張 蕾，武志娟，，張建偉

（1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心，山東 濟(jì)南 250011）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，不孕和不育將是21 世紀(jì)僅次于癌癥和心血管疾病的全球第三大疾病，我國15%～20%的育齡期婦女患有不孕癥［1］，且近年來有逐漸上升的趨勢［2］。在我國，很多不孕癥患者尋求中醫(yī)的幫助，隨著中藥的廣泛應(yīng)用，其優(yōu)勢和特色也越來越凸顯。本文以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)，探討中藥復(fù)方對腎虛證不孕癥患者臨床療效的影響并進(jìn)行客觀評價，從而為臨床提供可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普、萬方、PubMed、EMBASE、Ovid；中文數(shù)據(jù)庫檢索詞：（1）“不孕”（2）“中藥”O(jiān)R“方”O(jiān)R“散”O(jiān)R“湯”（3）“腎虛”O(jiān)R“腎陽虛”O(jiān)R“腎陰虛”O(jiān)R“腎氣虛”；英文檢索詞有：“kidney deficiency”、“shen deficiency”、“kidney qi deficiency”、“kidney yang deficiency”、“kidney yin deficiency”、“infertility”、“Traditional Chinese medicine”、“formula”、“recipe”。檢 索 日 期 從 建 庫 起 至2021 年7 月31 日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對象：不孕癥患者，有明確中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施：實驗組為中藥復(fù)方或中藥復(fù)方聯(lián)合西藥，對照組為西藥治療；研究類型：臨床隨機(jī)對照實驗，限制語種中英文，不論是否使用盲法；報告中含有必要的療效評價指標(biāo)及結(jié)果，如：臨床妊娠率、臨床總有效率、中醫(yī)證候積分等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

非隨機(jī)對照實驗；動物實驗；個案報道、經(jīng)驗總結(jié)；研究進(jìn)展報道及綜述；實驗組合并中醫(yī)外治法，如穴位貼敷、針刺、艾灸等；無法獲取全文或?qū)嶒灁?shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)信息提取及質(zhì)量評價

文獻(xiàn)資料由2 名研究生獨立進(jìn)行提取，建立Excel2019 數(shù)據(jù)庫，主要包括題目、研究者、研究時間、樣本量、治療措施、觀察結(jié)局指標(biāo)、退出和失訪等信息。由2 名評價員根據(jù)Cochrane 手冊質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)（隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告和其他偏倚）獨立對納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，出現(xiàn)意見分歧時邀請第3 位專家進(jìn)行討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Rev Man5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合成和meta 分析，二分類變量數(shù)據(jù)選比值比（odds ratio，OR），連續(xù)型變量選擇均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），兩者均以95%CI表示；采用χ2檢驗對文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若I2＜50%則采用固定效應(yīng)模型，若I2＞50%對可能導(dǎo)致異質(zhì)性因素進(jìn)行分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。最后繪制森林圖和漏斗圖。使用GRADE profiler 3.6 軟件對主要結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級評價，分為高質(zhì)量（high）、中質(zhì)量（moderate）、低質(zhì)量（low）、極低質(zhì)量（very low）4 個等級。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫，共檢索文獻(xiàn)2 371 篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)501 篇，逐篇閱讀題目與摘要，剔除絕對不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剩余157 篇文獻(xiàn)閱讀全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)剔除干預(yù)措施不符合、非隨機(jī)對照實驗、數(shù)據(jù)不全以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，最終共32 篇納入本次分析，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 文獻(xiàn)納入的基本特征

納 入 的32 篇 研 究［3-34］，其 中 實 驗 組1 427 例 患者，對照組1 288 例患者，所有實驗組運用中藥復(fù)方或中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療，對照組僅用西藥治療。如表1 所示，大部分研究給出了研究對象的平均年齡，僅有5 項研究［3，10，23，25，29］給出了年齡范圍。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Tab 1 Basic inforamtion of included literature

續(xù)表

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

由2 位研究者獨立根據(jù)Cochrane 手冊對32 項研究［3-34］進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估：隨機(jī)方法評估，納入的研 究 均 是RCT 實 驗，17 項 研 究［4，5，12-14，16，17，19-21，26-28，31-34］應(yīng) 用 隨 機(jī) 數(shù) 字 表，2 項 研 究［10，22］應(yīng) 用 抽 簽 法，1 項 研究［9］應(yīng) 用 區(qū) 組 隨 機(jī) 方 法，余12 項［3，6-8，11，15，18，23-25，29，30］未提及隨機(jī)方法，因此判定偏倚風(fēng)險不明，僅有2 項研究［9，21］運用信封進(jìn)行分配隱藏；盲法評估，僅有1 項研 究［26］對 受 試 者 進(jìn) 行 單 盲；隨 訪 評 估，15 項 研究［6，10-13，15，16，18，21-27］進(jìn) 行 了 為 期3 個 月～1 年 不 等 的 隨訪，觀察患者的妊娠和流產(chǎn)情況；失訪和脫落評估，5 項 研 究［4，14，19，26，28］因 個 人 因 素 或 不 良 反 應(yīng) 有 病 例 失訪、脫落；關(guān)于安全性報告，5 項研究［16，23，30-32］記錄了服藥胃腸道反應(yīng)、異常子宮出血以及卵巢過度刺激綜合征不良事件的發(fā)生。因此本項研究所納入文獻(xiàn)的偏倚來源較多，偏倚風(fēng)險較大，見圖2。

圖2 納入研究風(fēng)險偏倚評估圖Fig 2 Risk bias assessment chart of included studies

2.4 主要研究指標(biāo)結(jié)果

2.4.1 臨 床 妊 娠 率 29 項 研 究［4-24，26-31，33，34］報 告 了 臨床妊娠率結(jié)局指標(biāo)，見圖3，納入文獻(xiàn)同質(zhì)性較高（Chi2= 21.00，P= 0.83，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明在臨床妊娠率上，實驗組有顯著提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［n=29，OR（95%CI）：2.47（2.07，2.96），P＜0.000 01］。

圖3 臨床妊娠率森林圖Fig 3 Forest plot of clinical pregnancy rate

因納入研究數(shù)量足夠，可做漏斗圖分析，漏斗圖呈不對稱趨勢，表明存在發(fā)表偏倚的可能性，具體見圖4。

圖4 臨床妊娠率漏斗圖Fig 4 Funnel plot of clinical pregnancy rate

2.4.2 總有效率 納入文獻(xiàn)中有 20 項研究［3-5，8，11，12，14-17，19，21，22，24-27，30，32，34］報告了臨床總有效率，見圖5，同質(zhì)性較高（Chi2=15.21，P=0.71，I2=0%），結(jié)果表明在提高臨床療效上，實驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意 義［n=20，OR（95%CI）：3.77（2.83，5.03），P＜0.000 01］。

圖5 總有效率森林圖Fig 5 Forest plot of total effetive rate

2.4.3 中醫(yī)證候積分 14項研究［6，9，11，17-24，26，27，30］報告了中醫(yī)證候積分結(jié)果，見圖6，納入研究具有異質(zhì)性（Chi2=113.02，P＜0.000 01，I2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明降低中醫(yī)證候積分，實驗組有顯著改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［n=14，MD（95%CI）：4.34（3.08，5.61），P＜0.000 01］。

圖6 中醫(yī)證候積分森林圖Fig 6 Forest plot of TCM syndrome sco

2.4.4 排 卵 率 20 項 研究［4，5，7，10-14，16-19，21，22，24，25，27-29，31］報 告 了排卵率，見圖7，納入研究同質(zhì)性較好（Chi2= 44.01，P=0.000 9，I2= 57%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明中藥治療后周期排卵率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［n=20，OR（95%CI）：2.21（1.85，2.63），P＜0.000 01］。

圖7 排卵率森林圖Fig 7 Forest plot of ovulation rate

2.4.5 基礎(chǔ)體溫（BBT）雙向型出現(xiàn)率 11 項研究［9，11，14，17，18，20-22，24，27，29］報告了BBT雙向型出現(xiàn)率，見圖8，納入研究異質(zhì)性低（Chi2= 17.86，P=0.06，I2= 44%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明BBT雙向型出現(xiàn)率實驗組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［n=11，OR（95%CI）：2.65（2.02，3.48），P＜0.000 01］。

圖8 BBT 雙向型出現(xiàn)率森林圖Fig 8 Forest plot of the occurrence rate of BBT bidirectional pattern

2.5 證據(jù)質(zhì)量GRADE 評價

對5 個主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量GRADE 評分，其中臨床妊娠率、總有效率、BBT 雙向型出現(xiàn)率為低質(zhì)量等級，中醫(yī)證候積分、排卵率為極低質(zhì)量等級，見表2。

表2 GRADE 證據(jù)評價Tab 2 Evidence evaluation GRADE

3 討論

在“腎主生殖”理論指導(dǎo)下，研究腎氣虛證、腎陰虛證、腎陽虛證不孕癥的臨床隨機(jī)對照實驗較多，由于辨證的復(fù)雜性，這部分證型可統(tǒng)屬為腎虛證，而中藥復(fù)方對腎虛證不孕癥臨床療效的meta 分析較少。因此本項研究立足腎虛證不孕癥，共納入32 篇文獻(xiàn)，從meta 分析結(jié)果顯示，采用中藥復(fù)方或中藥聯(lián)合西藥治療，可以有效提高BBT 雙向型出現(xiàn)率、排卵率，改善中醫(yī)證候積分，提高臨床妊娠率、總有效率。

綜合分析，方從法出，法隨證立，中藥均是在補(bǔ)腎立法下組方，32 篇研究中應(yīng)用中藥時機(jī)略有不同，大體可以分為3 種情況：根據(jù)月經(jīng)周期分期調(diào)整用藥；經(jīng)期同促排卵用藥同時應(yīng)用中藥；僅在卵泡期應(yīng)用中藥。中藥組方大多為自擬方或經(jīng)驗方，如補(bǔ)腎促排湯、補(bǔ)腎毓麟湯、補(bǔ)腎助孕湯、毓麟助孕方、朱氏調(diào)經(jīng)促孕方等等，中藥劑型有顆?；驕珓幸豁椦芯浚?3］觀察了《劉奉五婦科經(jīng)驗》所載“四二五合方”的臨床療效，其他自擬方劑方名不盡相同，但藥物組成卻有相似之處，如當(dāng)歸、熟地黃、菟絲子、枸杞子、牛膝、鹿角膠，所用中藥起到補(bǔ)腎益氣、填精養(yǎng)血之效，寓“陰中求陽”之意，《格致余論·受胎論》中記載：“陽精之施也，陰血能攝之。精成其子，血成其胞，胎孕乃成……然欲得子者，必須補(bǔ)其陰血?！逼浯瘟⒎ńM方時順應(yīng)月經(jīng)周期的特殊性，根據(jù)女性特殊的周期性，月經(jīng)期、經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期，氣血陰陽在不同分期的消長變化不同，順勢而補(bǔ)瀉，使得沖任氣血充足，受孕成胎，四期調(diào)周法對月經(jīng)周期規(guī)律的患者來說比較適用，另有學(xué)者［21，23］按經(jīng)前期和經(jīng)后期分期用藥，經(jīng)前期溫補(bǔ)腎陽，經(jīng)后期滋腎養(yǎng)陰。

本研究存在以下不足及局限性：評估不孕癥中藥治療前后客觀評價指標(biāo)，很多研究中均提及“中醫(yī)證候積分”這一觀察指標(biāo)，但未明確分級量化標(biāo)準(zhǔn)，未給出積分計算公式，因此不同研究異質(zhì)性較大；研究記錄了BBT 體溫單，但基礎(chǔ)體溫測量方法未進(jìn)行質(zhì)量控制統(tǒng)一規(guī)范，評價較為主觀；研究結(jié)果顯示有偏倚風(fēng)險和異質(zhì)性，因此，研究結(jié)果的內(nèi)部真實性受到影響，GRADE 證據(jù)等級降低?？偟膩碚f，本分析在一定程度上可為臨床決策提供一定的參考。未來，也希望有更多中心大規(guī)模隨機(jī)對照雙盲的實驗，對中醫(yī)藥的臨床療效評價提供更高等級的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。