卜香葉 夏文卿 蔣琳 黃煥 汪榮 殷聰國(guó) 牛國(guó)忠

替羅非班是一種半衰期短、起效快的選擇性非肽糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑。研究證明，靜脈溶栓橋接替羅非班靜脈注射治療急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）安全可行［1］。然而，大動(dòng)脈閉塞腦梗死血管內(nèi)介入治療（endovascular thrombectomy，EVT）應(yīng)用替羅非班的安全性和有效性因其使用劑量及給藥途徑的不同，尚未得出統(tǒng)一的研究結(jié)果。后循環(huán)缺血性卒中（posterior circulation ischemic stroke，PCIS）在未獲得早期再灌注的情況下，整體預(yù)后差，死亡率高達(dá)90%，存活患者中伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙者>65%［2］。文獻(xiàn)報(bào)道，EVT可用于治療急性后循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死，改善患者的功能性預(yù)后，但安全性及有效性仍缺乏循證學(xué)依據(jù)［3-5］。在接受EVT治療的PCIS患者中，對(duì)于合并動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)的急性閉塞［6］，有時(shí)無(wú)法達(dá)到血流復(fù)流的目的，需要采取包括替羅非班使用在內(nèi)的一系列補(bǔ)救措施。本研究旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)小劑量靜脈注射替羅非班在PCIS患者EVT治療中的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年1月至2018年7月在杭州市第一人民醫(yī)院因PCIS而接受EVT治療的患者56例，術(shù)前均行頭顱CT平掃、頭頸聯(lián)合CTA，根據(jù)術(shù)中是否使用替羅非班分為替羅非班組（35例）和非替羅非班組（21例）。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①AIS；②距發(fā)病或最后正常時(shí)間24 h內(nèi)股動(dòng)脈穿刺成功；③后循環(huán)Alberta早期CT評(píng)分（posterior circulation Alberta Stroke Program Early CT Score，pc-ASPECTS）≥6分；④頭頸聯(lián)合CTA證實(shí)的急性椎基底動(dòng)脈閉塞；⑤美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分≥6分；⑥病前改良Rankin評(píng)分（modified Rankin scale score，mRS）≤2分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動(dòng)性出血或已知有明顯出血傾向者；②嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；③血糖≥22.2 mmol/L或≤2.7 mmol/L；④藥物無(wú)法控制的嚴(yán)重高血壓；⑤頭顱CT平掃見(jiàn)顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。

1.2 治療方法 （1）靜脈溶栓：在排除靜脈溶栓禁忌證的情況下，發(fā)病4.5 h內(nèi)均予以注射用阿替普酶（recombinant human tissue plasminogen activator for injection，rtPA；規(guī)格：50 mg/50 mL；商品名：愛(ài)通立；產(chǎn)商：德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司；批號(hào)：S20110052）靜脈溶栓，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量不超過(guò)90 mg，其中10%在1 min內(nèi)靜脈注射，其余持續(xù)泵注1 h。（2）機(jī)械取栓：根據(jù)患者配合程度和病情選擇局部麻醉或全身麻醉，均選擇股動(dòng)脈入路，選用Solitaire AB/Solitaire FR支架（美國(guó)EV3公司）行支架取栓，其他必要的手術(shù)器械如導(dǎo)絲、導(dǎo)管等由術(shù)者自行決定。補(bǔ)救性治療策略包括使用替羅非班、球囊擴(kuò)張術(shù)、Solitaire支架解脫、其他支架成形術(shù)或上述各種方法的組合。（3）替羅非班使用：所有符合顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化判定標(biāo)準(zhǔn)及取栓次數(shù)≥3次仍無(wú)法獲得成功再通的患者，術(shù)中均使用替羅非班。替羅非班氯化鈉注射液（規(guī)格：5 mg/100 mL；商品名：欣維寧；產(chǎn)商：中國(guó)遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司；批號(hào)：H20041165）的說(shuō)明書(shū)推薦首劑最大劑量為10 μg/kg，給藥速度為1 mL/min或50μg/min，靜脈最大維持劑量為0.15 μg/（kg·min）?？紤]到出血風(fēng)險(xiǎn)，本研究替羅非班氯化鈉注射液首劑使用予以靜注給藥，劑量為最大劑量的2/3，即6.7 μg/kg；后續(xù)靜脈維持，劑量為靜脈最大維持劑量的1/2，即0.08μg/（kg·min）。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）術(shù)中顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化：滿足以下三項(xiàng)中的任意一項(xiàng)［10］。①狹窄程度≥70%；②任何程度的狹窄伴遠(yuǎn)端血流下降；③反復(fù)支架取栓后再閉塞。（2）癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhagic，sICH）：根據(jù)歐洲急性卒中協(xié)作研究-III標(biāo)準(zhǔn)［11］，sICH定義為NIHSS評(píng)分增加≥4分的任何類型出血。（3）EVT技術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：改良腦梗死溶栓分級(jí)（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）2b/3級(jí)為EVT技術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)。（4）預(yù)后情況：臨床記錄患者90天的mRS評(píng)分，mRS評(píng)分≤2分提示預(yù)后良好。（5）主要終點(diǎn)事件為：①有效再灌注（mTICI 2b/3級(jí)）；②sICH；③90天良好預(yù)后率。（6）次要終點(diǎn)事件：①任何ICH；②30天死亡率；③90天死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較 替羅非班組與非替羅非班組患者的年齡、性別、手術(shù)時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的房顫患病率、發(fā)生閉塞的部位、TOAST分型和支架置入術(shù)、球囊擴(kuò)張術(shù)的發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.2 兩組的臨床結(jié)局比較 替羅非班組的sICH（5.7%）和ICH（17.1%）發(fā)生率均高于非替羅非班組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。90天隨訪，共33例患者（58.9%）獲得良好預(yù)后，替羅非班組21例（60%），非替羅非班組12例（57.1%），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。兩組患者的30天死亡率（17.1%VS.14.3%）及90天死亡率（20.0%VS.14.3%）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者的90天 mRS評(píng)分比較

表3 兩組患者的臨床結(jié)局比較［n（%）］

表3（續(xù)）

3 討論

隨著CLEAN M R等五大臨床研究文獻(xiàn)的發(fā)表，證明EVT治療經(jīng)過(guò)多模式影像篩選的急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死是一種安全且有效的方法。后循環(huán)大動(dòng)脈閉塞引起的AIS因缺乏陽(yáng)性結(jié)果的RCT研究，應(yīng)用EVT的安全性及有效性仍未明確，AHA/ASA指南的推薦水平相對(duì)較低（IIb，C-EO）［2］。KANG等［9］回顧性分析了212例行MT的急性基底動(dòng)脈閉塞患者，有91.5%得到有效的再灌注治療，90天良好預(yù)后為44.8%，死亡率為16%。本研究納入行EVT治療的PCIS患者共56例，96.4%患者的血流達(dá)到mTICI 2b/3級(jí)，90天良好預(yù)后為58.9%，死亡率為17.9%。其中，替羅非班組成功再通率為94.7%，90天良好預(yù)后為60%，死亡率為20%，與前循環(huán)五大臨床研究及相關(guān)后循環(huán)EVT文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)基本相符。筆者認(rèn)為，替羅非班聯(lián)合機(jī)械取栓治療后循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死可以改善患者的功能性預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班組和非替羅非班組患者的TOAST分型和房顫病史有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），可能與兩組患者的發(fā)病機(jī)制不同相關(guān)。大動(dòng)脈粥樣硬化（94.3%）是替羅非班組最常見(jiàn)的分型，而心源性栓塞（81%）在非替羅非班組更常見(jiàn)。PCIS患者顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的比例明顯高于前循環(huán)梗死［6］，可能與接受EVT的PCIS患者需要使用更多的補(bǔ)救措施存在一定的相關(guān)性［10］。替羅非班組行補(bǔ)救性支架成形術(shù)或單純球囊擴(kuò)張術(shù)的比例高于非替羅非班組（P<0.05），手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于非替羅非班組（P<0.05），患者年齡相對(duì)更小，男性更為多見(jiàn)，與既往相關(guān)研究的結(jié)果一致［11］。MATTLE等［12］研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化常累及椎動(dòng)脈和基底動(dòng)脈近段或中段，而基底動(dòng)脈遠(yuǎn)端閉塞更多為栓塞事件，這是導(dǎo)致兩組之間閉塞位置不同的原因。sICH和ICH在使用靜脈推注的替羅非班治療的受試者中更常見(jiàn)，相對(duì)較小的樣本量可能會(huì)影響這個(gè)因素的結(jié)果。替羅非班的使用會(huì)增加前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者EVT的不良預(yù)后甚至出現(xiàn)致死性腦出血，與KELLERT等［13］的研究結(jié)果一致。然而，PCIS使用替羅非班并不增加致死性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。本中心前期參與的研究發(fā)現(xiàn)，接受EVT的急性卒中患者使用替羅非班會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)（P<0.05），低劑量的替羅非班（3.3 μg/kg）經(jīng)動(dòng)脈推注可能是安全的［15］。然而，替羅非班靜脈推注使用是否安全尚不清楚，故而本研究替羅非班的給藥方式選擇小劑量靜脈注射，首劑為最大劑量的2/3，靜脈維持劑量為最大劑量的1/2，發(fā)現(xiàn)低劑量靜脈輸注替羅非班可能有增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。