［摘 要］ 目的 研究甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍治療對(duì)老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA） 患者腦白質(zhì)疏松部位及程度的影響。方法 選取2019年5 月～2020年5月就診于西安市第五醫(yī)院的115例老年 RA 患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為口服甲氨蝶呤的對(duì)照組（57例）和口服甲氨蝶呤聯(lián)合口服甲潑尼龍的聯(lián)合組（58例），兩組均完善頭顱磁共振成像（MRI） 明確腦白質(zhì)疏松部位和程度，治療1年后再次復(fù)查頭顱 MRI 評(píng)估腦白質(zhì)疏松部位及程度。結(jié)果 治療前后，兩組腦白質(zhì)疏松、腦室旁白質(zhì)損害（ PWMLs） 和腦深部白質(zhì)損害（DWMLs） 出現(xiàn)比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt;0.05）。治療前兩組腦白質(zhì)疏松、 PWMLs 及 DWMLs 嚴(yán)重程度評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P gt;0.05）;治療后，聯(lián)合組腦白質(zhì)疏松及 DWMLs 嚴(yán)重程度評(píng)分均低于對(duì)照組（ P lt;0.05） ， 兩組 PWMLs 嚴(yán)重程度評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P gt;0.05）。結(jié)論 甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍可減緩老年 RA 患者腦白質(zhì)疏松的進(jìn)展，在減輕白質(zhì)疏松程度同時(shí)對(duì)深部腦白質(zhì)具有明顯的保護(hù)作用。

［關(guān)鍵詞］ 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；腦白質(zhì)疏松；甲氨蝶呤；甲潑尼龍

doi：10.3969/j. issn.1674-7593.2023.01.013

Effect of Methotrexate Combined with Methylprednisolone on Leukoaraiosis in Older Patients with Rheumatoid Arthritis

Yan Jun1 ， Zhu Gemin2**，Gao Yaya1 ， Zhou Hui 1 ， Li Juan3 ， Liu Dan3

1 Department of Neurology ， Xi n Fifth Hospital ， Xi n 710082;2 Department of Neurology ， Xi n C entral Hospital ， Xi n 710002;3 Department of Rheumatology and Immunology ， Xi'an Fifth Hospital ， Xi'an 710082

** Corresponding author ： Zhu Gemin ， email：56558459@ qq. com

[Abstract] Objective To study the effect of Methotrexate combined with Methylprednisolone on the location and degree of leukoaraiosis in older patients with rheumatoid arthritis （ RA）. Methods A total of 115 older patients with RA admitted to Xi 'an Fifth Hospital from May 2019 to May 2020 were included in this study. The patients were randomly divided into a control group （57 patients receiving oral Methotrexate ） and a combination group （58 patients receiving oral Methotrexate and Methylprednisolone ）. The cranial MRI was performed in the two groups to determine the location and degree of leukoaraiosis . After one year of treatment ， the cranial MRI was re - performed to evaluate the changes of location and degree of leukoaraiosis . Results Before and after treatment ， there were no significant differences between the two groups in the proportions of patients with leukoaraiosis ， periventricular white mat- ter lesions （PWMLs ） or deep white matter lesions （DWMLs ） （P gt;0.05）. Before treatment ， there were no significant differences in the score of leukoaraiosis ， PWMLs or DWMLs between the two groups （ P gt;0.05）. After treatment ， the scores of leukoaraiosis and DWMLs in the combination group were lower than those in the control group （P lt;0.05）. There was no significant difference in PWMLs score between the two groups （ P gt;0. 05）. Conclusion Methotrexate combined with Methylprednisolone may slow down the progression of leukoaraiosis ， reduce the degree of leukoaraiosis ， and has a significant protective effect on deep brain white matter in older patients with RA .

[Key words] Rheumatoid arthritis; Leukoaraiosis; Methotrexate; Methylprednisolone

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（ Rheumatoid arthritis ， RA） 是一種以多關(guān)節(jié)腫痛為主要臨床表現(xiàn)的高致殘性免疫系統(tǒng)疾病，隨著老齡化進(jìn)展伴關(guān)節(jié)外疾病概率升高，研究發(fā)現(xiàn)老年 RA 患者腦白質(zhì)疏松比例也明顯增加[1]。目前對(duì)于老年 RA 患者急性期治療多采用常規(guī)改善病情的抗風(fēng)濕藥物（ Disease - modifying anti - rheumatic drugs ， DMARDs ） ， 如甲氨蝶呤等，但對(duì)于糖皮質(zhì)激素在治療中的應(yīng)用爭(zhēng)議仍較多。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合 DMARDs 類藥物可迅速控制 RA 活動(dòng)期患者的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等不適癥狀[2]。本研究旨在研究甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍治療對(duì)老年類 RA 患者腦白質(zhì)疏松部位及其程度的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2019年5月 ～2020年5 月住院的老年RA 患者共120例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)／歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟提出的 RA 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[3] ， 處于疾病活動(dòng)期；②年齡=65歲；③入組前5年內(nèi)未接受過激素治療；④無顱腦磁共振 （ Magnetic resonance imaging ， MRI） 檢查的禁忌證；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血糖、血壓控制不佳或存在肝腎功能不全、血液系統(tǒng)、消化道潰瘍疾病；②伴有其他風(fēng)濕免疫類疾??；③對(duì)甲氨蝶呤或甲潑尼龍不能耐受或出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；④不能配合復(fù)診。上述研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組原則分為對(duì)照組和聯(lián)合組各60例。后續(xù)治療中對(duì)照組退出3例，聯(lián)合組退出2例，最終對(duì)照組入組57例，聯(lián)合組58例，兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt;0.05） ， 見表1。

1.2 方法

對(duì)照組口服甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，生產(chǎn)批號(hào)036220101 ， 規(guī)格2.5 mg/片），10 mg/（次·周）。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用甲潑尼龍片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào) CM2107146 ， 規(guī)格4 mg/片），8 mg/（次·d） ， 前6個(gè)月每個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝功能，如均無異常則后6個(gè)月每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)及肝功能。兩組均給予骨化三醇膠丸（正大制藥青島有限公司，生產(chǎn)批號(hào)1906251 ， 規(guī)格0.25μg/片）0.5μg/d 及碳酸鈣 D3片（惠氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào) L35L ， 規(guī)格0.6 g/片）0.6 g/d 預(yù)防骨質(zhì)疏松出現(xiàn)或加重，治療時(shí)間均為1年。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

兩組完善血尿便常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、類風(fēng)濕因子（ Rheumatoid factor ， RF）、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、 C 反應(yīng)蛋白 （ C reactive protein ， CRP） 和紅細(xì)胞沉降率（ Erythrocyte sedimentation rate ， ESR） 等。 RF 、 CRP 采用免疫比濁法檢測(cè)，抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法， ESR 采用魏氏法。

發(fā)病初期即完善頭顱 MRI 評(píng)估腦白質(zhì)疏松部位及嚴(yán)重程度，隨訪并治療1年后再次復(fù)查頭顱 MRI 觀察腦白質(zhì)變化，由2名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師閱片并統(tǒng)一意見。對(duì)總樣本的腦白質(zhì)疏松病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，參考改良 Fazekas 量表對(duì)腦室旁白質(zhì)損害（Periventricular white matter lesions ， PWMLs ） 和腦深部白質(zhì)損害 （ Deep white matter lesions ， DWMLs） 進(jìn)行評(píng)估。 PWMLs ：無病變計(jì)0分，帽 狀／鉛筆樣薄層病變計(jì)1分 ，病變呈光滑暈圈計(jì)2分 ，不規(guī)則腦室旁高信號(hào)并延伸到深部白質(zhì)計(jì)3分 ，0分 為無損害，其他均定義為有損害[4]。 DWMLs ：無病變計(jì)0分，點(diǎn)狀病變計(jì)1分 ，病變開始融合計(jì)2分，病變大面積融合計(jì)3分；0分為無損害，其他均定義為有損害[4]。 PWMLs 與 DWMLs 評(píng)估得分相加得出腦白質(zhì)疏松病情嚴(yán)重程度總分0～6分，0分為無腦白質(zhì)疏松。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用 x ±s 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料應(yīng)用 M（Q25 ， Q75）表示，組間比較采用 Mann - Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；P lt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦白質(zhì)疏松發(fā)生情況比較

治療前后，兩組腦白質(zhì)疏松、 PWMLs 及 DWMLs 出現(xiàn)比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt;0.05）。見表2。

2.2 兩組腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度評(píng)分比較

治療前兩組腦白質(zhì)疏松、 PWMLs 及 DWMLs 嚴(yán)重程度評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （ P gt;0.05）;治療后，聯(lián)合組腦白質(zhì)疏松及 DWMLs 嚴(yán)重程度評(píng)分均低于對(duì)照組（ P lt;0.05） ， PWMLs 嚴(yán)重程度評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P gt;0.05） ， 見表3。

3 討論

RA 是一種免疫介導(dǎo)的慢性進(jìn)展性自身免疫性疾病，主要以炎性因子導(dǎo)致的侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，可發(fā)生于任何年齡段[5]。通過對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制達(dá)到緩解 RA 臨床癥狀及減輕關(guān)節(jié)損害，具有較高的有效性及良好的安全性及耐受性，是治療 RA 的錨定藥物[6]。糖皮質(zhì)激素是機(jī)體重要的調(diào)節(jié)因子，對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)起重要作用，可有效地抗炎和抑制免疫反應(yīng)，對(duì)于 RA 患者而言，甲 氨蝶呤基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素可快速控制癥狀[7]。國內(nèi)老年 RA 患者與年輕患者相比，在 常規(guī)應(yīng)用 DMARDs 藥物同時(shí)合用糖皮質(zhì)激素的比例明顯上升[8]。研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤聯(lián)用小劑量激素可提高 RA 患者的臨床療效，并且長(zhǎng)期應(yīng)用未見明顯副作用出現(xiàn)，并不增加高血壓和糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9]。腦白質(zhì)疏松指大腦深部白質(zhì)在 CT 或 MRI 上出現(xiàn)斑點(diǎn)狀、斑片狀或彌漫性融合的高信號(hào)，又 稱假定血管起源的白質(zhì)高信號(hào)，其發(fā)病率隨年齡的增加而明顯上升，在60歲以上的人群中多見，隨 著年齡增長(zhǎng)大腦本身的神經(jīng)中樞磷脂及髓鞘堿性蛋白進(jìn)行性下降，故老年人本身脫髓鞘導(dǎo)致白質(zhì)疏松比例明顯增加[10]。腦白質(zhì)疏松與慢性缺血相關(guān)，但與炎癥反應(yīng)也關(guān)系密切，炎性因子以內(nèi)皮細(xì)胞作為靶點(diǎn)從而激活單核／巨噬細(xì)胞分泌新蝶呤及細(xì)胞因子并破壞細(xì)胞外基質(zhì)，逐漸損害血腦屏障，蛋白及間質(zhì)液通過血腦屏障滲漏導(dǎo)致脫髓鞘反應(yīng)[11]。前期研究發(fā)現(xiàn) RA 作為一種免疫系統(tǒng)疾病增加老年患者腦白質(zhì)疏松出現(xiàn)概率，但未對(duì)白質(zhì)疏松具體程度及部位進(jìn)行分析，且未分析不同抗風(fēng)濕藥物對(duì)腦白質(zhì)疏松的影響[1]。

本研究結(jié)果提示聯(lián)合組可緩解腦白質(zhì)疏松病情發(fā)展程度，對(duì)于老年 RA 患者而言，其內(nèi)源性皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律及振幅異常明顯，外源性皮質(zhì)醇的補(bǔ)充可能對(duì)炎性癥狀控制效果更好[12]。進(jìn)一步對(duì)老年 RA 患者治療后腦白質(zhì)疏松出現(xiàn)的具體部位分別進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn) PMWLs 在聯(lián)合組出現(xiàn)的概率略低于對(duì)照組，且治療后腦白質(zhì)疏松病變程度評(píng)分偏低，但兩組并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不排除與樣本量不足相關(guān)。對(duì)腦深部分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組出現(xiàn) DWMLs 比例較對(duì)照組降低較明顯，對(duì)照組腦白質(zhì)疏松評(píng)分較聯(lián)合組明顯升高，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與不同部位的白質(zhì)疏松病因不同有關(guān)。 PWMLs 的出現(xiàn)多由間質(zhì)液的增加及慢性血流動(dòng)力不足導(dǎo)致不連續(xù)的室管膜、膠質(zhì)增生，進(jìn)而出現(xiàn)髓鞘缺失，導(dǎo)致了該區(qū)域的白質(zhì)疏松[13]; 而 DWMLs 則多與小血管疾病關(guān)系更明顯，多種因素導(dǎo)致局部血流減少后出現(xiàn)營養(yǎng)供應(yīng)不足進(jìn)而出現(xiàn)白質(zhì)損傷[14]。經(jīng)激素聯(lián)合治療后 DWMLs 出現(xiàn)的概率明顯低于單用甲氨蝶呤組，可能與激素對(duì)腦深部小血管的保護(hù)作用有關(guān)，同時(shí)老年 RA 患者的長(zhǎng)期慢性炎癥損害也導(dǎo)致了皮質(zhì)和皮質(zhì)下灰質(zhì)的聯(lián)絡(luò)纖維受損，出現(xiàn)老年患者腦深部白質(zhì)疏松逐漸加重，而激素可同時(shí)快速抑制炎癥反應(yīng)，從而減少腦深部白質(zhì)的損傷[15]。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍可明顯緩解老年 RA 患者腦白質(zhì)疏松的進(jìn)展，特別是對(duì)腦深部白質(zhì)的損害具有明顯的保護(hù)作用。在臨床治療中對(duì)老年 RA 患者常規(guī)應(yīng)用 DMARDs 藥物可同時(shí)聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素，對(duì)腦白質(zhì)損傷患者具有明顯的保護(hù)作用。

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（2022-01-19收稿）