杜小安 楊茹 馬夢迪 柯頌慶 許敬(武漢血液中心，湖北 武漢 430000)

隨著“健康中國”戰(zhàn)略的深入推進，我國醫(yī)療衛(wèi)生服務正在從“以疾病為中心”向“以人民健康為中心”發(fā)生轉變，貫徹落實“預防為主”的思想方針。 與此同時，與醫(yī)療衛(wèi)生服務體系高質量發(fā)展的要求和人民群眾對高水平血液安全供應需求相比，我國血液安全供應能力仍需提高。 一方面，人口老齡化現象不斷加劇，年輕獻血者健康問題越來越凸顯，致使有意愿參與無償獻血的且符合獻血健康征詢要求的個體不多。 另一方面，輸血是血源性疾病從一個個體傳播到另一個個體的近乎理想的模式，輸血傳播感染風險仍不可忽視。此外，新發(fā)傳染病不斷出現也給血液安全帶來不小的隱患。早在二十世紀八九十年代，國外學者們開始建立獻血和輸血數據庫[1]，其后一直更新完善數據庫[2-3]。 該數據庫被用于研究獻血者的疾病風險、獻血的健康后果、輸血傳播疾病、用血模式、輸血患者的健康以及血液篩查的衛(wèi)生經濟學評價等方面。 隊列研究作為1 種探討疾病病因或健康影響因素、疾病自然史的流行病學方法，其論證強度較高，能較好地揭示因果關系，已有不少學者開展了獻血隊列研究。 在國外，開展獻血人群的前瞻性研究較為普遍，而我國學者們大多數局限在橫斷面調查研究上，這可能不利于我國獻血人群的健康研究及輸血安全持續(xù)發(fā)展。 鑒于此，本文通過CiteSpace 工具，全面梳理和分析獻血人群隊列研究領域的研究熱點、前沿和趨勢情況，回顧性分析國外獻血隊列研究發(fā)展歷程，梳理當前研究領域的熱點主題和薄弱環(huán)節(jié)，為未來研究領域的拓展提供一定的參考與借鑒，為我國無償獻血事業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略 為探究建立獻血人群隊列研究的概況，本研究數據來源于Web of Science 核心合集引文索引數據庫(以下簡稱“WOS 數據庫”)。 限定字段為“主題”，檢索年限范圍不限，檢索式分為兩個部分，再進行組合檢索(如表1 所示)，共檢索出746 篇文獻。 設定語言為English，選取文獻類型為Article、Review Article，排除會議論文、報紙新聞、學位論文等，然后閱讀每篇文獻的標題和摘要且剔除與獻血人群隊列研究無關的文獻之后，最終獲得672 篇文獻(其中，研究型論文654 篇，綜述類論文18 篇)。 檢索日期為2023 年5 月24 號。

表1 文獻檢索式

1.2 數據轉換與處理 將WOS 數據庫中檢索的數據以純文本形式，導出文獻所有完整記錄，并重命名為“download_xxx.txt”形式。 運用Citespace 自帶的“Remove Duplicates”功能對數據進行篩選清洗，將最終獲得的1 644 篇文獻導入Citespace 5.6 R5 軟件。

1.3 研究方法

1.3.1 文獻計量分析 利用WOS 數據庫自帶的統(tǒng)計分析功能得到以下結果:1)通過頻數統(tǒng)計分析該研究領域的發(fā)文量趨勢，以Excel 軟件繪制；2)排名前10 位的作者及其發(fā)文量、總被引次數、篇均被引次數、h 指數(h-index)；3)排名前10位的機構及發(fā)文量；4)排名前10 位的研究方向及其發(fā)文量。h 指數是重要的科學計量學指標，其中h 代表“high citations(高引用次數)”，可同時反映文獻數量和質量信息。 一名科研人員的h 指數是指至多有h 篇論文分別被引用了至少h次。 h 指數越高，表明論文影響力越大。

1.3.2 文獻可視化分析 Citespace 是1 款科技文本挖掘和可視化分析及知識圖譜繪制工具軟件[4]，本文利用Citespace 5.6 R5 軟件對文獻關鍵詞進行可視化分析，通過繪制關鍵詞共現圖譜、聚類圖譜、突現圖譜和文獻共被引圖譜，分析獻血人群隊列研究的熱點、研究前沿和研究趨勢。

2 結果

2.1 獻血人群隊列研究的發(fā)文量趨勢分析 總體來看，國際上基于獻血人群隊列研究領域的發(fā)文量整體呈現平穩(wěn)且略有上升趨勢(圖1)。 1991 年開始發(fā)表獻血隊列研究相關的論文共有8 篇，2009 年(12 篇)至2011 年(29 篇)、2019 年(22 篇)至2020 年(43 篇)發(fā)文量增長迅速，2021 年發(fā)文量達到了近年來的最高值(49 篇)，這表明開展獻血隊列的研究工作，在近兩年得到的關注有所增加。

圖1 發(fā)文量變化趨勢

2.2 獻血人群隊列研究的空間分布情況分析

2.2.1 學科分布 獻血人群隊列研究領域涉及臨床醫(yī)學、基礎醫(yī)學、生物學以及預防醫(yī)學等多門交叉學科，其主要學科分布如圖2 所示。 發(fā)文量排名前3 位的學科是“Hematology(血液學，154 篇)”、“Infectious Diseases(傳染病學，81 篇)”、“Gastroenterology Hepatology (胃腸病肝病學，73 篇)”，總和約占全部學科發(fā)文量的45.8%。

圖2 發(fā)文量排名前10 位的學科

2.2.2 作者及機構分析 如表2 所示，有4 位學者的發(fā)文量超過了15 篇，分別是Erikstrup C (18 篇)、Hjalgrim H (16篇)、Kaaks R (16 篇)和Ullum H (16 篇)；在被引頻次方面，Kaaks R (1301 次)、Rinaldi S (1186 次)、Riboli E (1130 次)位居總被引次數前3，結合h-index 的數據，說明這3 位學者的研究論文在獻血隊列研究領域具有較大的學術影響力，受到學術同仁的廣泛認可。 發(fā)文量排名前10 位的機構(如圖3)中，英國RLUK 圖書館(RLUK Research Libraries UK)、加州大學(University of California)、哥本哈根大學(University of Copenhagen)位居前3。 此外，在發(fā)文量排名前10 位的機構中，來自丹麥的研究機構占了3 家，除了哥本哈根大學(University of Copenhagen)，還有哥本哈根國家血清研究所(Statens Serum Institut)和哥本哈根國立醫(yī)院(Rigshospitalet)。

圖3 發(fā)文量排名前10 位的機構

表2 發(fā)文量排名前5 位的作者

2.2.3 國家與地區(qū)分析 運用Citespace 軟件，選擇節(jié)點類型為“Country”，繪制國家/地區(qū)合作網絡圖譜(圖4)，共有591 個節(jié)點，910 條連線，672 篇文獻共來自75 個國家和地區(qū)。 表3 列舉了發(fā)文量排名前10 位的國家/地區(qū)，其中發(fā)文量排名前5 的國家/地區(qū)分別是美國(176 篇)、德國(64 篇)、法國(54 篇)、意大利(53 篇)和瑞典(52 篇)。 丹麥、荷蘭和澳大利亞的發(fā)文量分別位列第8、第9 和第10 位，排在我國發(fā)文量后面，但中心性均大于0.10，說明這3 個國家雖在發(fā)文量上不及我國，但與國際上的合作及影響力均強于我國。我國學者最早在1997 年對1 875 名當地獻血者的血清進行了前瞻性研究，用于開展抗丙型肝炎病毒抗體酶免檢測篩查的成本-收益及其可行性分析[5]。 2022 年，楊江存等[6]也發(fā)表了文獻介紹陜西省隊列研究的建立概況，該隊列研究是我國首次以獻血者為研究對象建立的隊列，以探索獻血者與非獻血者相比，獻血是否對獻血者的健康狀況產生積極影響。 中國臺灣地區(qū)學者們的研究主要集中在通過對獻血者的血清抗-HCV 檢測來了解丙型肝炎病毒的自然史及其影響因素[7-9]。

圖4 國家/地區(qū)合作網絡圖譜

2.3 獻血隊列研究的知識基礎 美國情報學家Small 于1973 年首次提出文獻共被引的概念，作為測度文獻間關系程度的1 種研究方法。 運用Citespace 軟件，節(jié)點類型選擇“Reference”進行文獻共被引分析，幫助獲取獻血隊列研究建立的重要經典文獻知識。 文獻共被引網絡圖譜(見圖5)中節(jié)點數為1 014，連線數為2 502，被引頻次較高的文獻集中在1990 年前后。 在共被引網絡圖譜中，紅色節(jié)點代表經過突發(fā)性檢測(burst detection)識別的具有突變特征的論文，表明這些論文在短期內被大量發(fā)表，本研究的突變文獻大多數也是被引頻次較高的文獻。 表4 列舉了共被引頻次≥10 次的文獻，其中心性均小于0.1。

圖5 文獻共被引網絡圖譜

表4 文獻共被引頻次≥10 次的文獻

2.4 獻血人群隊列的研究熱點與演化趨勢

2.4.1 關鍵詞共現分析 一般認為，一些關鍵詞同時出現在同一篇文獻稱之為關鍵詞的共現。 兩個或多個關鍵詞在同篇文獻中出現的頻次越多，越能代表這些關鍵詞所代表的主題關系密切，由此，進行關鍵詞共現網絡分析可以分析領域內的熱點。 運用Citespace 進行關鍵詞共現分析，節(jié)點類型選擇“Keyword”，繪制關鍵詞共現網絡圖譜(見圖6)，共709 個節(jié)點，2 395 條連線。 除“blood donor”、“donor”與檢索策略相關的關鍵詞以外，出現頻次位居前15 位的關鍵詞見表5。 其中，頻次居首位的關鍵詞是“prevalence(流行)”。 “infection(感染)”“antibody(抗體)”“disease(疾病)”“association(聯系、關聯性)”的中心性均大于0.10，說明這些高中介中心性關鍵詞至關重要。

表5 出現頻次排前15 位的關鍵詞

2.4.2 關鍵詞聚類分析 采用LLR 算法對關鍵詞進行聚類分析，即將聯系緊密的關鍵詞聚集成1 個“簇”(即聚類)，選出最具有代表性的關鍵詞作為這個“簇”的聚類標簽。 本研究共形成19 個聚類，聚類圖譜(見圖7)中模塊值(Modularity Q，簡稱Q 值)＝0.791 9＞0.3，平均輪廓值(Mean Silhouette，簡稱S 值)＝0.678 1≈0.7，表明此聚類結構顯著且結果令人信服[10]。 對19 個聚類標簽進行歸納總結發(fā)現，獻血人群隊列研究領域主要圍繞以下3 個主題:1)經血傳播疾病病原體血清流行情況:＃0 liver disease(肝臟疾病)、＃1 alloimmunization(異體免疫)、＃2 association(關聯性、聯系)、＃3 HIV(人類免疫缺陷病毒)、＃7 seroconversion(血清轉化)、＃9 seroprevalence(血清流行率)、＃13 atopy(特異反應性)、＃18 chronic carriers(慢性帶原者)；2)獻血者健康狀況流行病學研究: ＃4 c-peptide(C 肽)、＃8 interferon(干擾素)、＃11 store(儲存)、＃12 inflammation(炎癥)、＃14 metabolic syndrome(代謝綜合征)、＃15 shbg(性激素結合球蛋白)、＃16 follow up(隨訪)、＃17 hyperhidrosis(多汗癥)；3)獻血人群特征分類:＃5 donor(捐贈者)、＃6 male gender(男性)、＃10 type 1(I 型)(表6)。

圖7 關鍵詞聚類圖譜

表6 聚類群分析

2.4.3 關鍵詞突現分析 關鍵詞的突發(fā)性檢測是指某一關鍵詞的詞頻在短時間內激增[11]，可以直接反映研究領域的熱點前沿和發(fā)展趨勢。 在關鍵詞聚類的基礎上，進一步對關鍵詞進行突現分析(見圖8)。 圖中“Strength”代表突現的強度，“Begin”“End”分別代表突現開始、突現結束的時間，與圖中紅色部分的長度相對應。 圖8 展示了獻血人群隊列研究領域前21 個突現詞，其中突現強度最大的關鍵詞是“non B hepatitis(非乙型肝炎)”；突現時間最長的有“non B hepatitis(非乙型肝炎)”“posttransfusion hepatitis(輸血后肝炎)”“polymerase chain reaction(聚合酶鏈式反應)”“l(fā)iver disease(肝臟疾病)”“serum(血清)”“donation(捐贈)”，跨度達11 年?！癲onation(捐贈)”“seroprevalence(血清流行率)”“donor(獻血者)”“management(管理)”從突現開始一直持續(xù)至今，那么未來很有可能朝著與這4 個關鍵詞有關的方向繼續(xù)發(fā)展。

圖8 關鍵詞突現圖譜

3 討論

本文通過回顧WOS 數據庫中關于獻血隊列研究發(fā)表的672 篇文獻，發(fā)現獻血隊列研究的熱度隨時間的變化呈現平穩(wěn)且略有上升的趨勢。 根據作者和機構分析，來自德國癌癥研究中心的Kaaks R 是獻血隊列研究領域最具有學術影響力的學者，與倫敦帝國理工學院的Riboli E、世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心的Rinaldi S 等學者們合作緊密。 這些學者們主要以歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性研究(European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition， EPIC)為平臺，開展與癌癥風險相關的血液反應標志物指標及其影響因素的研究[12-14]。 EPIC 研究[15]在歐洲10 個國家的23 個研究中心招募參與者，其中來自于意大利和西班牙隊列的成員包括當地獻血者協(xié)會的成員。 之所以納入獻血人群，可能有兩個方面的原因:一方面，獻血人群可看作表觀健康人群納入研究對照組；另一方面，國外獻血者的血液標本(血漿和/或血清)儲存時間較長，且易獲得用于開展科學研究。

根據國家與地區(qū)分析圖譜所見，美國、德國、法國、意大利、英格蘭以及丹麥等國家/地區(qū)的合作影響力(中介中心性)均領先于其他各國，尤其是美國最為突出，說明30 多年來美國一直主導著獻血隊列研究的發(fā)展方向。 1989 年，在美國國家衛(wèi)生研究院的資助下，美國血液中心建立了逆轉錄病毒流行病學捐獻者研究(The Retrovirus Epidemiology Donor Study， REDS)[16]，收集來自6 個不同血液中心的供者數據，其主要目的在于對在獻血者中發(fā)現的HIV、HCV 和HBV 毒株進行分子監(jiān)測、新發(fā)病原體研究以及開展一些國際血液安全研究項目。 與美國不同的是，丹麥的血液中心以醫(yī)院為基礎，哥本哈根大學醫(yī)學院血液中心負責整個首都大區(qū)的血液檢測、分配及控制，以全國人口健康數據為基礎建立了大型獻血者研究數據平臺(the Danish Blood Donor Study，DBDS)[1-3]，該數據庫作為獻血健康效應研究和公共衛(wèi)生研究的平臺。 國家監(jiān)測是保障血液安全監(jiān)測的關鍵，能夠識別可能在地理上有差異的感染趨勢。 但對于擁有超過1 個采供血機構的國家而言，建立獻血隊列用以監(jiān)測研究往往相對復雜，其原因可能有:獻血數據的機密性在一些國家受到高度保護；信息技術問題使得數據的整合變得有挑戰(zhàn)性；成本可能在某些發(fā)展中國家也是1 種阻礙。 我國獻血隊列研究的發(fā)文量排在前10 位，但國際影響力卻遠遠落后于美歐發(fā)達國家，可說是當前我國獻血隊列研究現狀的反映。 20 余年來，我國已建成覆蓋城鄉(xiāng)的血站服務體系，形成以省級血液中心為龍頭、地市級中心血站為主體、中心血庫為補充的血站服務網絡。 《全國血站服務體系建設發(fā)展規(guī)劃(2021-2025年)》[17](以下簡稱《規(guī)劃》)提出，血液中心、中心血站、中心血庫、醫(yī)療機構之間銜接協(xié)作機制尚不完善，部分血液中心輻射帶動作用發(fā)揮不充分，區(qū)域血液安全監(jiān)測和聯動保障有待強化。 此外，各省級血液中心、中心血站之間的合作研究較少，且研究內容不夠深入、創(chuàng)新能力不強等問題較為突出。這些問題可能是導致我國獻血隊列研究類型單一、研究對象少、研究內容不深入等原因所在。 《規(guī)劃》還強調，依托高水平省級血液中心建設區(qū)域血液安全中心，負責區(qū)域內血液安全風險監(jiān)測、新發(fā)再發(fā)傳染病血液風險監(jiān)測預警等任務。 到2025 年，我國可能建成6 個區(qū)域血液安全中心，一旦建成將很可能整合區(qū)域血液數據，建立區(qū)域血液安全聯動機制，加強我國區(qū)域獻血隊列研究合作，為血液安全預警等前瞻性研究邁出至關重要的一步。

通過文獻共被引分析得到當前獻血隊列研究的知識基礎。 1989 年Kuo 等[18-20]的研究表明HCV 是全球慢性非甲型非乙型病毒性肝炎(NANBH)的主要病因，此研究為在獻血人群開展HCV 抗體檢測以阻斷大量經血傳播疾病病原體的流行病學應用奠定了基礎。 隨后，1991 年Aach 等[21]的研究進一步通過對比試驗證實了第二代免疫測定檢測方法進行篩查可提高輸血后肝炎患者和獻血者丙型肝炎病毒感染的檢出率。 1992 年Alter 等[22]研究了社區(qū)獲得性丙型肝炎的自然病史。

綜合關鍵詞共現分析和聚類分析的結果，獻血隊列研究主要涉及3 類熱點主題:經血傳播疾病病原體研究方面，開展獻血隊列研究主要用于經血傳播疾病病原體(如乙型、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等)流行的自然史研究、輸血傳播疾病病原體血液篩查、新發(fā)再發(fā)傳染病血液風險監(jiān)測、血清流行率研究、抗體檢測開發(fā)等。 獻血者健康狀況流行病學研究方面，主要關注獻血者鐵儲存及血紅蛋白水平、慢性非感染性疾病血液指標篩查；獻血人群特征分類方面，男性獻血者得到更多關注。 根據關鍵詞頻次和聚類標簽大小，我們發(fā)現獻血隊列研究大多數以輸血傳播疾病為研究主體，這也從側面說明了有效監(jiān)測獻血者和輸血受者之間可能存在的疾病傳播成為血液警戒系統(tǒng)中的重要組成部分[1]；其后開始關注到獻血者自身的健康狀況，表明了采供血機構正在努力擴大其在公共衛(wèi)生服務體系中的作用，他們可能開展額外的疾病篩查和管理，包括心血管風險評估、糖尿病篩查等，保持社區(qū)健康的既得利益以維持源源不斷的健康獻血者。 尤其對男性獻血者的關注越來越多，男性獻血者的招募和保留在確保血液供應方面越來越重要，可能由于男性獻血者比女性獻血者更不可能因為醫(yī)療原因而被暫時延遲，例如低血紅蛋白水平[23]或低體重(＜50 kg)[24]。

關鍵詞突現圖譜顯示，在不同的時間階段，獻血隊列研究呈現出不同的問題。 從1991 年到2004 年，“非甲非乙型肝炎”“輸血后肝炎”“肝臟疾病”“丙型病毒肝炎”以及“人類免疫缺陷性病毒”等關鍵詞出現頻率突增，成為輸血傳播疾病在獻血人群中的研究熱點。 1985 年，美國科學家Mullis 發(fā)明了聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)技術，此后PCR 技術得到了生命科學界的普遍認同。 在乙型肝炎病毒被發(fā)現以后，很多國家的血庫都對獻血者實行了強制性的乙肝表面抗原篩查，以借助此措施降低輸血后肝炎的發(fā)病率。 2001 年到2010 年，“危險因素”成為獻血人群研究中突現強度最大的關鍵詞。 在發(fā)現了各種輸血傳播疾病之后，緊接著尋找病毒傳播感染的危險因素成為流行病學調查研究的重要環(huán)節(jié)。 在這一時間段內，“乳腺癌”突然出現。 通過閱讀在此期間發(fā)表的文獻，我們發(fā)現這些文獻主要是以獻血者作為健康對照組來開展乳腺癌的相關研究。 2017 年至今，“管理”一詞成為獻血人群研究中的前沿問題。 血液管理從采供的角度出發(fā)包含兩個方面:一方面，加強采供血機構和血源管理，保證血液質量和安全。 同時，保障獻血公民的健康，加強對獻血者的健康管理。 另一方面，加強醫(yī)療機構臨床用血管理，推進臨床科學合理用血，保護血液資源，保障臨床用血安全和醫(yī)療質量。

展望今后對獻血人群的研究，可以重點圍繞以下幾個方面進行開展:一是要加強不同研究團隊之間的合作，獻血隊列研究不是某一個單位或機構獨立完成的，需要深化機構間、區(qū)域內的合作關系，利用各自的優(yōu)勢和資源，搭建起良好的合作平臺，為獻血隊列的深入研究建立堅實的基礎，同時也要加強與當地公共衛(wèi)生部門的合作，尤其在一系列新出現的病原體的監(jiān)測方面；另一方面，研究者可以著重從獻血人群健康管理入手，分析探索圍繞獻血者自身可開展的健康狀況、隱匿性疾病篩查等未來研究方向。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。