倪明鈺，周 宇（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東湛江 524001）

腦酸性可溶性蛋白1（BASP1）曾被稱(chēng)為CAP‐23和NAP‐22，BASP1 屬于生長(zhǎng)蛋白家族成員，其編碼蛋白首先被發(fā)現(xiàn)存在于大腦中，在神經(jīng)末梢中大量表達(dá)[1]。研究發(fā)現(xiàn)它在腫瘤中具有多種作用機(jī)制，如啟動(dòng)子甲基化的異常修飾、對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)傳導(dǎo)和鈣內(nèi)流的促進(jìn)作用，與Wilms 腫瘤抑制蛋白（WT1）和特征性骨髓細(xì)胞瘤（MYC）基因表達(dá)的相關(guān)性以及對(duì)Wnt/β‐catenin 途徑的影響，可能參與了抑癌作用。在婦科相關(guān)腫瘤如宮頸癌、乳腺癌中，BASP1參與Wnt 通路的激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞增殖，表現(xiàn)為一種潛在的癌基因?，F(xiàn)就BASP1 在腫瘤中的作用研究進(jìn)展予以綜述。

1 BASP1 結(jié)構(gòu)與功能

BASP1 是從腦細(xì)胞質(zhì)中提取的一種氨基末端十四（烷）?；鞍?，主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)中。其編碼基因定位于5p15.1，長(zhǎng)度為152.01 kbp，是由2 個(gè)外顯子及1 個(gè)Myc 反應(yīng)調(diào)節(jié)區(qū)組成，其蛋白N末端有1 個(gè)呈十四（烷）?；奈稽c(diǎn)及3 個(gè)潛在的磷酸化作用位點(diǎn)，C末端含1 個(gè)PEST 序列，該序列與蛋白的更新有關(guān)[2]。BASP1 的亞細(xì)胞定位于胞膜，為嵌于膜上的1 種信號(hào)蛋白，與形成神經(jīng)軸突延伸的尖端生長(zhǎng)錐相關(guān)；具有熱穩(wěn)定性、酸性等電點(diǎn)、水溶性等性質(zhì)。

2 BASP1 在腫瘤發(fā)生中作用

BASP1 蛋白能調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白的運(yùn)動(dòng)來(lái)促進(jìn)軸突的生長(zhǎng)和發(fā)育，可能參與了癌細(xì)胞遷移通路的構(gòu)建過(guò)程。此外BASP1 在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、凋亡和分化中的功能也有報(bào)道。因此認(rèn)為BASP1 在不同的腫瘤中可能發(fā)揮著重要作用。

2.1 消化系統(tǒng)惡性腫瘤

2.1.1 BASP1 與肝細(xì)胞癌 肝細(xì)胞癌（HCC）是全世界最常見(jiàn)的致命癌癥之一，因其早期診斷困難且不良預(yù)后，在我國(guó)是成人死亡的主要原因[3]。因此，探索HCC 的發(fā)生及發(fā)展機(jī)制對(duì)早期診斷和改善治療十分重要。有研究發(fā)現(xiàn)BASP1 與肝癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。Iizuka 等[4]研究發(fā)現(xiàn)在肝腫瘤組織中BASP1 表達(dá)水平降至非腫瘤肝組織中的一半，說(shuō)明BASP1 在肝組織中表達(dá)明顯下降，提示可能與肝癌相關(guān)。Tsunedomi等[5]發(fā)現(xiàn)HCC 較非腫瘤肝組織中BASP1 甲基化率顯著增高，CpG 島上異常甲基化導(dǎo)致相關(guān)基因的表觀遺傳失活是致癌和癌癥進(jìn)展的根本原因。另一研究發(fā)現(xiàn)，BASP1 基因在腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期（TNM 分期）中I 期和II 期的HCC 中被下調(diào)和異常甲基化[6]。說(shuō)明BASP1 在HCC 中表達(dá)下調(diào)而參與HCC 的發(fā)生與發(fā)展，其機(jī)制可能與CpG 島上異常甲基化有關(guān)，這提示BASP1 可能作為早期診斷HCC 的生物學(xué)標(biāo)志物。

2.1.2 BASP1 與胰腺癌 胰腺癌是一種致命的疾病，5 年生存率僅為 9%[7]，對(duì)其機(jī)制研究尤其重要。Zhou等[8]對(duì)胰腺癌組織標(biāo)本和健康胰腺標(biāo)本進(jìn)行蛋白質(zhì)分析發(fā)現(xiàn)，與健康胰腺相比，BASP1 蛋白在胰腺癌組織中顯著過(guò)表達(dá)。基于TMA 的免疫組織化學(xué)分析顯示，具有陽(yáng)性BASP1 表達(dá)的胰腺癌患者的總生存期顯著延長(zhǎng)，并證明BASP1 是延長(zhǎng)生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中高表達(dá)BASP1 的胰腺癌患者對(duì)輔助化學(xué)療法效果顯著增強(qiáng)。通過(guò)生物信息學(xué)分析和臨床數(shù)據(jù)表明，BASP1 過(guò)表達(dá)在胰腺癌中可能具有腫瘤抑制功能，同時(shí)BASP1 也可用作預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。

2.1.3 BASP1 與胃癌 胃癌（GC）是最常見(jiàn)的癌癥之一，因此，深入了解胃癌的發(fā)病機(jī)制、以期為胃癌診斷和治療提供更有效的策略具有十分積極的臨床意義。Li 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，BASP1 在胃癌組織和細(xì)胞中表達(dá)均顯著下調(diào)。此外，BASP1 的過(guò)表達(dá)顯著抑制人胃腺癌細(xì)胞系（AGS）和人未分化胃癌細(xì)胞系（HGC‐27）中WT1，Wnt 和β‐catenin 的mRNA 和蛋白表達(dá)。這提示BASP1 通過(guò)抑制GC 中Wnt/β‐catenin 途徑的激活來(lái)顯著抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另一研究分析了癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)（TCGA）中TNM I 期胃癌的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)BASP1 在胃癌中上調(diào)，發(fā)現(xiàn)BASP1 可能通過(guò)調(diào)節(jié)IL6‐JAK‐STAT3 通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移，進(jìn)而導(dǎo)致胃癌的不良預(yù)后[10]。目前BASP1在胃癌中的表達(dá)及生物學(xué)作用尚有爭(zhēng)議，可能與不同種類(lèi)的胃癌細(xì)胞株有關(guān)系，但其具體機(jī)制及生物學(xué)作用有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

2.2.1 BASP1 與乳腺癌 乳腺癌是全世界女性常見(jiàn)的惡性腫瘤。既往研究發(fā)現(xiàn)的組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，BASP1在正常的乳腺組織中不表達(dá)，但在乳腺癌的所有階段組織中均有表達(dá)，并與患者生存期延長(zhǎng)相關(guān)。Morris等[11]認(rèn)為BASP1 的表達(dá)可能在成年乳腺上皮細(xì)胞中被重新激活，作為對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的早期反應(yīng)，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。Marsh 等[12]通過(guò)研究數(shù)據(jù)已確定BASP1 是雌激素受體α 輔因子，在他莫昔芬的轉(zhuǎn)錄和抗腫瘤發(fā)生作用中起著核心作用。說(shuō)明BASP1 在乳腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)導(dǎo)致腫瘤抑制效果，其表達(dá)水平與患者存活率正相關(guān)，可用作預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。此外，BASP1 還能增強(qiáng)他莫昔芬治療的抗腫瘤作用，為臨床治療提供一定幫助。

2.2.2 BASP1 與宮頸癌 宮頸癌（CC）仍然是全世界女性中第四大最常見(jiàn)的癌癥。在中國(guó)，宮頸癌的發(fā)病率為8.98/10 萬(wàn)，死亡率為2.13/10 萬(wàn)[13]。既往研究發(fā)現(xiàn)拷貝數(shù)的增加和擴(kuò)增是CC 基因組的特征，而5 號(hào)染色體（5p）的短臂增益是CC 中最常見(jiàn)的核型變化[14]。Tang 等[15]發(fā)現(xiàn)BASP1 在宮頸癌組織和細(xì)胞中均表達(dá)上調(diào)，且通過(guò)隨訪死亡患者發(fā)現(xiàn)，其BASP1 表達(dá)水平顯著高于存活的患者，Cox 回歸分析也證實(shí)此結(jié)論。Xu 等[16]發(fā)現(xiàn)BASP1 是miRNA‐191 的直接靶點(diǎn)。miRNA‐191 能促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的自我更新，并且可靶向BASP1 使WT1 的表達(dá)上調(diào)，從而激活經(jīng)典的Wnt/b‐catenin 途徑促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。因此認(rèn)為，BASP1 的過(guò)表達(dá)不僅是宮頸癌患者的一種新的不良預(yù)后因素，而且可以促進(jìn)宮頸癌的增殖和致癌性。

2.2.3 BASP1 與卵巢癌 卵巢癌是最致命的婦科疾病。Yang 等[17]研究發(fā)現(xiàn)在卵巢癌組織中BASP1 表達(dá)顯著下調(diào)，表達(dá)量降低達(dá)1.33 倍，說(shuō)明BASP1 與卵巢癌可能相關(guān)。為了能在早期得到診斷與治療，唾液mRNA生物標(biāo)志物已被建議作為無(wú)創(chuàng)性早期檢測(cè)各種癌癥的潛在方法。研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者唾液中BASP1mRNA表達(dá)下調(diào)，這可區(qū)分卵巢癌患者與健康人群[18]。以上研究結(jié)果均表明BASP1 可以作為卵巢癌的初期篩選指標(biāo)之一。

2.3 BASP1 與其他癌癥

2.3.1 BASP1 與肺癌 轉(zhuǎn)移性肺癌仍然是世界上最致命的癌癥，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的70%～80%。Lin 等[19]檢測(cè)了肺腺癌組織中BASP1 的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌組織比鄰近的正常肺組織BASP1 表達(dá)上調(diào)。此外，BASP1 通過(guò)促進(jìn)遍在蛋白‐蛋白酶體途徑，穩(wěn)定了EGFR 蛋白，促進(jìn)EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)。然而，EGFR 的激活使更多的BASP1 募集到質(zhì)膜上，從而在BASP1 和EGFR 之間產(chǎn)生一個(gè)正反饋環(huán)。因此認(rèn)為，BASP1 可促進(jìn)了腦轉(zhuǎn)移性肺癌中EGFR 的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣內(nèi)流增強(qiáng)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移。

2.3.2 BASP1 與甲狀腺癌 甲狀腺癌是最常見(jiàn)的頸部和頭部惡性腫瘤。Guo 等[20]發(fā)現(xiàn)BASP1 在正常甲狀腺組織中表達(dá)豐富，而在甲狀腺癌組織中則明顯降低，提示BASP1 表達(dá)下調(diào)可能與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。進(jìn)一步研究表明，BASP1 可能通過(guò)改變?chǔ)?聯(lián)蛋白和鈣黏著蛋白E 的表達(dá)來(lái)抑制癌細(xì)胞的遷移?？傊?，BASP1基因參與甲狀腺癌細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和遷移過(guò)程?；謴?fù)BASP1 的表達(dá)可以抑制甲狀腺癌的生長(zhǎng)和遷移，提示BASP1 可能是甲狀腺癌治療的有效靶點(diǎn)。

2.3.3 BASP1 與白血病 在急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和髓樣白血?。ˋML）中，MYC 常過(guò)表達(dá)。MYC 蛋白家族的所有成員均以Ca2+依賴(lài)性方式與鈣傳感器鈣調(diào)蛋白發(fā)生物理相互作用。幾種人類(lèi)白血病來(lái)源的細(xì)胞系已用作研究MYC 功能的模型系統(tǒng)，所有這些細(xì)胞中BASP1 水平降低，MYC 水平增高。Zhou 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在AML 中BASP1 的表達(dá)下調(diào)，BASP1 的異位表達(dá)抑制AML 細(xì)胞的增殖和集落形成，從而導(dǎo)致凋亡和細(xì)胞周期停滯。A/E 融合蛋白可以直接結(jié)合到BASP1基因的啟動(dòng)子上，將DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶3a（DNMT3a）招募到BASP1 的啟動(dòng)子區(qū)，導(dǎo)致CpG 島甲基化，從而使BASP1 基因沉默。BASP1 的異位表達(dá)抑制了A/E陽(yáng)性AML 細(xì)胞系的增殖和集落形成能力，并導(dǎo)致凋亡和細(xì)胞周期停滯。結(jié)果表明，BASP1 具有腫瘤抑制作用，靶向BASP1 可能是治療AML 的一種可行的治療方案。

2.3.4 BASP1 與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤，HNSCC 早期缺乏臨床癥狀，加之局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，使5 年生存率降低至35%[22]。有研究發(fā)現(xiàn)HNSCC 中BASP1 mRNA 的表達(dá)水平明顯高于正常組織，部分患者伴隨BASP1 基因擴(kuò)增[23]。此外，BASP1 涉及的途徑可能包括生長(zhǎng)發(fā)育和lncRNA 代謝途徑的正向調(diào)控。另外，在HNSCC患者中BASP1 高表達(dá)提示其預(yù)后不良。因此推測(cè)，BASP1 可作為預(yù)測(cè)HNSCC 患者進(jìn)展和預(yù)后的生物標(biāo)志物之一。

2.3.5 BASP1 與惡性黑素瘤 惡性黑素瘤占皮膚惡性腫瘤的1%，諸如紫外線輻射和皮膚色素沉著等環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)促進(jìn)惡性黑素瘤的發(fā)展。Ransohiff等[24]發(fā)現(xiàn)與良性痣相比，BASP1 表達(dá)在黑色素瘤中被抑制，并且低表達(dá)BASP1 患者生存期延長(zhǎng)，提示BASP1可能具有抑制惡性黑素瘤作用。這意味著B(niǎo)ASP1 在黑色素瘤中的潛在腫瘤抑制作用。

3 小結(jié)與展望

BASP1 是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。BASP1 最重要的生物學(xué)功能是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白的運(yùn)動(dòng)來(lái)促進(jìn)軸突的生長(zhǎng)和發(fā)育[25‐26]。BASP1 在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、凋亡和分化中的功能也有報(bào)道。BASP1 在多種腫瘤組織中存在差異表達(dá)，BASP1 在黑色素瘤，甲狀腺癌，肝細(xì)胞癌和胰腺癌中表達(dá)下調(diào)，預(yù)后較差。這可能與BASP1 啟動(dòng)子的甲基化異常有關(guān)。同樣，在乳腺癌組織中，BASP1 的高表達(dá)與更好的患者預(yù)后相關(guān)。相反，BASP1 的高表達(dá)與子宮頸癌患者的整體生存能力差有關(guān)，這可能與其對(duì)細(xì)胞周期和增殖的調(diào)節(jié)有關(guān)。除了癌癥外，BASP1 也在某些免疫疾病及其他疾病中存在差異表達(dá)。因此，隨著人們對(duì)BASP1 研究的深入，將可能為臨床上疾病診斷、治療帶來(lái)新思路。BASP1的表達(dá)與多種腫瘤產(chǎn)生、發(fā)展相關(guān)，既往研究結(jié)果表明BASP1 在不同癌癥中可能發(fā)揮不同的作用，但結(jié)直腸癌與BASP1 的關(guān)系仍未被研究，值得我們進(jìn)一步探索。