馮鑫

高郵市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 高郵 225600

非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后和腫瘤分期密切相關(guān)，IV期患者5年生存率不足5%，臨床多通過(guò)藥物化療延長(zhǎng)患者生命，多西他賽屬于常用的紫杉醇類藥物，具有廣譜抗腫瘤作用，但臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)的該藥物單藥化療的效果并不理想[1-2]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇則屬于新型紫杉醇制劑，近年來(lái)研究認(rèn)為，該藥在治療肺癌上有較好的效果與安全性[3]。而伴隨腫瘤免疫學(xué)研究進(jìn)展的不斷深入，免疫逃逸、耐受等機(jī)制逐漸闡明，新的免疫手段在惡性腫瘤的治療中有了一定的應(yīng)用，促進(jìn)了對(duì)肺癌免疫治療技術(shù)的發(fā)展[4-5]。程序性死亡受體1抗體屬于臨床免疫治療的新型藥物，可通過(guò)與特異性受體結(jié)合，阻斷程序性死亡受體1活性，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[6-7]?；诖耍摯窝芯窟x取該院2018年1月—2021年1月收治一線化療后進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者50例，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照，探討了程序性死亡受體1抗體聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治晚期非小細(xì)胞肺癌患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②常規(guī)一線化療后TNM分期進(jìn)展至IV期；③肺內(nèi)至少存在1處可測(cè)量的病灶；④EGFR、ALK基因野生型；⑤預(yù)期生存時(shí)間＞3個(gè)月；⑥不同意參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往藥敏過(guò)敏史者；②合并自身免疫疾病者；③合并其他惡性腫瘤者；④中性粒細(xì)胞水平＜1 500個(gè)/mm3；⑤臨床資料缺失者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為2組。對(duì)照組25例，男15例，女10例；年齡50～70歲，平均（61.20±4.95）歲；包括：腺癌21例，鱗癌4例。研究組25例，男16例，女9例；年齡50～70歲，平均（60.87±5.14）歲；包括：腺癌20例，鱗癌5例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究已獲得倫理批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

兩組患者化療前均予以苯海拉明（國(guó)藥準(zhǔn)字H11020 603；規(guī)格：1 mL∶20 mg）40 mg肌肉注射，昂丹司瓊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20066475；4 mL∶8 mg）8 mg靜脈注射，2次/d，預(yù)防胃腸道不良反應(yīng)。對(duì)照組采用多西他賽 （國(guó)藥準(zhǔn)字H20213630；規(guī)格：4.0 mL∶80 mg）治療，第1天予75 mg/m2靜脈滴注，以21 d為1個(gè)周期。研究組則采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇（國(guó)藥準(zhǔn)字H20213539；規(guī)格：100 mg）化療，130 mg/（m2·次），靜脈滴注30 min以上，第1天、第8天給藥，以21 d為1個(gè)周期。并予以程序性死亡受體1抗體，藥物選擇帕博麗珠單抗（國(guó)藥準(zhǔn)字S20180019；規(guī)格：100 mg/4 mL），2 mg/（kg·次），靜滴30 min，化療第1天給藥，以21 d為1個(gè)周期。兩組患者均持續(xù)用藥至病情進(jìn)展或不可耐受時(shí)。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組客觀緩解率比較。兩組患者均在治療前1 d與治療后3個(gè)周期進(jìn)行肺部CT檢查，并參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療效果。完全緩解：非淋巴病灶完全消失，淋巴結(jié)節(jié)短軸＜1 cm；部分緩解：腫瘤負(fù)荷降低＞30%：穩(wěn)定：腫瘤負(fù)荷減少不足30%或腫瘤負(fù)荷增加＜20%；進(jìn)展：腫瘤負(fù)荷增加＞20%?？陀^緩解率=完全緩解率+部分緩解率。②兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，常見(jiàn)骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少、貧血、神經(jīng)毒性、胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)肌肉痛、肝腎功能損傷。統(tǒng)計(jì)III～I(xiàn)V級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較.骨髓抑制：III級(jí)：血紅蛋白65～79 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0～1.9×109/L，粒細(xì)胞0.5～0.9×109/L，血小板25～49×109/L。IV級(jí)：血紅蛋白<65 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L，粒細(xì)胞<0.5×109/L，血小板<25×109/L。中性粒細(xì)胞減少:III級(jí)：粒細(xì)胞0.5～0.9×109/L；IV級(jí)：<0.5×109/L。貧血：III級(jí)：血紅蛋白66～79 g/L，IV級(jí)：血紅蛋白＜65 g/L。神經(jīng)毒性：III級(jí)：感覺(jué)異?；蜻t鈍，21 d內(nèi)不能完全消退；IV級(jí)：感覺(jué)異?；蜻t鈍，并存在功能障礙。胃腸道癥狀：III級(jí)：嘔吐，需要治療；IV級(jí)：難以控制的嘔吐。關(guān)節(jié)肌肉痛：III級(jí)：持續(xù)痛，不用藥不能緩解；IV級(jí)：嚴(yán)重持續(xù)性劇痛，并存在血壓、脈搏變化。肝腎功能損傷：III級(jí)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶5.1～10.0×N，肌酐3.1～6.0×N；IV級(jí)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶>10.0×N，肌酐>6.0×N。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組客觀緩解率比較

研究組客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組客觀緩解率比較[n（%）]Table 1 Comparison of objective remission rates between the two groups[n(%)]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組III～I(xiàn)V級(jí)骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少、貧血、神經(jīng)毒性、胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)肌肉痛、肝腎功能損傷發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 2 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

肺癌屬于臨床中發(fā)生率較高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌在原發(fā)性肺癌中占比約80%～85%，近年來(lái)發(fā)病率不斷上升，給患者的健康帶來(lái)了嚴(yán)重威脅[9]。對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者，化療是主要治療方案，在一線化療后患者如進(jìn)展為晚期非小細(xì)胞肺癌，臨床多進(jìn)行二線化療，旨在控制患者病情進(jìn)展。多西他賽則屬于常用藥物，但其高度不溶于水，需要使用乙烯蓖麻油等包裹，容易影響其生物利用度，且可能增加藥物毒性[10-11]。新型白蛋白結(jié)合型紫杉醇的出現(xiàn)則有效改善了這一問(wèn)題，其將紫杉醇和白蛋白進(jìn)行結(jié)合，可溶于水，可提高臨床療效，降低藥物的細(xì)胞毒性，且其能夠主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)，迅速到達(dá)腫瘤組織發(fā)生作用[12-13]。且近年來(lái)，隨著癌癥分子生物學(xué)技術(shù)以及免疫學(xué)研究的不斷深入，免疫制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中也有了一定應(yīng)用[14]。免疫逃逸和腫瘤清除效果密切相關(guān)，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞表面程序性死亡受體1可基于低免疫性、腫瘤誘導(dǎo)免疫抑制、抗原調(diào)變等多種途徑進(jìn)行免疫逃逸，并且會(huì)影響T細(xì)胞能量代謝，破壞免疫機(jī)制，影響機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除。而通過(guò)聯(lián)用程序性死亡受體1抗體，則能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞程序性死亡受體1的配體水平，并激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的監(jiān)視作用，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[15-16]。在紫杉醇化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用該藥物，則能夠進(jìn)一步提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的對(duì)抗、滅殺效果，且不會(huì)拮抗免疫療效。該次研究結(jié)果中，研究組腫瘤客觀緩解率44.00%，高于對(duì)照組16.00%（P＜0.05），提示通過(guò)聯(lián)合使用程序性死亡受體1抗體聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇可提高對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果。王立民等[17]研究中，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用程序性死亡受體-1抑制劑聯(lián)合紫杉醇等藥物治療后，總有效率為82.61%，高于對(duì)照組54.35%（P＜0.05），與該次研究結(jié)論一致，證實(shí)了該方案對(duì)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的價(jià)值。而其治療有效率高于該次研究，考慮其納入對(duì)象為非一線化療進(jìn)展患者，且基礎(chǔ)治療方案中聯(lián)用了鉑類藥物。而在不良反應(yīng)方面，該次研究中治療期間研究組III～I(xiàn)V級(jí)骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少、貧血、神經(jīng)毒性、胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)肌肉痛、肝腎功能損傷發(fā)生率分別為20.00%、20.00%、24.00%、32.00%、20.00%、12.00%、8.00%，與對(duì)照組24.00%、16.00%、20.00%、36.00%、28.00%、16.00%、12.00%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示該次研究用藥方案有較好安全性。曹夢(mèng)函等[18]研究中，研究組在紫杉醇類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合程序性死亡受體1抗體治療后，不良反應(yīng)包括：骨髓抑制51.85%、貧血18.52%、中性粒細(xì)胞減少25.93%、胃腸道癥狀29.63%、感覺(jué)神經(jīng)毒性33.33%、關(guān)節(jié)肌肉痛29.63%、肝腎功能損傷18.52%，與對(duì)照組48.15%、22.22%、22.22%、18.52%、37.04%、25.93%、14.81%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），也證實(shí)了該用藥方案的安全性。

綜上所述，對(duì)一線化療后進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用程序性死亡受體1抗體聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療能夠提高治療效果，且不良反應(yīng)不會(huì)顯著增加，用藥安全可靠。