胡哲 王玉紅 劉曉龍 于昊 王皆歡 劉德國(guó) 王唯偉 陳月芹

【摘要】目的探討基于術(shù)前核磁共振成像（MRI）T2抑脂序列預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤異檸檬酸脫氫酶（IDH）1基因表達(dá)情況的價(jià)值。方法本研究共納入2016年1月—2023年2月在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的124例膠質(zhì)瘤患者。使用ITKSNAP軟件勾畫(huà)感興趣區(qū)域（ROI），使用Pyradiomics包實(shí)現(xiàn)影像組學(xué)特征的提取，使用經(jīng)過(guò)預(yù)訓(xùn)練的ResNet50深度學(xué)習(xí)模型提取深度學(xué)習(xí)特征。使用Pearson相關(guān)系數(shù)和最小絕對(duì)收縮和選擇算子（LASSO）回歸模型進(jìn)行特征篩選。最后進(jìn)行10折交叉驗(yàn)證來(lái)評(píng)估模型效能。將傳統(tǒng)影像組學(xué)、深度遷移學(xué)習(xí)以及融合模型基于支持向量機(jī)（SVM）、K近鄰（KNN）以及隨機(jī)森林（RF）三種機(jī)器學(xué)習(xí)模型分別建模。使用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)各模型的預(yù)測(cè)效能。結(jié)果基于影像組學(xué)特征的機(jī)器學(xué)習(xí)模型SVM、KNN以及RF的曲線下面積（AUC）分別為0.699、0.628、0.616。基于深度遷移學(xué)習(xí)特征的機(jī)器學(xué)習(xí)模型SVM、KNN以及RF的AUC分別為0.853、0.753、0.807?；谌诤咸卣鞯臋C(jī)器學(xué)習(xí)模型SVM、KNN以及RF的AUC分別為0.868、0.818、0.787。結(jié)論基于常規(guī)MRI序列中的T2WI抑脂序列的SVM融合模型對(duì)預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤IDH1基因表達(dá)情況具有較高的預(yù)測(cè)效能。

【關(guān)鍵詞】膠質(zhì)瘤；機(jī)器學(xué)習(xí)；深度學(xué)習(xí)；磁共振成像；影像組學(xué)

【中圖分類號(hào)】R739.41【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號(hào)】16727770（2024）02018706

Study on predicting IDH1 gene expression in gliomas using machine learning models based on imagomics and deep learning based on preoperative MRI images HU Zhe， WANG Yuhong， LIU Xiaolong， et al. Clinical Medical College， Jining Medical University， Jining 272013， China

Corresponding author： CHEN Yueqin

Abstract： ObjectiveTo investigate value of preoperative magnetic resonance imaging（MRI） T2 fat suppression sequence in predicting isocitrate dehydrogenase（IDH）1 gene expression in gliomas. Methods124 patients with glioma， who were confirmed by histopathology， were collected. Regions of interest（ROI） was delineated using ITKSNAP software. Pyradiomics package was used to extract radiomic features from the imaging data， while a pretrained ResNet50 deep learning model was employed to extract deep learning features. Feature selection was performed using the Pearson correlation coefficient and the Least Absolute Shrinkage and Selection Operator（LASSO） regression model. Model performance was evaluated through 10fold crossvalidation. Traditional radiomics， deep transfer learning， and fusion models were separately constructed based on support vector machine（SVM）， knearest neighbors（KNN）， and random forest（RF） machine learning algorithms. The predictive performance of each model was assessed using receiver operating characteristic（ROC） curve. ResultsThe area under curve（AUC） for the machine learning models SVM， KNN， and RF based on radiomic features were 0.699， 0.628， and 0.616， respectively. For the machine learning models SVM， KNN， and RF based on deep transfer learning features， the

AUC values were 0.853， 0.753， and 0.807， respectively. The machine learning models SVM， KNN， and RF based on fusion features achieved AUC values of 0.868， 0.818， and 0.787， respectively. ConclusionThe SVM fusion model based on the T2WI fat suppression sequence in routine MRI exhibits higher predictive performance in determining the IDH1 gene expression status in gliomas.

Key words： glioma; machine learning; deep learning; magnetic resonance imaging; radiomics

膠質(zhì)瘤是成人顱內(nèi)最常見(jiàn)的惡性原發(fā)性腦腫瘤，約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的23.3%［1］。膠質(zhì)瘤惡性程度高，預(yù)后偏差。隨著第五版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南》發(fā)布，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分級(jí)和診斷更加細(xì)致，指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了分子基因特征在腫瘤分類和分級(jí)中的作用［2］。其中，異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1基因作為目前評(píng)價(jià)分級(jí)和預(yù)后的關(guān)鍵基因，在臨床中具有重要作用［34］。IDH1基因分為突變型和野生型，其中，IDH1突變型膠質(zhì)瘤預(yù)后明顯好于IDH野生型膠質(zhì)瘤［5］，并且IDH1突變型膠質(zhì)瘤對(duì)于放、化療更為敏感［67］。但是目前對(duì)于IDH1基因的檢測(cè)主要依靠免疫組化，但是該方法只能依靠術(shù)后的病理組織進(jìn)行檢測(cè)。如果在術(shù)前可以對(duì)膠質(zhì)瘤患者的IDH1基因分型進(jìn)行預(yù)測(cè)，將會(huì)對(duì)于部分不適宜手術(shù)治療的患者提供個(gè)性化的臨床治療方案，同時(shí)對(duì)于患者預(yù)后的判斷也具有重要的臨床價(jià)值。

隨著人工智能（artificial intelligence，AI）的發(fā)展，基于AI技術(shù)的機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)算法模型逐漸被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域［810］。AI擅長(zhǎng)識(shí)別高通量的成像數(shù)據(jù)，并能以自動(dòng)化的方式進(jìn)行識(shí)別診斷，因此通過(guò)影像數(shù)據(jù)對(duì)患者的基因分型的進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)成為現(xiàn)實(shí)［1113］。本研究回顧性分析2016年1月—2023年2月濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的124例膠質(zhì)瘤患者，旨在探討術(shù)前MRI圖像構(gòu)建影像組學(xué)與深度學(xué)習(xí)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤IDH1基因表達(dá)的價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料共納入124例膠質(zhì)瘤患者，其中男62例，女62例；年齡7～77歲，平均年齡51歲；IDH1陰性81例，陽(yáng)性43例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2021新版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)病理診斷證實(shí)的膠質(zhì)瘤患者；（2）術(shù)前進(jìn)行過(guò)顱腦磁共振檢查的患者；（3）術(shù)后病理組織進(jìn)行過(guò)免疫組化檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）IDH1分子信息缺失（0例）；（2）術(shù)前MRI圖像不包含T2抑脂序列或圖像質(zhì)量不佳（12例）；（3）術(shù)前接受過(guò)放化療治療（0例）。本研究經(jīng)濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意（批準(zhǔn)文號(hào)：202303C030）。

1.2MR掃描方法本研究使用兩臺(tái)磁共振進(jìn)行掃描，分別是德國(guó)西門子MAGNNETOM Verio 3.0 T磁共振及聯(lián)影uMR770 3.0 T磁共振，參數(shù)見(jiàn)表1。

1.3圖像預(yù)處理本研究首先對(duì)磁共振T2抑脂序列進(jìn)行N4偏置場(chǎng)校正，以消除校正序列的強(qiáng)度不均勻性。然后對(duì)圖像進(jìn)行重采樣后體素大小為1 mm×1 mm×1 mm，用來(lái)減少不同機(jī)器采集時(shí)的差別。

1.4圖像分割本研究采用ITKSNAP軟件（http：//www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php）手動(dòng)分割感興趣區(qū)域（region of interest，ROI ）。因?yàn)榱鲋芩[區(qū)可能會(huì)存在腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，所以整個(gè)ROI的標(biāo)注包括腫瘤瘤體、周圍水腫帶、壞死區(qū)及囊變區(qū)。分別由兩位擁有5年和7年影像診斷經(jīng)驗(yàn)的專家進(jìn)行雙盲標(biāo)注。由于深度學(xué)習(xí)模型輸入的圖像是包含完整ROI病灶的矩形圖像，因此選擇每個(gè)患者的腫瘤病灶的最大切面作為輸入圖像。磁共振T2抑脂序列用矩形ROI在腫瘤輪廓周圍截取。然后將截取后的切片保存為“PNG”格式來(lái)進(jìn)行后續(xù)分析（圖1）。

1.5特征提取影像組學(xué)特征可以分為三類：（1）形態(tài)特征；（2）一階直方圖特征；（3）紋理特征。形態(tài)特征描述了腫瘤的三維形狀特征。一階直方圖特征描述了與ROI內(nèi)的體素強(qiáng)度分布有關(guān)的特征。紋理特征是描述體素空間分布強(qiáng)度等級(jí)的特征。本研究使用幾種不同的方法提取紋理特征，包括灰度共生矩陣（GLCM）、灰度游程矩陣（GLRLM）、灰度級(jí)帶矩陣（GLSZM）和鄰域灰度差分矩陣（NGTDM）方法。使用Pyradiomics中的內(nèi)部特征分析程序提取影像組學(xué)特征（http：//pyradiomics.readthedocs.io）。

深度學(xué)習(xí)在圖像處理和計(jì)算機(jī)視覺(jué)領(lǐng)域中具有廣泛的應(yīng)用。在深度學(xué)習(xí)中，提取特征是一個(gè)非常重要的步驟，因?yàn)樗梢詮脑紙D像數(shù)據(jù)中提取高維度的特征表示。深度學(xué)習(xí)特征通常采用遷移學(xué)習(xí)算法，預(yù)訓(xùn)練的模型參數(shù)可以在新的數(shù)據(jù)集上微調(diào)以提高性能。本研究使用的是ImageNet數(shù)據(jù)集上預(yù)訓(xùn)練的ResNet50模型作為基礎(chǔ)模型，通過(guò)輸入的切片圖像來(lái)提取深度學(xué)習(xí)特征，這些圖像將通過(guò)ResNet50模型，使用其已經(jīng)訓(xùn)練好的特征提取器進(jìn)行處理。選擇avgpool層的深度學(xué)習(xí)特征作為輸出特征，每個(gè)患者將獲得2 048個(gè)深度學(xué)習(xí)特征，這些特征將用于訓(xùn)練和測(cè)試我們的機(jī)器學(xué)習(xí)模型。

1.6特征篩選首先進(jìn)行影像組學(xué)特征在兩位影像標(biāo)注醫(yī)師組間的一致性檢驗(yàn)，一致性檢驗(yàn)用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）作為衡量指標(biāo)。隨機(jī)選擇30例患者，由兩名擁有五年影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師獨(dú)立勾畫(huà)ROI并提取特征，評(píng)估觀察者組間的一致性，僅保留ICC≥0.75的影像組學(xué)特征。

其次對(duì)第一步保留的影像組學(xué)特征進(jìn)行特征篩選。對(duì)于重復(fù)性較高的特征，采用Pearson相關(guān)系數(shù)計(jì)算特征之間的相關(guān)性，保留任意兩個(gè)特征之間相關(guān)系數(shù)大于0.9的特征之一。然后使用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（LASSO）回歸模型，通過(guò)10折交叉驗(yàn)證的方法，進(jìn)一步篩選組學(xué)特征。

1.7模型選擇與模型構(gòu)建所有數(shù)據(jù)資料按分層抽樣8∶2劃分訓(xùn)練集和測(cè)試集，其中訓(xùn)練集99例，測(cè)試集25例在進(jìn)行特征篩選和融合后，利用Python SCIKITLearn建立了每個(gè)特征組的機(jī)器學(xué)習(xí)分類模型。比較了支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）、K近鄰（Knearest neighbor，KNN）以及隨機(jī)森林（random forest，RF）三種機(jī)器學(xué)習(xí)模型的性能。利用測(cè)試集的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及計(jì)算相應(yīng)曲線下面積（area under curve，AUC）值來(lái)評(píng)估模型的識(shí)別能力（圖2）。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料的差異性分析運(yùn)用χ2檢驗(yàn)； 計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，其差異性分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。通過(guò)繪制ROC曲線評(píng)估各模型的效能，此外計(jì)算不同模型特異度、靈敏度、準(zhǔn)確度、精確度、召回率和F1分?jǐn)?shù)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者臨床信息經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，性別以及年齡不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.2特征提取和選擇的結(jié)果影像組學(xué)基于ROI的3D圖像提取了107個(gè)放射學(xué)特征。只有ICC≥0.75的影像組學(xué)特征被認(rèn)為是高度穩(wěn)定的，并保留在后續(xù)分析中，因此選擇了103個(gè)放射學(xué)特征進(jìn)行后續(xù)工作。將腫瘤最大ROI圖像輸入預(yù)先訓(xùn)練的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks，CNN），從每個(gè)MR圖像模態(tài)中提取2 048個(gè)深度學(xué)習(xí)特征。所提取的深度學(xué)習(xí)特征從預(yù)訓(xùn)練的深度學(xué)習(xí)模型ResNet50的全連接層輸出。通過(guò)Pearson相關(guān)系數(shù)和Lasso回歸分析，選取系數(shù)不為零的特征構(gòu)建分類模型。經(jīng)過(guò)特征篩選，最終影像組學(xué)保留8個(gè)特征（圖3A），深度學(xué)習(xí)保留42個(gè)特征（圖3B），融合特征保留39個(gè)（圖3C），見(jiàn)圖3。另外通過(guò)GradCAM可視化可以發(fā)現(xiàn)，深度學(xué)習(xí)模型對(duì)于切片的關(guān)注重點(diǎn)在于瘤體中心位置，見(jiàn)圖4。

2.3模型比較為了尋找效能最優(yōu)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型來(lái)建立模型，我們比較了不同機(jī)器學(xué)習(xí)模型的性能，其中包括SVM、KNN以及RF三種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，結(jié)果表明，SVM機(jī)器學(xué)習(xí)模型的效能最優(yōu)。在傳統(tǒng)組學(xué)中AUC值為0.699（95%CI=0.555～0.843）；在深度遷移學(xué)習(xí)中AUC值為0.853（95%CI=0.754～0.953）。而在融合模型中的AUC值為0.868（95%CI=0.766～0.969）。并且經(jīng)過(guò)計(jì)算可得基于融合特征的SVM機(jī)器學(xué)習(xí)模型特異度及精確度均高于單一特征的機(jī)器學(xué)習(xí)模型。由此可得基于融合特征的SVM機(jī)器學(xué)習(xí)模型效能最優(yōu)，具有診斷IDH1基因狀態(tài)的價(jià)值（圖5、表35）。

3討論

本研究共納入了124例膠質(zhì)瘤患者，開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于MRI影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)特征的融合模型來(lái)預(yù)測(cè)IDH1基因的突變情況，其中該融合模型針對(duì)IDH1基因的突變情況具有較高的預(yù)測(cè)能力（AUC＝0.868）。近年來(lái)，隨著膠質(zhì)瘤發(fā)病率的不斷升高以及指南的更新，基因分型也參與到膠質(zhì)瘤的分級(jí)評(píng)估以及預(yù)后評(píng)估。其中IDH1基因的突變情況是影響膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1415］。IDH突變可通過(guò)增加2羥基戊二酸的水平進(jìn)而抑制組蛋白的去甲基化［16］，從而增加IDH突變型患者對(duì)化療的敏感度。并且IDH1作為潛在的治療靶點(diǎn)［17］，未來(lái)可以參與臨床決策的選擇。如術(shù)前能夠獲得IDH1基因的突變情況，將會(huì)對(duì)膠質(zhì)瘤患者治療方案的選擇至關(guān)重要。

融合模型可以實(shí)現(xiàn)IDH1基因狀態(tài)的無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)，主要是由于基因表達(dá)的不同，將會(huì)導(dǎo)致相關(guān)基因位點(diǎn)的關(guān)鍵蛋白表達(dá)不同，而不同的蛋白表型將會(huì)直接影響腫瘤的形態(tài)、生長(zhǎng)特點(diǎn)以及腫瘤的異質(zhì)性。本研究從124例膠質(zhì)瘤患者的T2抑脂序列圖像中提取影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)特征相互疊加，成為融合特征，并通過(guò)Pearson相關(guān)系數(shù)和Lasso回歸分析保留39個(gè)融合特征（圖3），其中包括2個(gè)影像組學(xué)特征和37個(gè)深度學(xué)習(xí)特征，在這部分特征中顯示original_firstorder_Skewness、original_glcm_Imc1和部分深度學(xué)習(xí)特征與IDH1突變狀態(tài)相關(guān)度最高。這兩個(gè)影像組學(xué)特征可以用來(lái)描述膠質(zhì)瘤圖像的亮度、對(duì)比度、紋理和腫瘤邊緣等信息，其中original_firstorder_Skewness特征（偏度）表示腫瘤內(nèi)部體素信號(hào)不一致，IDH突變型與IDH野生型相比，IDH突變型的膠質(zhì)瘤邊界更清晰，對(duì)比度增強(qiáng)更少，即偏度相對(duì)越小［18］。這些信息在一定程度上可以反映腫瘤的異質(zhì)性［19］。同時(shí)經(jīng)過(guò)GradCAM可視化分析可以發(fā)現(xiàn)，深度學(xué)習(xí)模型對(duì)于腫瘤的關(guān)注點(diǎn)在于腫瘤的瘤內(nèi)部分，也是人工智能模型進(jìn)行學(xué)習(xí)的重要位置，同時(shí)腫瘤的異質(zhì)性主要表現(xiàn)在瘤內(nèi)部分，這與深度學(xué)習(xí)模型所對(duì)于圖像的關(guān)注點(diǎn)相契合。近年來(lái)，人工智能在預(yù)測(cè)IDH1基因領(lǐng)域已表現(xiàn)出巨大的潛力與價(jià)值。Peng等［20］使用CET1、T2、ASL多模態(tài)序列使用SVM機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行建模預(yù)測(cè)IDH1基因狀態(tài)，其AUC值可達(dá)0.823。唐薇等［21］使用基于增強(qiáng)MRI圖像的影像組學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤IDH1基因突變狀態(tài)，驗(yàn)證集的AUC值為0.889。但以上的研究?jī)H限于單獨(dú)的機(jī)器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)算法，并沒(méi)有將兩者進(jìn)行相互融合。而本研究開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了基于T2抑脂序列的影像組學(xué)模型、深度遷移學(xué)習(xí)模型以及影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)特征融合模型。相比于以往的研究，將影像組學(xué)的特征與深度學(xué)習(xí)的特征相結(jié)合。在訓(xùn)練集和測(cè)試集中，可以有效區(qū)分IDH1基因突變情況。其中基于影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)特征融合模型（SVM模型）表現(xiàn)出較優(yōu)的效能，SVM機(jī)器學(xué)習(xí)算法是一種性能出色的分類和回歸算法，其在處理高維數(shù)據(jù)時(shí)具有很好的泛化能力，可以有效避免過(guò)擬合現(xiàn)象。相比其他機(jī)器學(xué)習(xí)算法，SVM的優(yōu)勢(shì)在于其能夠通過(guò)核技巧解決非線性問(wèn)題，并且適用范圍較廣。研究結(jié)果表明，融合模型具有較好的效能以及在預(yù)測(cè)IDH基因突變方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

本研究也存在一些局限性。首先，在特征提取方面，對(duì)于影像組學(xué)特征的提取目前大多數(shù)是基于Pyradiomics代碼包，而對(duì)于深度學(xué)習(xí)特征可能會(huì)有更多的深度學(xué)習(xí)模型來(lái)進(jìn)行選擇，如VGG、DenseNet等系列，不同的深度學(xué)習(xí)模型所包含的卷積層和池化層不同導(dǎo)致所提取出的特征會(huì)出現(xiàn)差異，故本研究選擇在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域較為常見(jiàn)的ResNet50模型進(jìn)行特征提取。在影像數(shù)據(jù)方面，本研究所采用的樣本量較少，可能會(huì)限制算法的泛化能力和適用范圍。此外，由于僅僅使用醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)可能無(wú)法完全反映患者的全部信息，這可能會(huì)導(dǎo)致模型過(guò)于依賴于影像特征，而忽略了其他重要信息，如患者的基本情況、病史等。這會(huì)影響模型的有效性和可靠性。在未來(lái)，本研究將希望進(jìn)一步優(yōu)化特征提取方式，通過(guò)多中心研究以及納入患者多種臨床資料來(lái)共同構(gòu)建模型，進(jìn)一步增加模型可信度及鑒別效能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻(xiàn)］

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（收稿20230508修回20230813）