平預(yù)測(cè)急性腦梗死后HT的ROC曲線

2.3 急性腦梗死后發(fā)生HT 的單因素分析 結(jié)果顯示，HT 組和非HT 組患者在梗死部位、梗死面積、心房纖顫病史、入院NIHSS 評(píng)分、有無(wú)溶栓治療及血清CTRP-3、Cys-C 水平方面存在明顯差異（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 急性腦梗死后發(fā)生HT的單因素分析（例/%）

2.4 急性腦梗死后發(fā)生HT 的多因素Logisitic 回歸分析 以急性腦梗死患者是否發(fā)生HT 作為因變量，將表4中差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，即梗死部位、梗死面積、心房纖顫病史、入院NIHSS 評(píng)分、有無(wú)溶栓治療及血清CTRP-3、Cys-C 水平7 項(xiàng)作為自變量，并進(jìn)行賦值，梗死部位（皮質(zhì)下=0，皮質(zhì)=1）、梗死面積（小=0，中=1，大=2）、心房纖顫病史（無(wú)=0，有=1）、溶栓治療（無(wú)=0，有=1）、入院NIHSS 評(píng)分（<13 分=0，≥13 分=1）、血清CTRP-3（≥266.73 ng/mL=0，<266.73 ng/mL=1）、血清Cys-C（≥1.58 mg/L=0，<1.58 mg/L=1），并將其納入Logisitic 回歸模型中，結(jié)果顯示皮質(zhì)梗死、大面積腦梗死、血清CTRP-3<266.73 ng/mL、血清Cys-C ≥1.58mg/L 和溶栓治療是急性腦梗死患者發(fā)生HT 的重要危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 影響急性腦梗死后發(fā)生HT的多因素Logisitic回歸分析

3 討論

HT 是急性腦梗死后常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，其發(fā)病主要機(jī)制為血流的再灌注，影像學(xué)上表現(xiàn)為低密度梗死區(qū)再次出現(xiàn)散在或局限性分布的高密度影［7-8］。急性腦梗死后HT 病情復(fù)雜多變，可造成患者神經(jīng)功能缺損加重，導(dǎo)致病情惡化、預(yù)后較差，增加家庭經(jīng)濟(jì)和生活負(fù)擔(dān)。因此，臨床上早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防急性腦梗死后HT的發(fā)生很有必要。研究表明［9］，血清CTRP-3、Cys-C 水平與急性腦梗死后HT 的發(fā)生關(guān)系密切，探討二者在急性腦梗死后HT 患者血清中的水平變化對(duì)于判斷腦梗死后HT 的發(fā)生及病理生理學(xué)機(jī)制具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，入院1d、4d、7d 和10d 時(shí)，HT 組與非HT 組患者血清CTRP-3、Cys-C 水平均高于正常對(duì)照組，且HT 組患者血清CTRP-3 水平均低于非HT 組，Cys-C 水平均高于非HT 組，可見(jiàn)急性腦梗死后HT 患者較高的Cys-C 水平和較低的CTRP-3 水平，沈茹等［10］亦在研究報(bào)告中發(fā)現(xiàn)HT 患者血清CTRP-3 水平低于非HT 患者。由于CTRP-3 屬于一種新型的脂肪因子，在急性冠脈綜合征患者血清中水平較健康對(duì)照組更低，已被多項(xiàng)研究表明具有調(diào)節(jié)免疫、減輕炎癥反應(yīng)、改善動(dòng)脈粥樣硬化等作用［11］。高喜斌等［12］認(rèn)為CTRP-3 主要通過(guò)降低巨噬細(xì)胞中多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)，并改善動(dòng)脈粥樣硬化，達(dá)到調(diào)節(jié)和保護(hù)心腦血管的目的。Cys-C 作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可有效維持動(dòng)脈內(nèi)膜代謝平衡，保持機(jī)體正常生理功能。研究指出［13］，急性腦梗死患者血清Cys-C 水平明顯升高，Cys-C 失調(diào)可能通過(guò)促進(jìn)血管壁重構(gòu)和大量炎性介質(zhì)分泌和釋放等加劇動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈狹窄或堵塞。HT 患者較非HT 患者血清Cys-C 水平更高與其梗死面積較大或病情嚴(yán)重等有關(guān)。進(jìn)一步的ROC 曲線分析結(jié)果顯示，CTRP-3、Cys-C 水平單獨(dú)預(yù)測(cè)急性腦梗死后HT 的ROC 曲線下面積均低于兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC 曲線下面積，可見(jiàn)以上兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于預(yù)測(cè)急性腦梗死后HT 的發(fā)生具有較好的應(yīng)用價(jià)值。本研究亦發(fā)現(xiàn)，入院4d 時(shí)兩組血清CTRP-3 水平均低于入院1d，Cys-C 水平均高于入院1d，入院4d 后兩組CTRP-3水平逐漸上升，Cys-C 水平逐漸下降，但均高于正常對(duì)照組，可見(jiàn)CTRP-3、Cys-C 與急性腦梗死患者的病情進(jìn)展存在一定聯(lián)系。由于急性腦梗死第3-5d 多為水腫加重期，患者病情嚴(yán)重危急、易變化，出現(xiàn)CTRP-3 水平較低，Cys-C 水平升高；隨后處于恢復(fù)期患者血清CTRP-3水平呈上升趨勢(shì)，Cys-C 水平呈下降趨勢(shì)。

本研究結(jié)果還顯示，皮質(zhì)梗死、大面積腦梗死、血清CTRP-3<266.73 ng/mL、血清Cys-C ≥1.58mg/L 和溶栓治療是急性腦梗死患者發(fā)生HT 的重要危險(xiǎn)因素。當(dāng)CTRP-3 水平較低時(shí)，提示患者血腦屏障破壞，腦水腫程度嚴(yán)重，病情加劇，存在較高的HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血清較高水平的Cys-C 可通過(guò)破壞動(dòng)脈內(nèi)膜代謝平衡、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等導(dǎo)致病情進(jìn)展，增加HT 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［14］。溶栓治療已被公認(rèn)是腦梗死后HT 的危險(xiǎn)因素，溶栓后腦部梗死組織可能因血液再次發(fā)生灌注而引發(fā)出血，導(dǎo)致HT 的發(fā)生。皮質(zhì)梗死患者腦梗死后更容易發(fā)生HT 主要認(rèn)為與梗死部位在皮質(zhì)的患者多為腦栓塞引起，栓子的不穩(wěn)定性可使其發(fā)生溶解或移向遠(yuǎn)端，造成近端血流再通、受損血管壁滲血［15］；且皮質(zhì)血供豐富，發(fā)生缺血再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高。大面積腦梗死是腦梗死后HT 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，梗死面積越大，患者出現(xiàn)腦組織水腫程度越嚴(yán)重，水腫消退后側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，導(dǎo)致壞死的毛細(xì)血管出血的可能性越大［16］。因此臨床上應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注大面積腦梗死、皮質(zhì)梗死和溶栓治療患者，早期監(jiān)測(cè)血清CTRP-3、Cys-C 水平，做好HT 預(yù)防和檢查工作，及早采取干預(yù)措施。

綜上所述，入院4d 內(nèi)，急性腦梗死后HT 患者血清CTRP-3 水平持續(xù)降低，Cys-C 水平持續(xù)升高，且相比于非HT 患者血清CTRP-3 水平更低，Cys-C 水平更高；皮質(zhì)梗死、大面積腦梗死、血清CTRP-3<266.73 ng/mL、血清Cys-C ≥1.58mg/L 和溶栓治療是急性腦梗死患者發(fā)生HT 的重要危險(xiǎn)因素，血清CTRP-3、Cys-C 水平對(duì)于臨床上預(yù)測(cè)急性腦梗死后HT 具有較好的應(yīng)用價(jià)值。