韋茂英，趙琦瑤，高云逸，潘欣渝，方澤陽(yáng)，魏軍平

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

糖尿病腦病(Diabetic encephalopathy，DE)是糖尿病(Diabetes mellitus，DM)常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，以高血糖引起的一系列神經(jīng)生理功能、病理結(jié)構(gòu)異常為特征，臨床主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶力減退、注意力下降、精神運(yùn)動(dòng)功能障礙等[1]。目前，西醫(yī)治療DE通常予控制血糖、調(diào)節(jié)血壓、糾正血脂異常、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、改善微循環(huán)等治療策略，受藥物耐受性、不良反應(yīng)的影響，其治療效果有限。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是清代王清任以補(bǔ)氣活血立論治病的代表方，廣泛應(yīng)用于DM、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變等治療[2]。多項(xiàng)研究顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯具有降低DE患者神經(jīng)功能缺損程度、抑制血清炎癥因子水平、改善血液流變學(xué)指標(biāo)等作用，一定程度上延緩DE進(jìn)展，但目前尚無(wú)補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療DE的Meta分析[3-5]。因此，本研究通過(guò)納入補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合西醫(yī)治療DE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trial，RCT)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其治療效果，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合西醫(yī)治療DE的RCT；符合WHO 1999年制定的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)認(rèn)知功能減退、神志異常和腦組織病理性改變；對(duì)照組采用西醫(yī)療法，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減；主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)為神經(jīng)功能缺損評(píng)分、血清炎癥因子、血液流變學(xué)指標(biāo)、中醫(yī)證候積分、日常生活能力評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述、醫(yī)案驗(yàn)案、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等；資料不全的研究。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索Pub Med、Web of Science、Clinical Trails.gov、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)(Wanfang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普(VIP)等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集建庫(kù)至2020年3月補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合西醫(yī)治療DE的RCT。中文檢索詞包括“糖尿病腦病”“糖尿病”“腦病”“消渴”“補(bǔ)陽(yáng)還五”“隨機(jī)”“對(duì)照”。英文檢索詞包括“diabetic encephalopathy”“encephalopathy”“diabetes”“Buyanghuanwu”“Buyang huanwu”“Bu yang huan wu”“BYHW”“randomized control”“RCT”等。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提?。杭{入的文獻(xiàn)由兩名研究人員按照預(yù)先制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選并提取數(shù)據(jù)，具體內(nèi)容為：納入文獻(xiàn)基本信息(第一作者、發(fā)表年份、樣本量)，研究對(duì)象一般特征(性別、年齡、病程)，干預(yù)措施、療程、結(jié)局測(cè)量指標(biāo)等，并對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：由兩名研究人員運(yùn)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧，經(jīng)雙方商討或由第三方研究人員評(píng)估后決定[6]。評(píng)價(jià)分為低風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)未知、高風(fēng)險(xiǎn)三個(gè)等級(jí)；包含隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)患者和醫(yī)生實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)實(shí)施盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告、其他偏倚等方面。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分別以相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative risk，RR)、均數(shù)差(Mean difference，MD)作為二分類變量、連續(xù)性變量的效應(yīng)合并指標(biāo)，各效應(yīng)量均計(jì)算其點(diǎn)估計(jì)值和95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI)。以χ2檢驗(yàn)分析各研究的異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇模型，若P>0.05且I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型(Fixed effect model，F(xiàn)EM)，若P≤0.05且I2≥50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random effect model，REM)，并分析異質(zhì)性來(lái)源[7]。另外，通過(guò)敏感性分析評(píng)價(jià)該Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖評(píng)估潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 初步檢索共獲得中英文文獻(xiàn)1278篇，去重后剩余711篇；閱讀標(biāo)題、摘要及全文后剔除不符合條件文獻(xiàn)553篇，最終納入14篇中文文獻(xiàn)(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息 見(jiàn)表1。共納入14項(xiàng)研究[3-5,8-18]，累計(jì)患者1487例，其中試驗(yàn)組766例，對(duì)照組721例。各研究樣本量差異較大，最大樣本量285例，最小樣本量40例。療程2～12周，以4周為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，療程≤4周有11項(xiàng)研究[3-5,8-10,12,14,16-18]，療程>4周有3項(xiàng)研究[11,13,15]。所有研究均提及兩組間一般資料均衡，具有可比性。

表1 納入文獻(xiàn)一般特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的14項(xiàng)研究均提及隨機(jī)分組，其中1項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”[15]；1項(xiàng)研究按入院順序進(jìn)行分組評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”[18]；剩余研究只提及“隨機(jī)”二字，未說(shuō)明具體隨機(jī)分配方法，評(píng)價(jià)為“不清楚”。所有研究均未描述分配隱藏方案及盲法，評(píng)價(jià)為“不清楚”。數(shù)據(jù)報(bào)告完整，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告，其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚，見(jiàn)圖2、3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 Meta分析總有效率 14項(xiàng)研究[3-5,8-18]報(bào)告了總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間存在同質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)，故選用FEM進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22,95%CI(1.17,1.28),P<0.01]，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組患者總有效率比較森林圖

2.5 Meta分析神經(jīng)功能缺損評(píng)分 9項(xiàng)研究[3-4,8-10,12-14,18]報(bào)告了神經(jīng)功能缺損評(píng)分，其中試驗(yàn)組355例，對(duì)照組344例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=93%),查找異質(zhì)性原因，剔除試驗(yàn)組與對(duì)照組療效差異最大的研究項(xiàng)[12]，異質(zhì)性較前下降(P<0.01，I2=70%)，采用REM進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組在降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.62,95%CI(-3.29,-1.94),P<0.01]，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較森林圖

2.6 Meta分析血清炎癥因子 3項(xiàng)研究[3-4,8]報(bào)告了血清炎癥因子水平，其中1項(xiàng)研究[8]因數(shù)據(jù)單位不同被剔除。選取腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)進(jìn)行亞組分析。由各亞組Meta分析結(jié)果可知，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組可顯著降低DE患者TNF-α、hs-CRP及IL-6水平(P<0.01)；合并的Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在改善血清炎癥因子水平方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.26,95%CI(-2.85,-1.66),P<0.01]，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組患者血清炎癥因子比較森林圖

2.7 Meta分析血液流變學(xué)指標(biāo) 3項(xiàng)研究[5,12,17]報(bào)告了血液流變學(xué)情況，選取血小板聚集率、纖維蛋白原、全血黏度、血漿黏度進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示纖維蛋白原組(P<0.01，I2=100%)、全血黏度組(P<0.01，I2=93%)具有高度異質(zhì)性，剔除陳玉芹[12]研究后，異質(zhì)性顯著下降，分別為(P=0.95，I2=0.00%)、(P=0.94，I2=0.00%)。各亞組Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組可顯著降低DE患者纖維蛋白原、全血黏度、血漿黏度水平(P<0.01)，但在降低血小板聚集率方面，本研究顯示兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；合并的Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在改善血液流變學(xué)方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.26,95%CI(-0.29,-0.23),P<0.01]，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較森林圖

2.8 Meta分析中醫(yī)證候積分 2項(xiàng)研究[3,8]報(bào)告了中醫(yī)證候積分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間存在同質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，故選用FEM進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組在降低中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-7.32,95%CI(-7.96,-6.67),P<0.01]，見(jiàn)圖8。

圖8 兩組患者中醫(yī)證候積分比較森林圖

2.9 Meta分析日常生活能力評(píng)分 2項(xiàng)研究[4,9]報(bào)告了日常生活能力評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究存在高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=89%)，故選用REM進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組日常生活能力評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=15.82,95%CI(6.94,24.70),P<0.01]，見(jiàn)圖9。

圖9 兩組患者日常生活能力評(píng)分比較森林圖

2.10 敏感性分析 對(duì)總有效率進(jìn)行敏感性分析，通過(guò)將FEM更改為REM，重新進(jìn)行效應(yīng)量合并，結(jié)果顯示[RR=1.21,95%CI(1.15,1.26),P<0.01]；分別剔除權(quán)重最大的研究(權(quán)重為19.5%)[15]和權(quán)重最小的研究(權(quán)重為2.70%)[13]。重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果分別為[RR=1.23,95%CI(1.17,1.30),P<0.01]、[RR=1.22,95%CI(1.17,1.28),P<0.01]，與調(diào)整前結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22,95%CI(1.17,1.28),P<0.01]，提示該Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.11 總有效率發(fā)表偏倚分析 選擇主要結(jié)局指標(biāo)總有效率繪制倒漏斗圖(圖10)，對(duì)稱軸左右兩側(cè)文獻(xiàn)分布不對(duì)稱，表明該Meta分析存在潛在發(fā)表偏倚。

圖10 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

2021年全球約有5.37億DM患者，預(yù)計(jì)至2045年，全球DM患者將增至7.83億[19]。DM是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要危險(xiǎn)因素，可加速認(rèn)知能力下降，與癡呆和認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[20]。隨著全球范圍內(nèi)DM發(fā)病率上升，DE逐漸成為嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。目前，臨床尚無(wú)特異性治療方案，中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑作用特點(diǎn)，有望為DE的防治提供新策略。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)DE之病名，中醫(yī)將其歸屬于消渴合并“健忘”“呆癥”等范疇。早在宋代《圣濟(jì)總錄》中記載：“消渴日久，健忘怔忡”。金元時(shí)期李東垣《蘭室秘藏》亦載有：“上下齒皆麻，舌根強(qiáng)硬，腫痛，四肢痿弱……喜怒健忘”等消渴患者腦病癥狀描述?，F(xiàn)多認(rèn)為DE發(fā)病是因消渴日久，傷陰耗氣，氣虛無(wú)力推動(dòng)血行，血滯為瘀，瘀血內(nèi)阻，蒙蔽腦竅所致。孫大偉等[21]提出“瘀毒阻絡(luò)”為病機(jī)關(guān)鍵，治療上強(qiáng)調(diào)解毒化瘀、益氣通絡(luò)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，是典型的益氣活血類方劑。方中重用黃芪為君藥，大補(bǔ)元?dú)?，使氣旺而血自行；?dāng)歸尾為臣藥，和血活血，祛瘀而不傷正；赤芍、川芎、桃仁、紅花為佐藥，活血化瘀；地龍為佐使藥，通經(jīng)活絡(luò)，全方共奏補(bǔ)氣活血、化瘀通絡(luò)之功。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合西醫(yī)療法治療DE可提高總有效率和日常生活能力評(píng)分，降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分、血清炎癥因子水平和中醫(yī)證候積分，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，是治療DE氣虛血瘀證的有效方?，F(xiàn)代研究證實(shí)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可下調(diào)NOX4的表達(dá)，減少ROS的產(chǎn)生及上調(diào)SIRT1/VEGF信號(hào)通路，誘導(dǎo)血管形成，改善腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)功能[22-23]。研究表明，黃芪注射液可降低空腹血糖，抑制乙酰膽堿酯酶活性，上調(diào)Bcl-2表達(dá)，下調(diào)Bax、Caspase-3表達(dá)，減少海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[24]。黃芪提取物黃芪多糖可抑制神經(jīng)炎癥，黃芪甲苷同樣具有神經(jīng)保護(hù)、抗DM等多方面的藥理活性[25]。當(dāng)歸不僅具有抗氧化、抗凋亡、抑制神經(jīng)炎癥、促血管生成、改善血液循環(huán)等作用，而且能抑制AKT/GSK3β通路激活和減弱β分泌酶1的活性，減少大鼠海馬組織中磷酸化Tau蛋白和Aβ的沉積，減輕阿爾茨海默病的病理改變。此外，川芎提取物川芎揮發(fā)油可抑制膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，減輕炎癥因子TNF-α、NO對(duì)神經(jīng)元的損傷。

然而，本研究也存在一定不足，所納入的14篇文獻(xiàn)，均來(lái)自國(guó)內(nèi)單中心臨床試驗(yàn)報(bào)道，研究設(shè)計(jì)整體質(zhì)量欠佳。大部分研究均未說(shuō)明具體隨機(jī)分組方法、分配隱藏方案、盲法等，故存在選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚等可能。中藥復(fù)方在藥物組成、劑量、劑型及療程方面的差異，導(dǎo)致各研究間存在難以避免的異質(zhì)性。納入的研究對(duì)藥物不良反應(yīng)報(bào)道較少，無(wú)法進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。故本研究結(jié)論有待今后多中心、大樣本、高質(zhì)量RCT進(jìn)一步證實(shí)。