王詩秋 韓志桐 孫鵬 張生茂 韓金 熊佳寶 張彥娜 張瑞劍

【摘要】本文對顱內(nèi)壓（ICP）監(jiān)測的意義進行了全面回顧和分析，包括壓力反應性指數(shù)的發(fā)現(xiàn)、測量方法、優(yōu)點和局限性，以及壓力反應性指數(shù)的衍生參數(shù)及其影響患者預后的機制。用于確定壓力反應性指數(shù)的方法分為侵入性和非侵入性的方法。壓力反應性指數(shù)可以幫助評估患者的預后，計算最佳的腦灌注值，并提高受損大腦的耐受性。此外，其衍生參數(shù)在評估顱腦損傷患者的預后上也有良好的表現(xiàn)。本文詳細介紹了壓力反應性指數(shù)的研究進展。

【關鍵詞】顱腦損傷；顱內(nèi)壓監(jiān)測；壓力反應性指數(shù)；腦灌注壓

【中圖分類號】R651【文獻標志碼】A【文章編號】16727770（2024）02022305

Research progress of pressure reactivity index in head injury WANG Shiqiu， HAN Zhitong， SUN Peng， et al. Inner Mongolia University of Science and Technology， Baotou Medical College， Baotou 014040， China

Corresponding author： ZHANG Ruijian

Abstract： This article provides a comprehensive review and analysis of the significance of intracranial pressure（ICP） monitoring， including the discovery of pressure reactivity index， its measurement methods， advantages， and limitations， as well as the derived parameters of pressure reactivity index and its mechanism in affecting patient prognosis. The methods used to determine pressure reactivity index are classified into invasive and noninvasive approaches. The pressure reactivity index can aid in evaluating patient outcomes， calculating optimal brain perfusion values， and enhancing the tolerance of damaged brains. Furthermore， its derived parameters also perform well in assessing the prognosis of patients with head injury. This article details the progress of pressure reactivity index in head injury.

Key words： head injury; intracranial pressure monitoring; pressure reactivity index; cerebral perfusion pressure

隨著經(jīng)濟及科技的發(fā)展，創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）發(fā)生率逐年增加，顱腦損傷致死、致殘率極高，尤其中重度顱腦損傷病死率高達20%～50%，是臨床上致殘和致死的主要原因，對個人、家庭乃至整個社會都產(chǎn)生了嚴重的危害，所以應給予高度重視［1］。腦組織在受損后會發(fā)生水腫，但因顱骨的限制，導致顱內(nèi)壓力急劇升高，嚴重可致腦疝發(fā)生，嚴重威脅TBI患者預后。所以目前臨床上廣泛應用顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）監(jiān)測來指導TBI患者臨床治療，改善患者預后［2］。盡管ICP監(jiān)測在改善TBI患者的預后上發(fā)揮了重要的作用，但過去幾十年中度甚至重度TBI患者死亡率仍保持相對不變，這可能是因為大腦自動調(diào)節(jié)（cerebral autoregulation，CA）受損造成的，所以對CA的研究顯得尤為重要［3］。由此ICP的衍生參數(shù)—壓力反應性指數(shù)（pressure reactivity index，PRx）進入了人們的視線，大量研究表明PRx可用于間接監(jiān)測動態(tài)腦血流調(diào)節(jié)，并在預測TBI患者死亡率及預后上發(fā)揮著重要作用［4］。

1PRx的發(fā)現(xiàn)

腦血管反應性是大腦自動調(diào)節(jié)的一種替代措施，機體通過使血管張力發(fā)生變化，對系統(tǒng)血壓變化做出改變，以此來維持恒定的腦血流量［5］，而PRx即為量化腦血管反應性的動態(tài)指標，臨床上可根據(jù)該指標評估腦血流量調(diào)節(jié)的狀態(tài)［4］。1994年，Erhard和Randal博士在International Conference on Recent Advances on Neurotraumatology會議中首次提出可以觀察平均動脈壓（arterial blood pressure，ABP）和ICP的緩慢變化來評估TBI患者大腦的自動調(diào)節(jié)水平，于是1995年Marek教授等受此啟發(fā)后運行重癥監(jiān)護儀（Intensive Care Monitor，ICM）軟件［6］，計算慢波ABP和ICP之間的Pearson相關性獲得移動相關系數(shù)，并將其命名為壓力反應性指數(shù)［7］。在隨后的研究中，Luzius教授及他的團隊發(fā)現(xiàn)PRx能夠反映腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）和腦血流量（腦血流量，CBF）之間的關系［8］。TBI是一種神經(jīng)病理狀態(tài)，大腦自動調(diào)節(jié)能力受損，它有助于檢測即將出現(xiàn)的腦灌注不足及評估TBI患者預后，其持續(xù)評估有助于神經(jīng)重癥監(jiān)護管理［9］?；诖耍蒲泄ぷ髡唛_始進一步深入研究PRx，并獲得了巨大成就。

2測定PRx值的方法

由于PRx是ICP的衍生參數(shù)，PRx是通過計算患者ABP和ICP的相對變化而得出的，所以想要測定PRx，就必須先測定ICP，而測定ICP的方法有如下幾種。臨床上常規(guī)測定患者ICP的方法為顱內(nèi)壓探頭植入術，該術式分為兩種：一種為腦實質(zhì)內(nèi)ICP監(jiān)測，即在患者顱骨上鉆孔，將顱內(nèi)壓的探頭置入硬腦膜外或軟腦膜下或腦組織內(nèi)，進行顱內(nèi)壓監(jiān)測；一種為腦室內(nèi)ICP監(jiān)測，即將顱內(nèi)壓探頭插入患者腦室進行顱內(nèi)壓監(jiān)測［10］。同時植入有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測裝置，并根據(jù)慢波ABP和ICP之間的Pearson相關性計算PRx。

2.1非侵入法估計腦血管反應性PRx雖然可以作為獨立因素預測患者的預后，但由于它需要行有創(chuàng)ICP監(jiān)測手術，這一點限制了它的推廣及發(fā)展，許多有嚴重非創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷風險的患者沒有或不能使用ICP監(jiān)測儀，如接受體外循環(huán)的患者和有發(fā)生腦室出血和腦室周圍白質(zhì)軟化風險的早產(chǎn)兒［11］。于是研究者們著手研究能否通過非侵入性方法測量PRx。

2.2近紅外反射光譜法Jennifer博士及他的團隊通過使用近紅外反射光譜（nearinfrared reflectance spectroscopy，NIRS）監(jiān)測反射弧中的相對血紅蛋白的變化趨勢，創(chuàng)建了一個以近紅外為基礎的血管反應性監(jiān)測指標血紅蛋白體積指數(shù)（hemoglobin volume index，HVx）。為了驗證HVx的作用，Jennifer博士及他的團隊先假設HVx與PRx有很強的相關性，并通過NIRS連續(xù)測量誘導性腦水腫豬模型中腦血管自動調(diào)節(jié)的下限，并同時在ABP低于自動調(diào)節(jié)下限時測量豬模型的ICP和ABP來對比二者的關系。最終發(fā)現(xiàn)在動物實驗中，HVx可作為替代PRx的良好非侵入監(jiān)測指標［11］。但HVx僅描述基于NIRS的監(jiān)視器光極之間的紅外光反射路徑中的脈管系統(tǒng)，PRx來源于ICP的全局測量，可能受到所有腦血管活動的影響。那么在受到創(chuàng)傷后，在受傷的腦組織和未受傷的腦組織上獲得的HVx是否不同，如果是，這些區(qū)域指數(shù)中的哪一個接近全局PRx，哪一個可用于指導治療以獲得最佳結局？仍是亟待解決的問題。另外，這項研究是在動物模型上進行的，結果能否適用于人仍存在疑問，所以Zweifel等［12］為驗證這一結論用紅外光譜儀對診斷為閉合性顱腦損傷的40例患者進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，近紅外光譜可用于監(jiān)測患者的ICP慢波，并且THx與PRx有顯著相關。這一結果為無創(chuàng)腦血管反應性的評估提供了思路。

2.3無創(chuàng)彩色多普勒超聲法有了近紅外光譜法測定PRx的理論基礎，F(xiàn)rederick及其團隊又提出了能否用無創(chuàng)彩色多普勒超聲（transcranial doppler，TCD）來估計PRx的設想，該研究團隊對347例TBI患者進行研究，應用自回歸積分移動平均（autoregressive integrative moving average，ARIM）模型和線性混合效應（inear mixed effects，LEM）模型來測定收縮流量指數(shù)和平均流量指數(shù)，然后通過這兩個指標得出估計的PRx值，并將估計的PRx值與測量的PRx值相比較，最終發(fā)現(xiàn)觀測值和估計值之間有最佳相關性，這意味著未來有希望通過非侵入性手段估計“金標準”PRx。但他們的模型得出的結果仍存在偏移，能否應用于臨床，還需要大量的TBI患者來進行驗證［13］。

3PRx的優(yōu)點

3.1可評估患者預后從理論上講，如果腦血管對壓力變化的反應性是完整的，ABP的增加將導致血管收縮，腦血容量減少，顱內(nèi)壓降低，前提是腦順應性低。如果血管無反應性，則ABP升高將導致腦血容量增加，從而導致ICP增加［7］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PRx為負值表明正常的腦血管反應性，但當其為正值則表示腦血管反應性受損［14］。Czosnyka等［7］在1997年通過對82例診斷為顱腦損傷的、平均格拉斯哥昏迷指數(shù)評分（Glasgow coma score，GCS）為6分的患者進行為期十年的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，PRx可用于反映整體的腦血管調(diào)節(jié)能力，當CPP下降時，PRx迅速發(fā)生改變；且通過分析患者PRx與預后的關系時發(fā)現(xiàn)，在這十年中，平均PRx閾值大約為+0.2，若PRx值＞+0.2則患者預后不良的可能性較大，若PRx值＜0.2則患者預后良好的可能性較大，這意味著PRx對評估顱腦損傷患者預后有重要意義。Yang等［15］回顧性分析了53例高血壓腦出血的患者發(fā)現(xiàn)，平均PRx、CPP、ICP均可預測患者預后，但這些指標中PRx的預測價值最高。PRx的發(fā)現(xiàn)，實現(xiàn)了在ICP和CPP的基礎上更進一層的監(jiān)測，以此更好地評估患者腦血管的調(diào)節(jié)能力，評估TBI患者的預后。

3.2確定TBI患者的最佳CPPPRx作為全球優(yōu)勢指標之一，不僅可以反映血管反應性，還能反映腦血管自我調(diào)節(jié)能力的喪失程度。PRx值最有價值的范圍為1到+1，當PRx值為負值或0時，表示正常反應性血管，當PRx為正時則表示受損反應性血管，且PRx已經(jīng)被證明可隨CPP的變化而發(fā)生變化。在此理論基礎上，Steiner等［16］通過PRx計算出了最佳CPP值（optimal CPP，CPPopt），即患者PRx值最低時所對應的CPP值為CPPopt；在2002年通過對144例頭部損傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，預后良好組的患者CPPopt值明顯低于預后不良組患者的CPPopt值；該結論意味著一個患者的CPPopt值可用于評估他的預后。但該結論中的CPPopt是由記錄數(shù)據(jù)后將數(shù)據(jù)進行回顧性分析計算得出的，所以能否對患者進行前瞻性干預治療方面仍存在缺陷。為彌補這一缺陷，Aries等［17］通過對372例TBI患者進行研究發(fā)現(xiàn)，過低的CPP和過高的CPP都與較差的腦血管壓力反應相關，并且低于平均最佳水平的CPP比高于平均最佳水平的CPP對患者大腦壓力反應性的損害更大。不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)壓力低于最佳CPP時TBI患者的死亡率增加，而壓力高于最佳CPP時TBI患者的嚴重殘疾率會增加，當患者CPP接近最佳CPP時，患者良好和中度殘疾的比例顯著且達到峰值。以上研究都表明，PRx不僅可用于單獨預測患者預后，并且還可以通過PRx計算出最佳CPP來預測患者的結局。

3.3PRx的衍生參數(shù)預測患者的預后

3.3.1長PRx長PRx（Long PRx， LPRx）反映了ABP及ICP在0.000 8～0.008 Hz的范圍內(nèi)的緩慢變化，又叫做低頻PRx。SánchezPorras等［18］通過對29例TBI患者研究發(fā)現(xiàn)，LPRx可能與TBI患者6個月預后相關。但Riemann等［19］發(fā)現(xiàn)LPRx和PRx預測患者預后不良的能力比預測患者死亡的能力差，而LPRx/PRx則在預測嚴重TBI患者預后中成績顯著。其后，Lang等［20］又通過對224名TBI患者研究發(fā)現(xiàn)其死亡率與高平均LPRx顯著相關，所以LPRx也可以作為預測患者死亡獨立因子，并且LPRx也可用于計算患者CPPopt，其效果不亞于PRx，但遺憾的是LPRx評估TBI患者預后的能力比PRx弱，因此限制了LPRx的發(fā)展［21］。即便如此，LPRx也為評估大腦自動調(diào)節(jié)能力和預后提供了新的思路。

3.3.2超低頻PRxLPRx的出現(xiàn)給Paolo博士及其團隊提供了靈感，由此他們提出了超低頻PRx（ultralowfrequency PRx， ULPRx），研究中發(fā)現(xiàn)ULPRx具有足夠的分辨率，也能夠預測TBI患者的預后，且其閾值0和+0.25與TBI患者12個月的死亡率密切相關［22］。但其能否用于指導臨床治療，仍需要大量的臨床研究來證明。

3.3.3PRx5515PRx雖然被證實是預測TBI患者預后的獨立因素，但在其時間演變上研究較少，為了彌補這一缺陷，PRx5515由此誕生，它分析的是周期55秒至15秒的慢波，PRx5515的發(fā)現(xiàn)使該指數(shù)在時間上的穩(wěn)定性得以完善。Güiza等名號對362例TBI患者進行研究發(fā)現(xiàn)，因PRx5515在時間演變上的優(yōu)勢使之在預測患者臨床結果時表現(xiàn)出比PRx更強的相關性，且PRx5515在蛛網(wǎng)膜下腔出血和顱內(nèi)高壓的患者中均表現(xiàn)卓越［23］。

3.4PRx提高受損大腦對ICP的耐受程度Kurland等［24］通過對259例嚴重TBI患者研究發(fā)現(xiàn)，其ICP耐受性與患者年齡和血管壓力自動調(diào)節(jié)能力有關，高ICP或低ICP時患者受損的大腦可耐受的時間更短。但在腦血管壓力反應性保存的情況下，受損的大腦可耐受更大程度和持續(xù)時間更長的高ICP或低CPP損傷。這一研究結果證明，若能保存患者的腦血管壓力反應性，則可減少患者大腦損傷程度，改善患者預后。

4PRx影響患者預后的機制

TBI患者腦血管壓力反應受損后影響患者預后的機制尚未完全明確，在動物模型的實驗中發(fā)現(xiàn)腦組織損傷時，損傷中心和周圍區(qū)域的腦血管反應即使沒有明顯結構性血管損傷，也會損傷微血管功能［25］。Mathieu等［26］為了探索急性TBI患者PRx與創(chuàng)傷性病變進展之間的關系，通過對50例TBI患者的研究發(fā)現(xiàn)，此類患者腦血管反應性的受損程度與挫傷周圍水腫進展之間存在顯著相關性。但這仍需要大量的前瞻性實驗來進一步重新評估，盡管如此，該實驗結果也為研究PRx影響患者預后的機制提供了理論思路。

5PRx的缺點

當然PRx也存在著其缺點，這可能影響了它在臨床上的應用。PRx是通過ABP和ICP計算而得出，但如果記錄不到相關慢波，則PRx不能發(fā)揮其作用，但這種情況很少出現(xiàn)，并不會對PRx在臨床上的應用造成太大的影響［4］。PRx的計算復雜，但其可靠程度的提高空間有限［27］。有研究發(fā)現(xiàn)PRx值的測量方法并未統(tǒng)一，不同方法得到的結果相差甚遠［4］。最佳CPP需要大范圍的CPP變化來計算，這導致固定的、相對較短的數(shù)據(jù)周期無法得到可靠的最佳CPP值，但最近研發(fā)出一種可變數(shù)據(jù)周期的方法，可能有助于攻克這一問題［28］。PRx的計算容易受到偽影的影響，但偽影對PRx的影響是可變的，這取決于偽影的形狀、持續(xù)時間和在一個或兩個信號中的存在情況。其中最常見的偽影（快速脈沖）對計算PRx的影響并不顯著，但如果ABP和ICP兩個信號中存在的偽影，將會使PRx值顯著變化，這一影響可能會使臨床醫(yī)師的臨床治療決策發(fā)生重大偏差，導致嚴重后果。所以在測算PRx之前需要仔細去除偽影，這可能會增加數(shù)據(jù)采集的負擔［29］。在治療患者顱內(nèi)高壓的措施日漸完善的情況下，Donnelly等對25年間1 125例患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，PRx值不隨治療措施的加強而改變［30］。而且Zeiler等［31］通過對246例患者的研究發(fā)現(xiàn)，PRx與總顱內(nèi)高壓治療強度相對獨立，即總顱內(nèi)高壓治療強度與患者每日PRx的變化無關，這意味著需要進一步研究腦血管壓力受損的機制，并對癥治療，以加強患者對生理損傷的修復能力，并達到改善患者預后的目的。

6PRx的調(diào)節(jié)因素

PRx作為動態(tài)地反映腦血管反應性的指標，研究發(fā)現(xiàn)年齡和性別是中度/重度TBI后腦血管反應的潛在調(diào)節(jié)因素［5］。Zeiler等［32］通過對165例患者的研究注意到，平均PRx值高于零的患者平均年齡高于51.4歲，而平均PRx數(shù)值低于零的患者平均年齡為41.4歲，且老年患者往往因腦血管反應性受損嚴重而導致預后更差。而這一結果產(chǎn)生的原因可能是衰老過程和淀粉樣蛋白物質(zhì)的積累、慢性炎癥和受損的神經(jīng)元修復機制，導致腦血管系統(tǒng)失去彈性及其完整性，從而引起腦血管反應性的下降［33］。Batson等［5］通過對469例患者的研究發(fā)現(xiàn)，PRx與性別有顯著相關性，其中女性與PRx顯著相關；在2006年的研究表明，基于平均年齡為34歲，相對年輕的女性的PRx值更低；而他們2008年的研究表明，50歲以下女性的PRx比同年齡組的男性低，這可能是因為女性在生殖年齡可以免受炎癥的影響，并受益于雌激素甚至孕激素的保護性血管舒張作用［34］；然而，他們在老年時會失去這些有利因素的保護。有充分的證據(jù)表明，循環(huán)雌激素水平對大腦血管系統(tǒng)有影響，從而促進大腦血管舒張劑前列腺素I2的釋放。相反，在低雌激素狀態(tài)下觀察到，就像男性的情況一樣，血栓素A2占主導地位，可導致腦血管收縮和伴隨效應。從臨床TBI模型中可以明顯看出，黃體酮具有神經(jīng)保護作用，在動物中外源性補充可減少神經(jīng)元損失，改善神經(jīng)生理學和功能結果［3536］。

7總結

根據(jù)門羅凱利顱內(nèi)壓學說，當顱內(nèi)間隙保持不變，腦代償機制完全破壞時，顱內(nèi)體積的小幅增加可能導致ICP顯著增加，從而導致CPP和CBF降低，以及腦組織的繼發(fā)性損傷。因此增加顱內(nèi)代償能力對于指導TBI患者的預后至關重要。目前ICP監(jiān)測廣泛應用于TBI患者的臨床治療，但由于數(shù)據(jù)分析方法的不足，使ICP局限于平均ICP，如果因其他因素導致平均ICP出現(xiàn)錯誤，可能會延誤臨床治療［15］。所以多參數(shù)一起使用可更好地分析疾病、指導治療和預測預后［15］。

PRx是通過ABP與ICP計算而得出的指標，主要用于動態(tài)評估腦血的自主調(diào)節(jié)能力，PRx值也可以指示疾病的嚴重程度，并且PRx在預測死亡方面比單獨的ICP閾值更可靠［37］。雖然PRx及其衍生指標均被證實可以應用于評估患者預后，也有研究對PRx的機制進行了猜測，但仍需大量證據(jù)去證實。并且，PRx在國內(nèi)的應用并不十分廣泛，這可能是因為PRx對TBI患者的治療效果并不十分顯著?，F(xiàn)有研究表明，目前TBI患者的治療強度并不能改善受損的腦血管反應性［31］，這一結果將促進對PRx所涉及的蛋白質(zhì)生物標志物與基因圖譜整合的分子機制的研究［31］，以確定驅(qū)動腦血管反應性受損的潛在機制。并通過大量多中心臨床數(shù)據(jù)的分析來明確治療強度及各種指標對PRx的影響，從而達到改善TBI患者的預后。

此外，PRx的衍生參數(shù)雖在現(xiàn)有的研究表明有預測TBI患者預后的能力，但對于它們的相關描述較少，尚不能完全確定這些指數(shù)將在自動調(diào)節(jié)評估的整體方案中的位置。而且對PRx及PRx的衍生參數(shù)目前大部分的研究都在一小部分患者中進行，有必要對更大的人群甚至多中心聯(lián)合進行驗證性研究。

最后，對PRx的監(jiān)測金標準仍是通過侵入性ICP監(jiān)測及有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測計算得出的，這可能限制了PRx的臨床應用，雖然目前有研究者著力于通過非侵入性方法來估計PRx，但仍存在缺陷。隨著醫(yī)療水平發(fā)展，人們對各種指標的監(jiān)測可能會更傾向于無創(chuàng)監(jiān)測，所以非侵入性方法可能會成為未來研究的熱點。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻］

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