倪嘉俞，李 圓

(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉科，浙江 杭州 310015)

在人群中，有10%～15%的人患有慢性耳鳴，6%～25%的受影響者稱生活受到干擾。在耳鳴患者中，特別是疼痛、注意力集中問(wèn)題、抑郁、易怒、睡眠障礙和強(qiáng)烈的焦慮等這些問(wèn)題頗為嚴(yán)重，甚至可以導(dǎo)致患者自殺。既往研究顯示，分別運(yùn)用耳鳴致殘量表(tinnitus handicap score THI)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)使耳鳴嚴(yán)重程度和焦慮抑郁量化，可以明顯發(fā)現(xiàn)THI評(píng)分和負(fù)性情緒呈正相關(guān)。而耳鳴的病因及機(jī)制復(fù)雜，過(guò)去一直認(rèn)為大部分耳鳴是耳蝸病變的結(jié)果，有自發(fā)性耳聲發(fā)射、Edge理論和不和諧理論。目前研究表明，中樞系統(tǒng)也參與了耳鳴的產(chǎn)生和維持，其中邊緣系統(tǒng)參與了耳鳴的發(fā)生和調(diào)節(jié)。

1 邊緣系統(tǒng)與耳鳴相關(guān)負(fù)性情緒的聯(lián)系

1.1 邊緣系統(tǒng)與耳鳴 運(yùn)用水楊酸的耳毒性建立耳鳴模型已成為普遍的研究方法。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)水楊酸可使海馬區(qū)表達(dá)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型受體(corticotropin-releasing factor-1 recaptor，CRF1R)，且注射時(shí)間與CRF1R的產(chǎn)生呈正相關(guān)，而促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)和CRF1R位于邊緣系統(tǒng)。還有學(xué)者造模后發(fā)現(xiàn)，耳鳴組紋狀體伏隔核的多巴胺濃度顯著上升，認(rèn)為伏隔核參與了耳鳴的發(fā)生和維持。針對(duì)耳鳴模型，研究者可以認(rèn)為耳鳴患者體內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)生了改變，而許多神經(jīng)內(nèi)分泌激素的波動(dòng)是由于邊緣系統(tǒng)造成，因此為邊緣系統(tǒng)參與耳鳴的理論提供了最直接的證據(jù)。

1.2 邊緣系統(tǒng)與負(fù)性情緒 邊緣系統(tǒng)是情緒產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，邊緣系統(tǒng)的重要組成包括：海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁回及內(nèi)嗅區(qū)、齒狀回、扣帶回、乳頭體以及杏仁核。對(duì)邊緣系統(tǒng)解剖構(gòu)成及功能的研究發(fā)現(xiàn)：海馬參與學(xué)習(xí)和記憶；杏仁核 ( amygdala) 作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，是產(chǎn)生、識(shí)別、調(diào)節(jié)情緒(尤其是恐懼) 的中心部位，是一個(gè)由 13個(gè)大小不等的核團(tuán)組成的復(fù)合體，通常又被稱為杏仁核復(fù)合體；前額葉皮層( prefrontal cortex，PFC) 是調(diào)節(jié)認(rèn)知、行為的重要高級(jí)神經(jīng)中樞，且在相關(guān)情緒疾病中如抑郁癥，各個(gè)組分之間功能連接(functional connectivity， FC)會(huì)發(fā)生改變。因此，邊緣系統(tǒng)可能是參與耳鳴相關(guān)的負(fù)性情緒的關(guān)鍵。

2 邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)的異常功能連接

2.1 功能性磁共振成像 近年來(lái)，對(duì)耳鳴中樞機(jī)制的研究越來(lái)越多。研究發(fā)現(xiàn)耳鳴患者的腦區(qū)活性與正常人不同，表現(xiàn)為增強(qiáng)或降低，不同腦區(qū)之間的功能連接也表現(xiàn)為異常。而功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)已經(jīng)被作為探究耳鳴各腦區(qū)功能連接改變的常規(guī)方法，它可以顯示大腦各個(gè)區(qū)域內(nèi)血液氧合狀態(tài)及血流量變化所起的 MRI 信號(hào)的微小變化。其空間分辨率和時(shí)間分辨率均較高，且不具放射性，可對(duì)同一患者重復(fù)檢查而無(wú)明顯危害，適合神經(jīng)活動(dòng)的時(shí)空分析和腦的高級(jí)功能研究。目前這種無(wú)創(chuàng)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于多動(dòng)癥、帕金森、阿爾茨海默病、精神分裂癥等。這將有助于我們研究耳鳴患者的大腦半球各部分之間功能連接及其變化。

目前，研究靜息態(tài)下腦區(qū)活動(dòng)的分析方法種類豐富，較多見(jiàn)的有基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel-based morphometry，VBM )、獨(dú)立成分分析(independent component analysis，ICA)、度中心性(degree centrality，DC)、低頻波振幅(amplitude of frequency，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)等。

2.2 邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)與聽(tīng)覺(jué)皮層的異常功能連接 人的聽(tīng)覺(jué)皮層位于大腦顳葉上回，是最高級(jí)的聽(tīng)覺(jué)中樞，因此既往有多份研究表明耳鳴患者顳葉的一些腦區(qū)活動(dòng)增強(qiáng)，如顳中回、顳上回、顳橫回。除此之外研究還發(fā)現(xiàn)，耳鳴患者扣帶回的活性顯著高于對(duì)照組，在島狀核、杏仁核、尾狀核、內(nèi)側(cè)前額葉皮層等腦區(qū)活動(dòng)也有明顯增強(qiáng)，可能是由于傳入信息的減少導(dǎo)致對(duì)邊緣系統(tǒng)的抑制作用減弱，進(jìn)而使其活動(dòng)上升。

Chen 等通過(guò)水楊酸的耳毒性建立耳鳴模型，利用fMRI顯示腦區(qū)功能連接性改變。研究結(jié)果顯示耳鳴組杏仁核相比健康對(duì)照組，耳鳴組ALFF值增加且聽(tīng)覺(jué)皮層和杏仁核之間的功能連接也增加，并且耳鳴組的聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)和杏仁核之間的靜息狀態(tài)功能連接性高于對(duì)照組。這均可說(shuō)明耳鳴患者的聽(tīng)覺(jué)皮層與杏仁核之間存在著異常功能連接。同時(shí)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)耳鳴伴抑郁患者的杏仁核與前額葉皮質(zhì)、扣帶回、顳回、體感視覺(jué)皮層的功能連接降低，認(rèn)為杏仁核與以上腦區(qū)功能連接的下降可能和負(fù)性情緒產(chǎn)生相關(guān)。

另一方面，Chen 等證實(shí)dmPFC(背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì))與聽(tīng)覺(jué)皮層的連接性增高，dmPFC也被認(rèn)為與情緒調(diào)節(jié)和注意力有關(guān)。因此，dmPFC和聽(tīng)覺(jué)皮層之間功能連接的增加也許可以解釋為何耳鳴患者存在聽(tīng)覺(jué)過(guò)度感知。當(dāng)對(duì)在耳鳴上產(chǎn)生了過(guò)多的注意力以后，會(huì)增加患者對(duì)負(fù)性情緒的感知。

最新一篇研究中，Besteher等著重研究了耳鳴患者、健康人群、精神疾病患者的腦區(qū)結(jié)構(gòu)差異，采用VBM分析方法，兩兩比較腦結(jié)構(gòu)差異，并進(jìn)行全腦體素分析，以此得出有差異的腦區(qū)包括左側(cè)海馬旁回、右側(cè)額上回、右側(cè)小腦等。在此種分析方法基礎(chǔ)上，已有研究將有差異的腦區(qū)選為感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，例如杏仁核作為ROI，比較杏仁核與其他腦區(qū)的功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)，以此來(lái)驗(yàn)證耳鳴伴有抑郁癥狀，可能是由于杏仁核和大腦皮層之間的功能耦合異常引起的假說(shuō)。

以上結(jié)果均表明，耳鳴患者的聽(tīng)覺(jué)皮層和邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)存在異常的功能活動(dòng)，且聽(tīng)覺(jué)皮層和邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)存在異常的功能連接，不僅為中樞機(jī)制參與耳鳴提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，而且進(jìn)一步證實(shí)了負(fù)性情緒和耳鳴的相關(guān)性。

3 邊緣系統(tǒng)的作用

3.1 轉(zhuǎn)化放大作用 在對(duì)急性耳鳴向慢性耳鳴發(fā)展的既往研究中，認(rèn)為邊緣系統(tǒng)參與了轉(zhuǎn)化，提出邊緣系統(tǒng)—皮層環(huán)路在轉(zhuǎn)化為慢性耳鳴過(guò)程中導(dǎo)致的負(fù)性情緒(焦慮、抑郁、恐懼等)發(fā)揮了重要的作用，這個(gè)環(huán)路由前額皮質(zhì)、杏仁核和海馬區(qū)域等組成。可以認(rèn)為，邊緣系統(tǒng)引起耳鳴的負(fù)性情緒，并且使負(fù)性情緒產(chǎn)生了記憶及強(qiáng)化作用，進(jìn)一步加深耳鳴的痛苦，放大耳鳴的癥狀，導(dǎo)致環(huán)路式的惡性循環(huán)。有研究者發(fā)現(xiàn)耳鳴患者的杏仁核及海馬的區(qū)域性腦血流(regional cerebral blood flow, rCBF)明顯增加,提示活性增強(qiáng)。杏仁核與恐懼產(chǎn)生有關(guān)，海馬與記憶編碼有關(guān)，因此可以解釋耳鳴患者產(chǎn)生恐懼，海馬使恐懼進(jìn)行記憶強(qiáng)化。也有研究者觀察到耳鳴患者扣帶前回的活性增強(qiáng)， Mirz 等通過(guò) PET觀察到耳鳴患者前額葉皮層的部分腦區(qū)(右側(cè)額中回)活性增強(qiáng)。而 Beard則發(fā)現(xiàn)在給失代償型耳鳴患者施行前額葉切斷術(shù)后,雖然耳鳴響度未見(jiàn)明顯改變,但患者的負(fù)性情緒明顯緩解。這些現(xiàn)象均可推測(cè)杏仁核、海馬、扣帶回、額葉皮層均在負(fù)性情緒發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了作用。

3.2 適應(yīng)作用 同樣，在研究神經(jīng)可塑性機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期耳鳴患者(Those who have had tinnitus for a long period of time，LTIN，耳鳴>1年)與短期耳鳴患者(Those recently diagnosed with tinnitus，RTIN，耳鳴 <1年)相比，RTIN組后扣帶回和島葉激活更強(qiáng)，LTIN組額葉激活更強(qiáng)，而LTIN組THI評(píng)分相對(duì)于RTIN組卻略有改善。THI評(píng)分改善體現(xiàn)了耳鳴感知被日益習(xí)慣化，因此額葉很有可能有助于耳鳴患者對(duì)情緒的控制，避免被負(fù)性情緒過(guò)多影響；相反，扣帶回和島葉極有可能與耳鳴最初情緒的產(chǎn)生相關(guān)。然而在慢性耳鳴患者中負(fù)性情緒嚴(yán)重程度稍有不同，因此長(zhǎng)期耳鳴的患者的痛苦是否有所減輕及減輕的相關(guān)機(jī)制，需要研究人員開(kāi)展更多更大樣本量的研究。

4 小結(jié)

大量文獻(xiàn)研究中所采取耳鳴患者及其對(duì)照組的數(shù)量過(guò)少，存在一定誤差。而且耳鳴患者具有特異性，例如年齡、病程長(zhǎng)短、焦慮程度、耳鳴嚴(yán)重程度、是否伴有聽(tīng)力損失等變量無(wú)法精確控制，因而相類似的研究會(huì)出現(xiàn)結(jié)果不一致甚至相反的情況。在今后的研究中提醒研究者要擴(kuò)大樣本量，盡可能控制變量。不同的研究所采用的分析方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法存在差異，例如上文所提到的VBM、ICA、DC、ALFF、ReHo等，多重比較分析設(shè)置的值大小，因此得出的差異腦區(qū)結(jié)果不盡相同。

耳鳴的嚴(yán)重程度和負(fù)性情緒呈正相關(guān)，而邊緣系統(tǒng)是產(chǎn)生情緒的部位，通過(guò)fMRI證實(shí)邊緣系統(tǒng)確實(shí)參與了耳鳴的發(fā)生和維持，并且是產(chǎn)生負(fù)性情緒的重要場(chǎng)所。耳鳴與邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)密切相關(guān)，同時(shí)年齡和性別也是影響負(fù)性情緒嚴(yán)重程度的重要因素，年齡越小、女性更容易造成抑郁的發(fā)生，因此及早干預(yù)對(duì)耳鳴的治療很重要。

耳鳴與邊緣系統(tǒng)存在密切的相關(guān)性，而對(duì)耳鳴的治療目前無(wú)有效的措施，常見(jiàn)的有音樂(lè)療法、藥物療法、針灸、低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等，但療效存在很多爭(zhēng)議，尚沒(méi)有一個(gè)很好的統(tǒng)一。由于負(fù)性情緒是耳鳴患者的主要癥狀之一，如對(duì)患者進(jìn)行心理上的干預(yù)治療，也不失為一個(gè)很好的緩解方法。因此研究邊緣系統(tǒng)在耳鳴中的作用機(jī)制非常必要，邊緣系統(tǒng)將成為治療耳鳴特別是減輕負(fù)性情緒方面的可能靶點(diǎn)。