李淑靜，孟辰，高瑩瑩，魏恩華，曲嵩霖，郭英慧,

山東中醫(yī)藥大學(xué)1.中醫(yī)學(xué)院，2.附屬醫(yī)院放射科，3.中醫(yī)藥經(jīng)典理論教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南 250355

經(jīng)前期綜合征（premenstrual syndrome，PMS）是育齡期女性的常見病、多發(fā)病，屬于典型的精神情感障礙性疾病。PMS患者主要表現(xiàn)為經(jīng)前煩躁易怒、抑郁、焦慮、乳房觸痛或腫脹、頭痛等，同時伴有情緒、行為和軀體癥狀。經(jīng)前煩躁障礙（premenstrual dysphoric disorder，PMDD）是PMS 的嚴(yán)重類型，發(fā)病率達(dá)3%～8%，對患者日常生活工作及其家庭、社會造成負(fù)面影響[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PMS/PMDD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)生與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能系統(tǒng)、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能系統(tǒng)失調(diào)密切相關(guān)，涉及多條信號通路調(diào)控，調(diào)節(jié)中樞定位于海馬、下丘腦、杏仁核等腦區(qū)[2]。十幾年來，關(guān)于PMS/PMDD 發(fā)病機(jī)制與GABA 能系統(tǒng)關(guān)系的研究眾多，以往研究主要集中于雌孕激素含量變化引起PMDD 中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，研究者結(jié)論不盡相同；近年來研究發(fā)現(xiàn)PMDD 患者對神經(jīng)類固醇周期性波動敏感性增加，而不是由于卵巢類固醇絕對水平的差異[2,3]，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理生理機(jī)制不明。本研究對PMS/PMDD 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常是PMS/PMDD 主要病理機(jī)制

研究表明，月經(jīng)期持續(xù)性激素或神經(jīng)類固醇周期性波動會引起PMDD 肝氣逆證患者經(jīng)前期規(guī)律性精神、軀體、行為異常，尤其是精神癥狀，因此，黃體期卵巢性激素的波動，PMS/PMDD 患者可能會將其感受為負(fù)面應(yīng)激刺激，自身無法適應(yīng)這些改變，從而發(fā)生經(jīng)前情緒、軀體和行為的一系列過度反應(yīng)。PMS/PMDD 病理生理改變與性腺激素水平以及中樞神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等因素有關(guān)[3]，而甾體類性激素容易穿過血腦屏障，其受體分布于調(diào)節(jié)情緒和行為的多個腦區(qū)。大量現(xiàn)代研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與PMS/PMDD 發(fā)生發(fā)展過程，PMS/PMDD患者表現(xiàn)出不同區(qū)域的皮層厚度、皮質(zhì)下體積、相關(guān)腦區(qū)反應(yīng)性及與其他腦區(qū)的連接性等的不同程度改變，癥狀的嚴(yán)重程度每日記錄量表（daily record of severity of problems，DRSP）評分呈現(xiàn)其各自的相關(guān)關(guān)系[4～7]（表1）。同時杏仁核、海馬以及額葉3 個腦區(qū)內(nèi)相關(guān)分子指標(biāo)水平也發(fā)生明顯病理改變，5-HT 和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）含量顯著增加，GABA 和四氫孕酮（allopregnanolone，ALLO）含量降低，GABAARα4 mRNA 和蛋白表達(dá)水平顯著升高等[8]。但也有研究表示ALLO 水平降低對個體有益，可能是因?yàn)锳LLO 在杏仁核反應(yīng)中存在雙峰效應(yīng)，有待進(jìn)一步研究。雌孕激素月經(jīng)期周期性波動可能誘發(fā)PMDD 發(fā)生，但PMS/PMDD 不同腦區(qū)分別發(fā)生了哪些改變，以及不同腦區(qū)的微觀調(diào)控機(jī)制和聯(lián)系，目前尚不清楚。與PMS/PMDD 發(fā)生發(fā)展相關(guān)的腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能病理改變分述如下。

表1 PMDD 患者腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能病理改變Tab.1 The pathological changes of the structure and function of the brain regions in patients with PMDD

1.1 PMS/PMDD 患者杏仁核結(jié)構(gòu)及功能病理改變

1.1.1 性腺激素水平對杏仁核結(jié)構(gòu)與功能的影響 杏仁核與腦內(nèi)其他神經(jīng)核團(tuán)及大腦皮質(zhì)存在廣泛聯(lián)系，因此，杏仁核不單是獨(dú)立的解剖核團(tuán)，而是具有廣泛聯(lián)系通路的重要神經(jīng)功能核團(tuán)，常見的神經(jīng)變性病普遍存在杏仁核病理改變。月經(jīng)周期中的激素波動已被證明會顯著影響杏仁核的活動，PMDD 患者通常對低孕酮水平敏感，且相對較低的卵泡期孕酮血清濃度與杏仁核反應(yīng)性之間呈正相關(guān)[5]，這可能是該疾病情緒癥狀的關(guān)鍵因素。當(dāng)性腺激素水平在相對穩(wěn)定的高水平時期后下降，杏仁核結(jié)構(gòu)或功能容易受到損傷[4]，其體積、反應(yīng)性和與其他腦區(qū)的連接性均發(fā)生改變。

1.1.2 負(fù)面情緒對杏仁核結(jié)構(gòu)與功能的影響 研究表明，負(fù)面情緒會影響杏仁核的結(jié)構(gòu)，患有PMDD 的患者杏仁核體積增加，其機(jī)制可能是由于負(fù)面刺激導(dǎo)致腦血流量和葡萄糖代謝異常及杏仁核神經(jīng)可塑性變化的誘導(dǎo)[5]。杏仁核體積的增加和左側(cè)前額皮層（prefrontal cortex，PFC）厚度的減少與負(fù)性情感的增強(qiáng)有關(guān)。極端個體的杏仁核體積與前額皮層厚度呈負(fù)相關(guān)，高焦慮或相關(guān)行為的個體其杏仁核-前額皮層耦合減少[6]。Shughrue 等[7]證實(shí)在黃體期和卵泡期，增強(qiáng)負(fù)面情緒反應(yīng)，PMDD 患者經(jīng)前相對于經(jīng)后對負(fù)面刺激的杏仁核反應(yīng)增強(qiáng)，抑郁評分與黃體期右側(cè)杏仁核反應(yīng)性呈正相關(guān)，與卵泡期右側(cè)杏仁核反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)。PMDD 患者其杏仁核對憤怒和恐懼面孔的大膽反應(yīng)（即功能性反應(yīng)）與卵泡中期的焦慮水平呈負(fù)相關(guān)。在黃體晚期，杏仁核對負(fù)面情緒刺激的反應(yīng)與抑郁、焦慮等級和黃體酮（progesterone，P4）水平呈正相關(guān)[9]，P4和雌二醇（estradiol，E2）濃度與杏仁核和前額葉皮層對消極和積極情緒刺激的大腦反應(yīng)之間呈正相關(guān)[9]。

1.1.3 黃體晚期杏仁核與其它區(qū)域連接性的改變 Deng 等人[10]研究發(fā)現(xiàn)，PMDD 患者在黃體晚期表現(xiàn)出杏仁核與多個區(qū)域之間的連接性改變，如：左側(cè)杏仁核與雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層、雙側(cè)前扣帶皮層、右側(cè)顳極、右側(cè)中央前回和左側(cè)島葉之間的功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）增加，以及左側(cè)杏仁核與右側(cè)眶額皮層和右側(cè)海馬之間的FC 減少[10]；其右側(cè)杏仁核與雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)、雙側(cè)島葉、右側(cè)顳極、右側(cè)中央前回和左側(cè)多形核細(xì)胞之間的纖維連接蛋白增多，與右側(cè)眶額皮層和右側(cè)海馬之間的纖維連接減少[10]；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，DRSP 評分與右杏仁核和左杏仁核、左杏仁核和右中央前回之間的功能性突觸聯(lián)系呈正相關(guān)，與右杏仁核和右中央前回、左腎上腺皮質(zhì)和左杏仁核之間的纖維連接強(qiáng)度呈顯著正相關(guān)（P＜0.001），與左側(cè)大腦前回之間的聯(lián)系呈顯著正相關(guān)（P=0.005），與左側(cè)多相流之間的聯(lián)系呈顯著正相關(guān)（P=0.003）。

1.2 PMS/PMDD 患者海馬結(jié)構(gòu)及功能病理改變

1.2.1 性腺激素水平對海馬結(jié)構(gòu)與功能的影響 海馬是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，在情緒調(diào)節(jié)和記憶管理中起重要作用，并在情緒刺激的檢測中發(fā)揮功能，與記憶的編碼、鞏固和提取密切相關(guān)，Mineur 等人[11]發(fā)現(xiàn)，海馬體激活增加與焦慮和抑郁相關(guān)的情緒調(diào)節(jié)有關(guān)。海馬區(qū)高表達(dá)性激素受體，被認(rèn)為是女性激素對神經(jīng)可塑性影響的途徑之一。研究表明，海馬的結(jié)構(gòu)和功能變化在月經(jīng)周期期間是敏感的[12]，PMDD 患者的海馬體積與反應(yīng)性的改變已被多次報道，而其與其他腦區(qū)的連接性改變也成為研究的熱點(diǎn)。

1.2.2 負(fù)面情緒對海馬結(jié)構(gòu)與功能的影響 結(jié)構(gòu)磁共振研究表明，卵泡期雙側(cè)海馬體體積增加，右側(cè)海馬、梭形回和海馬旁回的體積增大更為明顯[13]。與PMDD 患者的卵泡晚期相比，黃體期海馬體的灰質(zhì)體積減少；與健康對照組相比，海馬體皮質(zhì)的灰質(zhì)密度顯著增加，海馬旁回皮質(zhì)的灰質(zhì)密度顯著降低[14,15]。有研究稱，在結(jié)構(gòu)水平上，海馬體經(jīng)前至經(jīng)后灰質(zhì)的增加與非文字記憶性能的改善呈正相關(guān)[9]。

1.2.3 PMDD 患者海馬與多個區(qū)域之間的連接性改變 健康女性的功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，與早期卵泡期相比，休息時雙側(cè)海馬和雙側(cè)上頂葉之間的功能耦合增加，黃體期海馬對情緒面孔的反應(yīng)活性降低[15]。在黃體期晚期，右海馬和左前運(yùn)動皮層之間的連接性降低，左海馬和右額葉皮層之間的連接性增加[16]。

1.3 PMS/PMDD 患者大腦皮層結(jié)構(gòu)及功能病理改變

1.3.1 靜息狀態(tài)下PMS/PMDD 患者大腦皮層結(jié)構(gòu)和功能 大腦皮層每一個部分有重要的功能差異，與情緒反應(yīng)的關(guān)系密切，從而參與PMS/PMDD 的發(fā)生發(fā)展。與PMS/PMDD 關(guān)系密切的杏仁核尤有強(qiáng)大的關(guān)聯(lián)。首先，杏仁核和前額葉皮層之間有廣泛的相互聯(lián)系，特別是內(nèi)側(cè)和眶區(qū)，PFC 能夠抑制或調(diào)節(jié)來自杏仁核的輸入[17]；其次，前扣帶皮層與杏仁核具有強(qiáng)大的解剖和功能連接，在解剖學(xué)上與腦島、丘腦、海馬、腹側(cè)紋狀體和前額葉等多種大腦區(qū)域相互連接，構(gòu)成情緒調(diào)節(jié)的特定網(wǎng)絡(luò)，并整合到情緒大腦模型[9]。內(nèi)側(cè)前額葉皮層、后扣帶皮層和楔前葉作為“皮層中線結(jié)構(gòu)”[18]是大腦默認(rèn)模式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）的重要組成部分，參與情緒調(diào)節(jié)。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究結(jié)果顯示PMDD 患者產(chǎn)生病理變化的主要區(qū)域的邊緣系統(tǒng)包括大腦皮層的區(qū)域，并發(fā)生厚度以及復(fù)雜的反應(yīng)代謝率的改變。

1.3.2 負(fù)面情緒對大腦皮層結(jié)構(gòu)與功能的影響 PMDD 患者大腦皮層厚度的差異主要發(fā)生在左側(cè)，其左半球皮層厚度明顯低于正常人，包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層、眶額皮層、初級體感皮層、楔前葉和島葉，并且左側(cè)前額皮層厚度與負(fù)性情感呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[6]。在不同區(qū)域的連接性上，PMDD 患者表現(xiàn)出中央前回和顳回的功能連接性增加，后扣帶皮層和中額葉皮層的功能連接性降低[19]。

1.3.3 PMDD 患者大腦皮層多個區(qū)域的反應(yīng)性改變 PMDD患者黃體期前扣帶皮層中的兩個簇顯示出更強(qiáng)的激活[20]，黃體期前額葉皮層的反應(yīng)性顯著增強(qiáng)，因?yàn)镻MDD 在黃體期的皮層情緒回路反應(yīng)性發(fā)生了改變，同時島葉皮層、額下回和額中回、右頂葉上回和左角回的激活增加[21]。另一項(xiàng)研究顯示，PMDD 患者黃體期對陰性圖像的處理過程中，外側(cè)眶額皮層、前額皮層和背外側(cè)額葉皮層過度活躍，而左側(cè)內(nèi)側(cè)眶額皮層反應(yīng)性減弱，且在抑制需求下未能增加該區(qū)域的激活[9]。黃體晚期右側(cè)背外側(cè)額葉皮層對負(fù)面圖片的大膽反應(yīng)（即功能性反應(yīng)）與DRSP 評分之間存在負(fù)相關(guān)[22]。

1.4 PMS/PMDD 患者其他腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能病理改變

1.4.1 其他腦區(qū)結(jié)構(gòu)或功能與PMS/PMDD 患者情緒關(guān)系密切 楔前葉/后扣帶皮層參與自我相關(guān)加工和情緒調(diào)節(jié)，其功能結(jié)構(gòu)的改變與心理障礙有關(guān)，如患有產(chǎn)后抑郁癥、帕金森病伴抑郁癥的婦女和抑郁癥（major depressive disorder，MDD）[13]。丘腦和蒼白球是皮層-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮層系統(tǒng)中特別重要的節(jié)點(diǎn)，通常認(rèn)為基底神經(jīng)節(jié)接收來自所有大腦皮層的輸入，并通過它們的丘腦投射影響額葉皮層[23]，對這個循環(huán)的破壞可能導(dǎo)致情緒的異常。腦島在刺激的處理和參與監(jiān)測內(nèi)部環(huán)境的大腦區(qū)域之間提供聯(lián)系，異常的島葉激活可能導(dǎo)致情緒波動[24]。小腦長期以來被認(rèn)為只參與運(yùn)動功能，但研究表明，小腦的功能或結(jié)構(gòu)異常會導(dǎo)致神經(jīng)精神障礙。同時，小腦與中腦、杏仁核、海馬、下丘腦、前扣帶皮層、額葉皮層、海馬等邊緣和邊緣結(jié)構(gòu)緊密相連[21]。

1.4.2 負(fù)面情緒對PMS/PMDD 患者其他相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能的影響 PMDD 患者的楔前葉/后扣帶皮層和丘腦的灰質(zhì)體積顯著增加，且楔前葉/前交叉韌帶平均體積與DRSP 評分呈正相關(guān)；腦島的灰質(zhì)體積明顯減少[13]，情緒性小腦的灰質(zhì)體積增大[25]。

1.4.3 PMDD 患者其他相關(guān)腦區(qū)的反應(yīng)性改變 研究表明PMDD 患者黃體晚期反應(yīng)抑制期間的左島葉反應(yīng)性升高[26]，同時小腦和腎上腺皮質(zhì)的低頻波動的分?jǐn)?shù)幅度降低，這反映了小腦皮層-邊緣回路可能受損或中斷，最終導(dǎo)致皮層系統(tǒng)對邊緣系統(tǒng)失去控制，進(jìn)而導(dǎo)致PMDD 患者中皮層情緒和認(rèn)知回路反應(yīng)性的變化，這可能是情緒、認(rèn)知和行為變化的基礎(chǔ)，并在一定程度上導(dǎo)致經(jīng)前綜合征[21]。從卵泡中期到黃體后期小腦代謝的增加與這些階段之間DRSP 評分的變化呈正相關(guān)[27]。

有報道稱PMDD 患者可能存在與皮層-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮層相關(guān)的神經(jīng)通路改變[28]，但需要進(jìn)一步研究闡明。

2 總結(jié)與展望

綜上所述，PMS/PMDD 病理生理改變與性腺激素水平、負(fù)面情緒影響以及中樞神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等因素有關(guān)，杏仁核可能與PMS/PMDD 患者經(jīng)前焦慮、發(fā)怒等情緒表現(xiàn)，以及注意力不集中癥狀相關(guān)；下丘腦可能與PMS/PMDD 患者頭痛、睡眠障礙、易怒甚至攻擊行為相關(guān)；海馬體可能與PMS/PMDD 患者情緒不穩(wěn)定且自控能力差以及煩躁易怒等情緒表現(xiàn)相關(guān)；大腦皮層作為人類最高級中樞，與皮層下杏仁核、下丘腦、海馬等是密切相關(guān)的，因此PMS/PMDD 患者經(jīng)前煩躁易怒、焦慮抑郁、頭痛、睡眠障礙等癥狀均可能與其相關(guān)。不僅是PMS/PMDD，探索多種疾病的中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能的病理改變已是現(xiàn)代研究的熱點(diǎn)?；加蠵MS/PMDD 的女性在整個月經(jīng)周期中表現(xiàn)出與健康女性不同的大腦功能、神經(jīng)回路以及腦區(qū)GABA 能系統(tǒng)等變化，這表明PMS/PMDD 的特征可能是對影響情緒的激素波動的反應(yīng)改變，這也是其發(fā)病機(jī)制所在。精準(zhǔn)定位PMS/PMDD 相關(guān)發(fā)病腦區(qū)并探索其病理改變、發(fā)病機(jī)制還要依賴更大樣本的研究和更深層的探索，為PMS/PMDD 的治療和新藥研發(fā)提供新的方向。