劉小梅　鐘梅　劉浩　易軍　王洪云

【摘要】? 目的? ? 探討晚期肝癌（HCC）免疫相關治療的獲益和不良反應。方法? ? 選取2020年1月—2021年6月在九江市第三人民醫(yī)院住院治療的50例晚期HCC患者，隨機分為對照組及觀察組，對照組25例采用肝動脈栓塞化療術（TACE）治療，觀察組25例在對照組基礎上給予免疫檢查點程序性死亡蛋白1（PD-1）治療。觀察2組臨床療效、肝功能、生活質(zhì)量、Child-Paugh評分以及不良反應發(fā)生率。結(jié)果? ? 治療后，觀察組客觀有效率（ORR）為56.00%、疾病控制率（DCR）為84.00%，均高于對照組的28.00%，56.00%（P<0.05）；觀察組甲胎蛋白（AFP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）均低于對照組（P<0.05）；觀察組Kamofsky評分高于對照組（P<0.05）；觀察組Child-Paugh評分低于對照組（P<0.05）；觀察組不良反應發(fā)生率（20.00%）與對照組（12.00%）對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論? ? 將免疫檢查點PD-1應用于晚期HCC患者中，能夠改善肝功能，降低Child-Paugh評分，提升生活質(zhì)量，有效提高治療效果，且不增加不良反應發(fā)生率。

【關鍵詞】? 晚期肝癌； 免疫相關治療； 獲益； 不良反應

Clinical study on the benefits and adverse reactions of immune-related therapy for advanced liver cancer

Liu Xiaomei，Zhong Mei，Liu Hao，et al. The Third People's Hospital of Jiujiang City，Jiujiang，Jiangxi? ?332000

【Abstract】? Objective? ? To investigate the clinical research on the benefits and adverse reactions of immune-related therapy for advanced liver cancer（HCC）. Methods? ? Fifty patients with advanced HCC who were hospitalized in our hospital from January 2020 to June 2021 were selected and randomly divided into control group and observation group.On the basis of the control group，the immune checkpoint programmed death protein 1（PD-1）treatment was given， and the clinical efficacy，liver function，quality of life，Child-Paugh score and incidence of adverse reactions were observed in the two groups. Results? ? After treatment，the objective response rate（ORR）（56.00%）and disease control rate（DCR）（84.00%）of the observation group were higher than those of the control group（28.00%）and（56.00%）（P<0.05）；the observation group Alpha-fetoprotein（AFP），alanine aminotransferase（ALT）and aspartate aminotransferase（AST）were lower than those in the control group（P<0.05）；Kamofsky score in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）；Child-Paugh score in the observation group lower than the control group（P<0.05）；there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group（20.00%）and the control group（12.00%）（P>0.05）.Conclusion? ? The application of immune checkpoint PD-1 in patients with advanced HCC can improve liver function，reduce Child-paugh score，improve quality of life，and effectively enhance treatment effect without increasing the incidence of adverse reactions.

【Key Words】? Advanced liver cancer； Immune-related therapy； Profit from something； Adverse reactions

中圖分類號：R735.7? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）19-0020-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.19.007

肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種發(fā)生于肝臟，且具有高病死率的惡性腫瘤。研究顯示[1]，HCC早期癥狀不明顯，有將近70%的患者在確診時已為晚期，不適合施行肝癌切除術，唯有姑息性治療?，F(xiàn)今，最為有效的治療手段為肝動脈栓塞化療術（TACE），其是利用穿刺造影將化療藥物注入病灶，以達到升高腫瘤區(qū)抗癌藥物濃度，縮小腫瘤的目的。但受晚期HCC患者免疫功能以及腫瘤負荷特異性的影響，行TACE治療無法深入組織對門靜脈癌栓及肝外轉(zhuǎn)移病變進行直接抑制，且術后所產(chǎn)生的局部缺氧效應對殘存腫瘤細胞具有誘導作用，可增加腫瘤細胞中PD-L1配體高表達反應，促使免疫抑制分子增加，抑制機體抗腫瘤免疫反應，致使腫瘤重新復活生長，影響病情控制[2]。基于TACE的不足，近年來，免疫相關治療的臨床研究越來越多，并顯示出良好效果。程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑是一種免疫檢查點，其包含的納武利尤單抗可通過阻斷T細胞活化，抑制TACE術后因PD-L1高表達而引起的免疫抑制效應，以增強腫瘤微環(huán)境免疫反應，阻止腫瘤血管衍生[3]。但目前TACE后應用免疫治療尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支持。本文旨在探討免疫相關治療應用于晚期HCC的獲益，報告如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取2020年1月—2021年6月在九江市第三人民醫(yī)院住院治療50例晚期HCC患者，隨機分為對照組及觀察組，各25例。對照組男11例，女14例；年齡41～67歲，平均年齡（52.36±5.19）歲；腫瘤直徑4～8 cm，平均（6.41±1.32）cm；手術部位：肝右前葉5例，肝左前葉7例，肝右后葉6例，肝左內(nèi)葉4例，其他3例；Child-Paugh分級：A級11例，B級14例。觀察組男13例，女12例；年齡42～66歲，平均年齡（52.23±5.12）歲；腫瘤直徑4～8 cm，平均（6.39±1.27）cm；手術部位：肝右前葉4例，肝左前葉5例，肝右后葉7例，肝左內(nèi)葉5例，其他4例；Child-Paugh分級：A級12例，B級13例。2組基線資料無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。本研究經(jīng)患者及家屬知情同意，醫(yī)院倫理委員會審核。

納入標準：（1）符合肝癌的診斷標準[4]；（2）東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力評分為0～1分；（3）預期生存期在12周以上；（4）既往未進行免疫治療。排除標準：（1）病灶轉(zhuǎn)移至肝、肺，且短期內(nèi)出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥患者；（2）存在活動性自身免疫性疾??；（3）伴有人類免疫缺陷病毒（HIV）感染；（4）依從性差者。

1.2? ? 方法? ? 2組均給予2個月治療，隨訪6個月。均予以保肝、護胃抑酸、水化等基礎抗癌治療。對照組采用TACE：在Seldinger技術下，經(jīng)皮股動脈進行插管，之后行肝動脈造影對動脈方向、病灶大小、血供情況進行觀察，明確后以腫瘤供血動脈為藥物灌注點，將1 000 mg氟尿嘧啶（西安海欣制藥，國藥準字200505H011，規(guī)格100 mL/0.25 g）、60 mg表柔比星（力創(chuàng)山東新時代藥業(yè)，國藥準字H20123260，規(guī)格10 mg）、100 mg奧沙利鉑（杭州賽諾菲安萬特民生制藥，國藥準字J20100064，規(guī)格50 mg）等化學治療藥物與適量造影相混合后，經(jīng)肝固有動脈行導管脈沖式注射。之后觀察腫瘤動脈供血情況，待血流緩慢時將導管退至肝總動脈，再行高壓造影，直至靶病灶染色消失，最后常規(guī)選用碘油或吸收性明膠海綿作為栓塞物進行填充。每3～4周治療1次，每次治療后4～6周內(nèi)進行一次CT掃描。

觀察組在對照組基礎上給予免疫檢查點PD-1治療：納武利尤單抗（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，批準文號S20180015，規(guī)格40 mg/4 mL）靜脈注射，每2周1次，每次3 mg/kg。

1.3? ? 觀察指標? ? （1）臨床療效[5]：治療2個月后，病灶完全消失>4周為完全緩解（CR）；腫瘤縮小范圍>50%，且維持時間>4周為部分緩解（PR）；病灶縮小范圍<50%，或增大范圍<25%，且無新病灶為穩(wěn)定（SD）；病灶增大25%以上，出現(xiàn)新病灶為進展（PD）。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）肝功能：抽取患者清晨空腹靜脈血2 mL，采用全自動生化分析儀（濟南來寶醫(yī)療器械，型號BK-280），以電化學發(fā)光免疫法檢測患者甲胎蛋白（AFP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平。（3）Kamofsky量表評分：治療前、隨訪結(jié)束后，采用Kamofsky量表[6]進行評價，該量表總分100分，得分越高生活質(zhì)量越好。（4）Child-Paugh評分：分別于治療前、隨訪結(jié)束后評估患者Child-Paugh評分[7]，總分5～15分，得分越高肝臟儲備功能越差。（5）不良反應發(fā)生率：隨訪期間觀察并記錄2組皮膚毒性、結(jié)腸炎、肝臟毒性、免疫治療相關性肺炎的發(fā)生情況。

1.4? ? 統(tǒng)計學方法? ? 應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分比表示，采用χ²檢驗，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 臨床療效? ? 觀察組ORR為56.00%、DCR為84.00%，均高于對照組的28.00%，56.00%（P<0.05），見表1。

2.2? ? 肝功能? ? 治療前，2組AFP、ALT、AST對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；隨訪結(jié)束后，觀察組均低于對照組（P<0.05），見表2。

2.3? ? Kamofsky、Child-Paugh評分? ? 治療前，2組Kamofsky、Child-Paugh評分對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；隨訪結(jié)束后，觀察組Kamofsky評分高于對照組，Child-Paugh評分低于對照組（P<0.05），見表3。

2.4? ? 不良反應發(fā)生率? ? 觀察組不良反應發(fā)生率（20.00%）與對照組（12.00%）對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3? ? 討論

HCC是世界第六大常見腫瘤，也是引起腫瘤相關性死亡的第三大原因。HCC早期多無特異性癥狀，故大部分患者到院就診時已處于晚期，行外科手術已無法根治，需行姑息治療。TACE作為一項重要的介入技術，現(xiàn)已成為HCC患者非手術治療的首選標準治療方案。其可經(jīng)皮穿刺股動脈，于肝固有動脈及其分支注射栓塞劑，以阻斷腫瘤血供，致使腫瘤壞死縮小，從而延長患者生存時間。但該方式只是一種局部治療，不能使肝外轉(zhuǎn)移病變?nèi)繅乃?，且術后所誘導的缺氧誘導因子1釋放，可增加殘存腫瘤細胞的PD-L1表達，從而對抗腫瘤適應性免疫產(chǎn)生抑制反應，誘使腫瘤生長轉(zhuǎn)移，加大病情控制難度[8]。PD-1抑制劑中納武利尤單抗能夠解除T淋巴細胞功能抑制，有效對抗腫瘤在PD-L1免疫抑制效應下實現(xiàn)的免疫逃逸，將其用于晚期HCC患者可能會彌補TACE的不足。

本研究中，觀察組客觀有效率、疾病控制率均高于對照組（P<0.05），說明PD-1抑制劑可提高臨床療效，增強疾病控制。可能的原因是，PD-1與其受體結(jié)合后，可對PD-L1信號通路進行阻斷，增加去磷酸激酶競爭，促使免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序去磷化，從而引起激酶蛋白失活，增加機體腫瘤殺傷效能，抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，進而控制病灶衍生，改善疾病預后[9]。此外，本研究結(jié)果顯示，2組不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示PD-1抑制劑不增加不良反應，安全性高。值得指出的是，PD-1與受體結(jié)合以解除免疫抑制的同時，也會導致機體自身正常免疫反應增強，繼而產(chǎn)生免疫失衡，引起自身免疫樣相關性肺炎，但并未增加整體不良反應。故PD-1抑制劑可在提高藥物有效濃度，改善患者臨床癥狀的基礎上有效保障治療安全性，與王毅欣等[10]的研究結(jié)果相符。

AFP與肝臟密切相關，當肝細胞發(fā)生惡變時，該物質(zhì)可進入肝臟，促進ALT、AST等具有運輸?shù)醋饔玫霓D(zhuǎn)氨酶因子釋放入血，以抑制機體分解代謝，造成肝臟再灌注損傷。本研究中，觀察組AFP、ALT及AST均低于對照組，Kamofsky評分高于對照組，Child-Paugh評分低于對照組（P<0.05）。說明PD-1能夠增加肝臟儲備，改善肝功能，降低Child-Paugh評分，提高生活質(zhì)量。可能的原因是，PD-1中納武利尤單抗是一種產(chǎn)生于細胞免疫信號通路的跨膜蛋白，可經(jīng)耦聯(lián)結(jié)合阻斷腫瘤細胞免疫逃逸信號通路，以增加T淋巴細胞增殖，促進肝細胞修復再生，增加肝血流量，有效改善肝功能。同時，該藥物主要經(jīng)腸道吸收，符合免疫因子經(jīng)門靜脈進入肝臟的生理特點，有利于體內(nèi)蛋白合成，刺激胃腸恢復，減輕肝臟負擔。此外，PD-1與配體PD-L1相互作用后，可促進T細胞增殖活化，以增加機體對腫瘤細胞所產(chǎn)生的免疫應答效應，阻止腫瘤細胞逃離出宿主的免疫監(jiān)視殺傷，有效避免因腫瘤藥異常增殖而導致大血管侵犯而造成的肝臟儲備損傷；并對核因子-κB進行調(diào)控，防止HCC產(chǎn)生PD-L1高表達，降低AFP，有效激活細胞、體液免疫，從而為HCC提供正常的免疫微環(huán)境，有效避免肝細胞耗竭，進一步抑制HCC進展。

綜上所述，將免疫檢查點PD-1應用于晚期HCC患者中，能夠改善肝功能，降低Child-Paugh評分，提升生活質(zhì)量，有效提高治療效果，且不增加不良反應發(fā)生率。

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（收稿日期：2023-04-01）