趙錦英

（來(lái)賓市人民醫(yī)院新生兒科，廣西 來(lái)賓 546100）

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome， NRDS）又稱肺透明膜?。╤yaline membrane disease， HMD），是由各種原因引起肺表面活性物質(zhì)（PS）缺乏所導(dǎo)致。當(dāng)PS 缺乏時(shí)，肺泡會(huì)萎陷，出現(xiàn)進(jìn)行性的肺不張，發(fā)生缺氧、酸中毒、肺小動(dòng)脈痙攣、肺動(dòng)脈高壓等，使動(dòng)脈導(dǎo)管和卵圓孔開放，從而加重缺氧，因此新生兒會(huì)在出生后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)呼吸困難、皮膚青紫及呼吸衰竭并逐漸加重，也是引起新生兒死亡的主要原因之一。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)顯示，NRDS 多見于早產(chǎn)兒、母體合并妊娠期糖尿病、剖宮產(chǎn)兒等，其發(fā)病率與胎齡相關(guān)，胎齡越小則發(fā)病率越高，死亡率也越高[1]。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，出生胎齡在23~25 周的早產(chǎn)兒患病率可達(dá)91%，出生胎齡在26~27 周時(shí)，患病率為88%，出生胎齡在28~29周時(shí)，患病率為74%，出生胎齡在30~31 周時(shí)，患病率為52%[2]。近年來(lái)，臨床針對(duì)NRDS 的治療方案多見于呼吸支持、PS 替代治療、藥物治療、體外膜肺氧合（ECMO）等，且療效較好。現(xiàn)就上述各項(xiàng)治療方案應(yīng)用現(xiàn)狀及治療效果綜述如下，為臨床NRDS 的治療提供一定的理論指導(dǎo)。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

NRDS 的發(fā)病原因較為豐富，可受早產(chǎn)、擇期剖宮產(chǎn)、母體合并妊娠期糖尿病及窒息、感染、胎糞吸入等因素導(dǎo)致，其中早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟導(dǎo)致的PS 合成分泌不足是NRDS 的最主要病因。在分娩前行剖宮產(chǎn)，胎兒腎上腺素皮質(zhì)激素和兒茶酚胺的應(yīng)激反應(yīng)減弱，致使PS分泌釋放減少；此外，擇期剖宮產(chǎn)兒在宮內(nèi)未經(jīng)頭盆碰撞，沒(méi)有頭顱充血和受阻后的一過(guò)性缺氧所致的反射性呼吸中樞興奮，可導(dǎo)致正常呼吸反射建立延遲，從而引起缺氧。當(dāng)母親患有糖尿病時(shí)，高血糖持續(xù)經(jīng)胎盤輸入胎兒體內(nèi)致其血糖升高，而在這種高血糖的持續(xù)刺激下，胎盤功能會(huì)下降，導(dǎo)致向胎兒輸送血液、氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力也下降，進(jìn)而致使胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)缺氧。窒息、感染、胎糞吸入等可導(dǎo)致新生兒機(jī)體處于缺氧狀態(tài)，肺組織鈉離子通道蛋白表達(dá)降低，肺液清除發(fā)生障礙；此外，活化的中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞遷移入肺，可導(dǎo)致肺部毛細(xì)血管通透性增加，液體漏出，使肺間質(zhì)水腫和纖維蛋白沉著于肺泡表面，致使PS 合成及功能受到抑制，進(jìn)一步加重缺氧，形成惡性循環(huán)[3]。

2 呼吸支持

氧療的常見方式有鼻導(dǎo)管法、面罩法、頭罩法、暖箱給氧、無(wú)創(chuàng)通氣、機(jī)械通氣等，其目的是通過(guò)適當(dāng)?shù)姆绞綖镹RDS 患兒輸送氧氣，改善肺泡氣體交換和氧運(yùn)過(guò)程，從而提高動(dòng)脈氧分壓，糾正缺氧，防止缺氧對(duì)患兒機(jī)體組織與器官造成不良影響[4]。

2.1 無(wú)創(chuàng)通氣近年來(lái)，臨床上多推薦使用無(wú)創(chuàng)通氣治療NRDS，目前常用的無(wú)創(chuàng)呼吸支持通氣模式主要包括以下幾種：經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（NCPAP）、經(jīng)鼻間歇正壓通氣（NIPPV）、雙水平氣道正壓（BiPAP）、加溫濕化高流量鼻導(dǎo)管通氣（HFNC）、無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣（NHFOV）、經(jīng)鼻同步間歇指令通氣（NSIMV）。這些通氣模式能在不對(duì)患兒造成創(chuàng)傷的前提下維持肺泡呼吸末正壓，并幫助已經(jīng)萎陷的肺泡重新張開，從而減少機(jī)械通氣的使用次數(shù)，減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷和感染等并發(fā)癥的發(fā)生，不過(guò)，在臨床使用時(shí)仍需持續(xù)觀察患兒情況以隨時(shí)更換治療方式[5]。相關(guān)研究表明，對(duì)于所有可以自主呼吸但屬于NRDS 高危群體的早產(chǎn)兒，應(yīng)通過(guò)面罩或鼻塞進(jìn)行正壓通氣以穩(wěn)定患兒呼吸；同時(shí)，需設(shè)置起始?jí)毫?~8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），隨后根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)、氧合和循環(huán)等情況進(jìn)行調(diào)整[6-7]。 NCPAP 是一種在自主呼吸前提下，通過(guò)鼻塞或面罩等途徑提供一定的壓力，使整個(gè)呼吸周期內(nèi)氣道壓力持續(xù)維持高于大氣壓的通氣方式，可以改善氧合功能，降低氣道阻力，但部分研究者發(fā)現(xiàn)， NCPAP 可能會(huì)對(duì)患兒鼻部造成機(jī)械性損傷，影響喉部的吞咽功能；此外，機(jī)器產(chǎn)生的噪音可能會(huì)損傷患兒的聽力[8-9]。 NIPPV 則是在NCPAP 的基礎(chǔ)上給予間歇正壓的通氣模式，可增加功能殘氣量、潮氣量及每分鐘通氣量，提高平均氣道壓力，支持肺泡擴(kuò)張，但NIPPV 對(duì)技術(shù)和設(shè)備的要求較高，目前仍待改進(jìn)。如果出生后已行氣管插管，使用NIPPV 可降低拔管失敗率；如使用NCPAP，可在撤機(jī)階段代替HFNC，從而減少對(duì)鼻腔黏膜的損傷。NHFOV 是在NCPAP 的基礎(chǔ)上疊加了壓力振蕩功能，有利于二氧化碳等呼吸廢物的排出，減少潴留，同時(shí)減少壓力傷、容量傷的發(fā)生，是上述無(wú)創(chuàng)通氣模式失敗后的營(yíng)救性治療方式[10]。此外， NSIMV 是在NIPPV 的基礎(chǔ)上提供具有一定頻率的間歇正壓的通氣方式，能為新生兒給予更強(qiáng)大的呼吸支持，在臨床治療中能有效改善患兒動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，降低并發(fā)癥的發(fā)生率[11]，且目前已有用于治療NRDS 的案例。

2.2 機(jī)械通氣對(duì)于病情嚴(yán)重的NRDS 或無(wú)創(chuàng)呼吸支持效果不佳的患兒，應(yīng)使用機(jī)械通氣。部分研究認(rèn)為，機(jī)械通氣可引起容積傷、氣壓傷、肺不張傷及生物傷等呼吸機(jī)引起的肺損傷（VILI），為了減少肺損傷，臨床提倡將潮氣量設(shè)置為等于或低于生理潮氣量[12-13]。肺保護(hù)性通氣策略（LPVS）是一種能改善低氧血癥，并盡可能避免機(jī)械通氣導(dǎo)致的肺損傷和對(duì)循環(huán)功能的抑制，最終降低急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等危重患者病死率的通氣策略，包括定壓通氣、小潮氣量通氣、允許性高碳酸血癥、限壓氣道平臺(tái)壓、合理的呼氣末正壓（PEEP）和肺復(fù)張手法（ARMs）等通氣策略。其中，定壓通氣和允許性高碳酸血癥最為常用；此外，還有“超” LPVS，是將潮氣量由原來(lái)的6 mL/kg 降至4 mL/kg，平臺(tái)壓由30 cmH2O 降至25 cmH2O，利用更小的潮氣量及低平臺(tái)壓，配合高PEEP，來(lái)達(dá)到維持肺擴(kuò)張狀態(tài)[14]。通常在潮氣量達(dá)6 mL/kg 時(shí)仍存在高氣道平臺(tái)壓的情況下使用。高頻振蕩通氣（HFOV）是20 世紀(jì)80 年代發(fā)展起來(lái)的一種機(jī)械通氣技術(shù)，其通常采用≤ 生理的潮氣量（＜2.5 mL/kg 體質(zhì)量）、高于4 倍以上的生理呼吸頻率，在較低的呼吸道壓力下來(lái)維持機(jī)體的氣體交換，更適用于機(jī)體有二氧化碳潴留的狀況；另外， HFOV 還可以在較低的肺泡充氣壓，壓力和容量變化較小、保持肺在功能殘氣量之上的相對(duì)恒定的容積下，進(jìn)行適當(dāng)?shù)臍怏w交換，與常頻機(jī)械通氣相比，可最大程度減少容量傷、氣壓傷及肺萎陷傷的發(fā)生[15]。故建議在常頻機(jī)械通氣參數(shù)較高、效果不理想時(shí)，應(yīng)改為HFOV，以減少肺損傷。

3 PS 替代治療

PS是由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌的一種復(fù)雜的脂蛋白，常分布于肺泡液體分子層表面，具有降低肺泡表面張力的作用，可維持肺泡容量的相對(duì)穩(wěn)定，阻止肺泡毛細(xì)血管中液體向肺泡內(nèi)濾出[16]。PS 替代治療在NRDS 管理中至關(guān)重要，早期進(jìn)行PS 替代治療能夠明顯提高氧合功能，改善換氣，但是對(duì)不同胎齡早產(chǎn)兒選擇最優(yōu)制劑、最適劑量及最佳使用時(shí)間尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，相較于低劑量PS，高劑量PS 治療NRDS 更能有效改善患兒肺通氣，減少支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、神經(jīng)功能損害等并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間[17]。目前，PS 首選天然的動(dòng)物來(lái)源，而使用PS 主要有以下3 種方法：①氣管插管 - 使用PS - 拔管（INSURE）技術(shù)：對(duì)于存在自主呼吸的患兒可采用此法，先進(jìn)行氣管插管，成功后從側(cè)孔或經(jīng)頭皮針刺入管腔內(nèi)，注入PS 并進(jìn)行通氣，給藥后立即拔除，可以減少肺損傷，為常規(guī)推薦技術(shù)。②微創(chuàng)給藥技術(shù)：微創(chuàng)表面活性物質(zhì)注射（LISA）或微創(chuàng)表面活性物質(zhì)給藥（MIST）是針對(duì)可自主呼吸的患兒，將細(xì)導(dǎo)管從聲門送入氣管并注射PS 的方式，尤其推薦用于胎齡25~32 周的患兒。③霧化吸入：該法可避免氣管插管，但療效尚不確切，需要進(jìn)一步臨床研究。

4 藥物治療

4.1 咖啡因治療咖啡因是一種甲基黃嘌呤類藥物，可通過(guò)拮抗腺苷受體，刺激呼吸中樞，增加外周化學(xué)感受器對(duì)二氧化碳的敏感性。尚彪等[18]研究中，將收治的90 例NRDS 患兒分為枸櫞酸咖啡因組、氨茶堿組、對(duì)照組，所有患兒均接受PS 替代治療及機(jī)械通氣等基礎(chǔ)治療，結(jié)果顯示，咖啡因組整體有效率為86.7%，明顯高于氨茶堿組的73.3%和對(duì)照組的56.7%，表明枸櫞酸咖啡因可有效改善NRDS 患兒的呼吸功能。早產(chǎn)兒體內(nèi)肝酶不成熟，導(dǎo)致咖啡因代謝受到限制，可能會(huì)導(dǎo)致煩躁不安、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)的發(fā)生。有研究認(rèn)為，在對(duì)咖啡因進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)的同時(shí)，還應(yīng)考慮藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥效學(xué)）的影響[19]。YU 等[20]研究了早產(chǎn)兒心率、呼吸頻率、呼吸暫停發(fā)生率及不良反應(yīng)與咖啡因血清濃度之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心動(dòng)過(guò)速與咖啡因血清濃度呈正相關(guān)性，使用高濃度枸櫞酸咖啡因可增加新生兒發(fā)生心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)。所以，當(dāng)使用高濃度咖啡因治療時(shí)，還應(yīng)充分考慮藥效學(xué)的影響。

4.2 糖皮質(zhì)激素治療NRDS 是由于Ⅱ型肺上皮細(xì)胞發(fā)育遲緩導(dǎo)致PS 缺乏或不足所致。糖皮質(zhì)激素屬于Ⅱ型肺細(xì)胞成熟和表面活性劑合成的主要調(diào)控因子，可通過(guò)促使表面活性蛋白和磷脂的合成，促進(jìn)肺液吸收和肺間質(zhì)的成熟，從而避免或降低NRDS 的發(fā)生及嚴(yán)重程度。目前，產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素已得到臨床的廣泛認(rèn)可，認(rèn)為產(chǎn)前使用該藥物對(duì)降低NRDS 所導(dǎo)致的BPD 發(fā)生率及病死率有顯著效果；也有報(bào)道建議，對(duì)于妊娠34~36 周、有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的不超過(guò)37 周的孕婦應(yīng)在產(chǎn)前7 d 服用倍他米松[21-22]。此外，針對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于NRDS 患兒的研究報(bào)道較少，國(guó)外一項(xiàng)研究效仿糖皮質(zhì)激素治療成人呼吸窘迫綜合征的臨床試驗(yàn)方案，證實(shí)了低劑量糖皮質(zhì)激素治療兒童呼吸窘迫綜合征的可行性，其氧合和/或通氣的變化與早期急性呼吸窘迫綜合征的病理生理學(xué)和相應(yīng)成人臨床試驗(yàn)結(jié)果一致[23]。但對(duì)其是否會(huì)影響小兒的生長(zhǎng)發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育仍待進(jìn)一步探討。

5 ECMO 治療

ECMO 又稱人工膜肺氧合，是利用機(jī)械裝置對(duì)心臟或呼吸衰竭患者進(jìn)行暫時(shí)生命支持的一種體外生命支持系統(tǒng)，通過(guò)體外膜式氧合器，暫時(shí)取代肺臟的呼吸功能，維持患者的氣體交換；同時(shí)，其還可以有效預(yù)防機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷[24]。李娜娜等[25]研究中將ECMO 用于急性呼吸窘迫綜合征的臨床輔助治療中發(fā)現(xiàn)，治療1、2、3 d 時(shí)ECMO 組患者心率、氧合指數(shù)、呼氣末正壓、pH 值、動(dòng)脈血二氧化碳分壓、血乳酸水平均優(yōu)于非ECMO 組，表明ECMO 支持治療可改善重癥肺部感染所導(dǎo)致的急性呼吸窘迫綜合征患者的各項(xiàng)臨床參數(shù)。目前，兒科重癥醫(yī)師將ECMO 應(yīng)用于兒童重癥ARDS 中發(fā)現(xiàn)，ECMO 建立后患兒低氧血癥及高碳酸血癥得到迅速糾正，呼吸機(jī)參數(shù)明顯下調(diào)，且在ECMO 期間經(jīng)液體平衡、抗凝、并發(fā)癥控制、營(yíng)養(yǎng)及呼吸道等多方面綜合管理，患兒肺部滲出明顯減少，ECMO 參數(shù)下調(diào)，并于18 d 后成功撤離ECMO，總住院時(shí)間81 d，出院隨訪過(guò)程中未見臟器功能不全，表明ECMO的合理應(yīng)用及管理能有效糾正重癥急性呼吸窘迫綜合征患兒的臨床體征，改善預(yù)后[26]。但在呼吸衰竭的早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量?jī)杭靶律鷥褐?，?yīng)用仍具有較大挑戰(zhàn)；同時(shí)，由于ECMO 費(fèi)用高昂、臨床技術(shù)及管理經(jīng)驗(yàn)要求高等制約條件，限制了該技術(shù)的廣泛開展。

6 營(yíng)養(yǎng)支持和液體管理

NRDS因缺氧、高碳酸血癥導(dǎo)致機(jī)體酸堿失衡、水與電解質(zhì)紊亂、循環(huán)功能障礙，因此，需要及時(shí)給予糾正，使患兒順利度過(guò)嚴(yán)重時(shí)期，降低死亡率[27]。研究表明，早期給予NRDS 患兒少量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)，既可滿足患兒機(jī)體的生理代謝需求，又可促進(jìn)患兒腸道菌群的建立，且對(duì)于患兒的生長(zhǎng)、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和腸道耐受性有著較好的促進(jìn)作用，還可降低患兒的病死率[28]。在趙艷茹[29]研究中，對(duì)28 例新生兒缺氧缺血性腦病患兒實(shí)施早期腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，發(fā)現(xiàn)早期營(yíng)養(yǎng)支持能改善患兒機(jī)體細(xì)胞免疫功能，縮短病程。另外，國(guó)外研究表明，膿毒血癥患者早期的大量補(bǔ)液與急性呼吸窘迫綜合征存在相關(guān)性[30]。而臨床對(duì)于重癥感染引起的NRDS 患兒在早期治療中通常需補(bǔ)充大量液體，針對(duì)此類情況建議限制性補(bǔ)液管理以縮短N(yùn)RDS 患兒呼吸機(jī)使用時(shí)長(zhǎng)。

7 小結(jié)與展望

NRDS 的發(fā)病率與胎齡相關(guān)，胎齡越小則發(fā)病率越高，且死亡率較高，危害較大，因此，針對(duì)妊娠34~36 周、有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的不超過(guò)37 周的孕婦應(yīng)于產(chǎn)前使用激素進(jìn)行預(yù)防，以此來(lái)降低NRDS 的發(fā)病率和病死率；對(duì)于有自主呼吸的早產(chǎn)兒應(yīng)首選無(wú)創(chuàng)呼吸支持，對(duì)于無(wú)創(chuàng)呼吸支持失敗者，盡早使用PS 替代治療，對(duì)于存在自主呼吸不需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣的患兒，推薦使用微創(chuàng)給藥技術(shù)（LISA 或MIST），通過(guò)注入PS，以減少NRDS 患兒BPD 的發(fā)生及對(duì)遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響。在NRDS 的臨床治療中，呼吸支持治療早期應(yīng)用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)，可給患兒佩戴鼻塞，呼吸過(guò)程中給予一定壓力，幫助肺擴(kuò)張；患兒病情較嚴(yán)重，行有創(chuàng)機(jī)械通氣，即對(duì)患兒進(jìn)行氣管插管，給予一定的壓力及固定的呼吸頻率；對(duì)于出生較早的早產(chǎn)兒，在產(chǎn)前未進(jìn)行激素治療，且在患兒出生后被確診的NRDS，則可應(yīng)用肺PS 進(jìn)行替代治療；此外，針對(duì)體外膜肺氧合也為NRDS的臨床治療提供了新的治療方向。但是，目前仍未有一種針對(duì)NRDS 的特效治療方案，仍需臨床對(duì)該疾病的治療進(jìn)行長(zhǎng)期全方位的探索研究，尤其可針對(duì)基因、干細(xì)胞治療方面，以期為NRDS 的診療作出進(jìn)一步改進(jìn)。