周夢云,朱鑰紅,翟 清,姚新明,張安素,高家林

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 內分泌科,安徽 蕪湖 241001)

新型免疫檢查點抑制劑(immue checkpoint inhibitors,ICPis)近年來在腫瘤免疫治療中效果顯著,但免疫相關不良事件發(fā)生率也逐年上升,其中,ICPis相關糖尿病的發(fā)病越來越受到重視,但因缺乏有效預防措施,發(fā)現時患者多已并發(fā)嚴重高血糖、糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)。本文報道1例程序性死亡受體-1(programmed death-1,PD-1)治療腎癌期間出現的ICPis相關糖尿病患者。

1 病例資料

患者,男,58歲,9年前體檢時發(fā)現右腎占位,后腹盆腔CT示右腎中上部占位性病變,考慮右腎癌,右腎靜脈瘤栓形成可能,肝臟結節(jié)影,轉移不排除;1月后行右腎腫瘤根治+右腎靜脈瘤栓取出術,術后病理示(右)腎透明細胞性腎細胞癌Ⅱ級。2021年9月7日行CT引導下肺穿刺活檢,病理診斷(差分化)腎透明細胞癌轉移?；颊呒韧钦?同年9月19日起予帕博利珠單抗聯合阿昔替尼抗腫瘤治療,治療前空腹血糖5.58 mmol/L,2022年2月9日空腹血糖7.23 mmol/L,未予重視,同年3月23日我院復查空腹血糖8.92 mmol/L,餐后2 h血糖12.0 mmol/L,HBA1C 7.0%,于2022年3月25日就診我科,予格列美脲2 mg qd,吡格列酮二甲雙胍15 mg/500 mg bid,苯甲酸阿格列汀25 mg qd口服,后因血糖控制不佳于外院就診,調整為門冬胰島素、德谷胰島素、二甲雙胍緩釋片聯合降糖,期間反復出現低血糖。

2022年10月19日因發(fā)現血糖升高8月余,血糖控制不佳6月余入住我科,無惡心、嘔吐,視物模糊、四肢麻木,體溫36.0℃,脈搏61次/分鐘,呼吸18次/分鐘,血壓127/77 mmHg,身高180 cm,體質量99.2 kg,BMI 30.61 kg/m2。既往高血壓病史20年,無吸煙、飲酒史,否認糖尿病家族史。神志清楚,精神可,甲狀腺無腫大,心律齊,腹平軟,肝脾肋下未及,雙下肢無水腫。空腹血糖3.4 mmol/L,餐后2 h血糖7.5 mmol/L,HBA1C 9.2%,空腹C肽0.02 ng/mL(正常值0.81～3.85 ng/mL),餐后2 h C肽0.02 ng/mL,糖尿病相關抗體(ICA、IAA、GADA、ZnT-8A)均陰性,ACR 347.60 mg/g尿Cr,尿肌酐0.52 g/L。入院后予糖尿病宣教,積極補液、擴容,治療方案調整為甘精胰島素、門冬胰島素、達格列凈聯合降糖,1周后復查空腹C肽0.06 ng/mL,餐后2 h C肽0.05 ng/mL,提示患者胰島功能改善,監(jiān)測血糖達標,予以出院。

2 討論

ICPis引起的糖尿病發(fā)生率<1%,一般發(fā)生在治療后4～5周期,多見于PD-1抑制劑治療后發(fā)生。PD-1主要在T細胞上表達,其與程序性細胞死亡配體(programmed cell death 1 ligand,PD-L1)結合后可引起自身反應性T淋巴細胞過度增殖,與自身抗原發(fā)生反應,在胰腺組織內,T細胞過度浸潤導致胰島細胞被破壞。帕博利珠單抗作為近年來廣泛應用的PD-1抑制劑,誘發(fā)糖尿病的相關報道逐漸增多[1-2]。國外研究[3]表明胰腺炎早期,在干擾素IFN-a作用下,PD-L1表達增加2～3倍,且老年小鼠和T細胞浸潤的胰腺β細胞中也發(fā)現PD-L1表達增加,抑制小鼠PD-1/PD-L1信號通路可誘發(fā)非肥胖小鼠糖尿病,提示增加胰腺β細胞中PD-L1表達能夠延遲或避免發(fā)生糖尿病。人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)可能也參與ICPis相關糖尿病的發(fā)病,尤其是HLA-DR4,具體機制尚未闡明[2]。

ICPis相關糖尿病發(fā)病特點:①患者平均發(fā)病年齡61.7歲[4],臨床表現與1型糖尿病相似,起病急,進展迅速,可在短期內出現煩渴、多飲,甚至惡心、嘔吐,嚴重者可出現DKA;②胰島功能快速衰竭,但也有報道[5]部分患者在糖毒性解除后胰島功能可得到一定程度改善;③糖化血紅蛋白可正常也可升高。約半數ICPis相關糖尿病抗體陽性[6-7],PD-1抑制劑治療后抗體陽性患者更易引起自身免疫性糖尿病,但抗體陽性與DKA發(fā)生及嚴重程度無關。本例患者PD-1治療4周期后出現空腹糖耐量受損,發(fā)病時間與既往報道相符,但自身抗體陰性,也無DKA表現,排除1型糖尿病。目前ICPis相關糖尿病診斷標準[8]為使用ICPis前血糖正常,且治療后符合以下3項之一:①煩渴、多飲、多尿伴體質量減輕,同時隨機血糖≥11.1 mmol/L;②空腹血糖≥7.0 mmol/L;③OGTT試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L。本例患者使用帕博利珠單抗治療前,血糖正常,治療5個月后空腹血糖>7.0 mmol/L,符合診斷條件。

專家共識[8]指出對于ICPis相關糖尿病,除飲食、生活方式宣教,血糖監(jiān)測等,應盡早行胰島素治療,患者入院后空腹血糖3.1～20.1 mmol/L,治療期間出現尿酮體陽性,無酸中毒,CTCAE評分3級,患者拒絕暫停ICPis,予降糖、補液后,尿酮體消失,予胰島素每日4次皮下注射聯合利拉魯肽治療后,復查C肽較前升高,胰島功能改善,血糖控制平穩(wěn)?；颊咧委熐半m空腹血糖正常,但未完善糖化血紅蛋白、C肽,故無法評估PD-1治療前胰島功能。

綜上所述,由于目前尚缺乏有效措施預防ICPis相關糖尿病的發(fā)生,故臨床上應用ICPis前后都需監(jiān)測血糖、HbA1C、C肽,有條件者完善HLA易感基因檢測,血糖異常者盡早制定降糖方案。因ICPis相關糖尿病患者β細胞功能迅速衰竭,且通常是永久性的,因此即使停止ICPis治療,也應繼續(xù)監(jiān)測血糖,及時調整胰島素劑量。