裴雯 李穎

基金項(xiàng)目?靜安區(qū)中醫(yī)藥臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（No.JA2020-Z004）；上海市靜安區(qū)衛(wèi)生科研課題（No.2020MS23）

作者單位?上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院（上海 200072）

通訊作者?李穎，E-mail：llyy018@163.com

引用信息?裴雯，李穎.溫腎活血方治療冠心病HFmrEF的臨床療效及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1291-1295.

摘要?目的：探討溫腎活血方對(duì)射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（HFmrEF）病人的治療作用，同時(shí)探討溫腎活血方治療HFmrEF的機(jī)制是否與提高血管內(nèi)皮功能有關(guān)。方法：將81例HFmrEF病人隨機(jī)分為治療組（40例）與對(duì)照組（41例），兩組均治療12周。對(duì)照組予以冠心病及心力衰竭基礎(chǔ)治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用溫腎活血方。比較兩組病人中醫(yī)證候療效、西醫(yī)心功能療效，并通過觀察中醫(yī)證候積分、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、B型腦鈉肽前體（pro-BNP）來(lái)探討其可能的作用機(jī)制。結(jié)果：對(duì)照組中醫(yī)證候療效總有效率為46.3%，治療組為92.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組心功能療效總有效率為56.1%，治療組為80.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在提高VEGF方面，僅治療組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后LVEF均提高，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組pro-BNP均降低，且治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：溫腎活血方可明顯改善冠心病HFmrEF病人臨床癥狀及心功能，考慮可能與改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。

關(guān)鍵詞?射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭；心力衰竭；溫腎活血方；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.024

隨著我國(guó)老齡化的加劇以及醫(yī)療水平的提升，慢性心力衰竭的發(fā)病率逐年上升，心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)35歲以上的居民中罹患心力衰竭的病人據(jù)估算有890萬(wàn)例［1-4］。與以往僅關(guān)注射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭（HFrEF）不同，目前，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）和射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（HFmrEF）的研究也在逐步開展。如何延緩射血分?jǐn)?shù)的進(jìn)一步下降，阻斷心力衰竭進(jìn)展是目前較為棘手的問題。本課題組在前期使用溫腎之法治療心衰病的基礎(chǔ)上，結(jié)合HFmrEF的主要病理改變，使用溫腎活血之法治療HFmrEF，取得了較好的療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

HFmrEF診斷參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］及《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［5］，1）具有心力衰竭的癥狀和（或）體征；2）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為40%～49%，B型利鈉肽（BNP）升高［BNP＞35 ng/L和/或氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）＞125 ng/L］，并符合以下至少1條：左心室肥厚和/或左心房擴(kuò)大；心臟舒張功能異常；屬于慢性穩(wěn)定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和急性冠脈綜合征（ACS）之后穩(wěn)定的病程階段。

1.1.2?中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］中的慢性心力衰竭及2014年《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)》［7］制定的符合陽(yáng)虛血瘀的心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)，主證：胸悶氣急，短氣乏力，動(dòng)則加劇，胸脅作痛；次證：頸部青筋暴露，腰膝酸軟，面色晦暗，唇甲青紫；舌脈：舌青紫或紫暗，脈弦澀或結(jié)代；主證具備2項(xiàng)，次證具備2項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷；2）美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；3）血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；4）年齡18～75歲，性別不限。

1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)

1）合并能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的疾?。ㄈ缧脑葱孕菘恕?yán)重室性心律失常）者；2）合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；3）精神病病人；4）妊娠或準(zhǔn)備妊娠、哺乳期婦女；5）過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物有過敏史者。

1.4?脫落標(biāo)準(zhǔn)

1）癥狀惡化，危及生命；2）出現(xiàn)其他合并癥、并發(fā)癥等；3）病人依從性差；4）臨床檢查出現(xiàn)不良反應(yīng)；5）受試者自行退出。

1.5?一般資料

采集2020年7月—2021年6月于上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院心病科門診及住院，符合HFmrEF診斷，中醫(yī)辨證為陽(yáng)虛血瘀證的81例病人。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（40例）與對(duì)照組（41例），治療組，男22例，女18例；年齡50～73（62.83±1.01）歲；病程3～15（9.33±0.67）年。對(duì)照組，男19例，女22例；年齡50～75（65.33±1.13）歲；病程2～14（8.35±0.53）年。兩組性別、年齡、病程、合并疾病等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究為隨機(jī)單盲試驗(yàn)，所有入選病人均簽署知情同意書，通過我院倫理委員會(huì)審核。

1.6?治療方法

所有病人均給予控制危險(xiǎn)因素、積極治療原發(fā)病及冠心病基礎(chǔ)治療［血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、抗血小板藥物、β受體阻滯劑、降脂、利尿］。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用溫腎活血方。溫腎活血方組成：制附子9 g，桂枝15 g，黨參15 g，麥冬9 g，山茱萸15 g，山藥15 g，茯苓12 g，丹參30 g，地龍9 g，川芎9 g，枳殼6 g，炙甘草6 g），由我院自動(dòng)煎藥機(jī)制成180 mL的密封包裝藥液，每日分2次口服。治療組與對(duì)照組均治療12周。

1.7?觀察指標(biāo)

1）中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］，按照本試驗(yàn)設(shè)計(jì)的“癥狀評(píng)分計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)”，以無(wú)或證候涵蓋總分的1/3比例分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，主癥分別計(jì)0、2、4、6分，次癥分別計(jì)0、1、2、3分。2）心臟彩超［飛利浦醫(yī)療系統(tǒng)公司（荷蘭）CD70110010型超聲多普勒探測(cè)儀］測(cè)定射血分?jǐn)?shù)。3）檢測(cè)外周血B型腦鈉肽前體（pro-BNP），于清晨空腹取靜脈血，由上海蘭衛(wèi)臨床檢驗(yàn)有限公司使用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)。4）檢測(cè)外周血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），于清晨空腹取靜脈血，由上海蘭衛(wèi)臨床檢驗(yàn)有限公司使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）進(jìn)行檢測(cè)。

1.8?臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1?中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］。療效評(píng)分＝（治療前證候積分－治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。顯效：臨床主次癥狀基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少≥70%；有效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～＜70%；無(wú)效：治療后證候積分減少＜30%；加重：治療后證候積分超過治療前。

1.8.2?心功能療效評(píng)價(jià)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］。按NYHA分級(jí)方法評(píng)定心功能療效，顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級(jí)以上者；有效：心功能提高1級(jí)，但不及2級(jí)者；無(wú)效：心功能提高不足1級(jí)者；惡化：心功能惡化1級(jí)或1級(jí)以上。

1.9?統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料如呈正態(tài)分布，則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)；若呈非正態(tài)分布行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；定性資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)?果

2.1?兩組臨床療效比較

治療組中醫(yī)證候療效總有效率為92.5%，對(duì)照組為46.3%；治療組心功能療效總有效率為80.0%，對(duì)照組為56.1%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組優(yōu)于對(duì)照組。詳見表1、表2。

2.2?中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周后兩組各證候評(píng)分及總分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組中醫(yī)證候積分改善優(yōu)于對(duì)照組。詳見表3。

2.3?VEGF水平比較

2.3.1?治療前不同心功能分級(jí)病人VEGF水平比較

治療前心功能Ⅱ級(jí)與心功能Ⅲ級(jí)病人VEGF水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.036）；心功能Ⅱ級(jí)與心功能Ⅳ級(jí)病人VEGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示心功能早期下降時(shí)，VEGF水平增高，而當(dāng)心功能下降至Ⅳ級(jí)時(shí)，VEGF水平則下降。詳見表4。

2.3.2?兩組治療前后VEGF水平比較

兩組治療前VEGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組VEGF水平升高（P＜0.05），且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表5。

2.4?兩組LVEF比較

兩組治療前LVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組LVEF均改善（P＜0.05），且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表6。

2.5?兩組pro-BNP水平比較

兩組治療前pro-BNP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組pro-BNP均降低，且治療組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表7。

3?討?論

有研究指出，與HFrEF相似，HFmrEF最常見的病因?yàn)槿毖孕呐K病，并較易發(fā)生新的缺血性心臟病事件［8］。HFmrEF能進(jìn)一步進(jìn)展為HFrEF，研究表明部分從HFmrEF進(jìn)展到HFrEF的病人預(yù)后相對(duì)較差［9］。特別在1年內(nèi)，若HFmrEF病人進(jìn)展為HFrEF，則明顯增加其死亡率［10］。因此，必須盡早對(duì)HFmrEF病人進(jìn)行干預(yù)。導(dǎo)致缺血性心肌病最重要的原因是內(nèi)皮功能障礙，方葉青等［11］選擇冠心病病人57 例（冠心病組）和對(duì)照組30例，提取外周血循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）進(jìn)行數(shù)量和細(xì)胞集落的比較，發(fā)現(xiàn)冠心病病人外周血循環(huán)EPC數(shù)量減少，纖溶功能減低，黏附和炎性因子表達(dá)增強(qiáng)。劉楠等［12］發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭病人EPCs數(shù)量在心功能Ⅰ級(jí)、 Ⅱ級(jí)時(shí)增加，在心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)時(shí)下降，提示早期血管受到缺氧、炎癥等刺激，EPCs動(dòng)員增加，而在心血管疾病后期，出現(xiàn)顯性心力衰竭時(shí)，EPCs數(shù)量下降，功能受損。因此，血管內(nèi)皮功能的損傷和恢復(fù)之間的平衡對(duì)于減少血管疾病是非常重要的，有研究提出臨床可通過檢測(cè)病人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和EPCs數(shù)量來(lái)判斷冠心病病人的預(yù)后［13］。由于EPCs數(shù)量較難檢測(cè)，因此，目前都是通過VEGF來(lái)觀察內(nèi)皮功能情況。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)效的促血管生成因子和調(diào)控干細(xì)胞向內(nèi)皮分化的重要細(xì)胞因子。研究表明，VEGF能夠提高EPCs遷移能力、體外血管形成能力及促進(jìn)誘導(dǎo)分化，且隨著VEGF濃度的升高而增強(qiáng)［14］。但此類研究，大多證明VEGF與冠心病事件有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，心功能不全會(huì)減少循環(huán)EPCs與血清VEGF的分泌與激活［15］，但未發(fā)現(xiàn)VEGF與心力衰竭有關(guān)。事實(shí)上，目前對(duì)于HFmrEF的病理、生理機(jī)制包括治療都缺少進(jìn)一步的研究［16-17］。

本研究發(fā)現(xiàn)，VEGF水平在不同的心功能病人中存在不同的變化。心功能Ⅲ級(jí)病人較心功能Ⅱ級(jí)病人VEGF水平升高，提示血管內(nèi)皮增殖功能被激化。而隨著心功能的進(jìn)一步下降，心功能Ⅳ級(jí)病人的VEGF水平較心功能Ⅲ級(jí)病人下降，提示血管內(nèi)皮功能受損，調(diào)控干細(xì)胞分化的能力下降，有可能進(jìn)一步加重病人缺血性心臟病，而對(duì)心力衰竭的預(yù)后不利，進(jìn)一步加重心力衰竭。

臨床中發(fā)現(xiàn)，HFmrEF病人不在少數(shù)，老年人尤其多，大多有心肌梗死或心絞痛的病史，繼而發(fā)生心力衰竭，這也符合目前的調(diào)查結(jié)果［18］。而缺血性心臟病導(dǎo)致慢性心力衰竭的病人，其脈尤以弦脈多見。朱丹溪說：“脈無(wú)水而不軟也”，提示弦脈與臟腑精氣衰微有關(guān)。心在體合脈，心脈的充盈流利當(dāng)與腎精相關(guān)?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸澳I者主水，受五臟六腑之精而藏之?！薄端貑枴そ饏T真言論》曰：“夫精者，身之本也。”腎中精氣既有先天之精，也有后天之精，是全身陰陽(yáng)的根本。因此，心陽(yáng)的充足取決于腎陽(yáng)的充足，心腎相交同樣取決于腎精的充盈。從腎治心有著悠久的歷史。《金匱要略·虛勞病篇》云：“五勞虛極羸瘦……經(jīng)絡(luò)營(yíng)衛(wèi)氣傷，內(nèi)有干血”，當(dāng)為腎虛血瘀的理論。戴國(guó)華等［19］使用補(bǔ)腎活血中藥治療心肌梗死模型大鼠，認(rèn)為其能通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）信號(hào)通路動(dòng)員大鼠骨髓EPCs進(jìn)入血液循環(huán)。湯江泉等［20］研究顯示，補(bǔ)腎益氣方具有延緩血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用。同時(shí)，既往研究表明，活血化瘀類的中藥能促進(jìn)血管EPCs和血管新生，以增強(qiáng)EPCs增殖、遷移和黏附能力［21］。比如丹參、黃芪能促進(jìn)EPCs黏附、增殖，而熟地黃可以促進(jìn)EPCs的動(dòng)員、遷移和形成血管的能力用以修復(fù)心肌梗死［22］。也有研究表明，三七單體可以動(dòng)員骨髓來(lái)源EPCs，可能與調(diào)控骨髓微環(huán)境中干細(xì)胞因子（SCF）/c-kit通路有關(guān)［23］。然而目前大多數(shù)的中藥研究都主要集中在冠心病、心肌梗死的治療上，以活血化瘀藥為主。而在心力衰竭上相關(guān)研究卻較少。

心衰病是多種心系疾病的結(jié)局，是多數(shù)器質(zhì)性心臟病不可避免的轉(zhuǎn)歸。本課題組前期曾使用通靈養(yǎng)心方治療前臨床心力衰竭階段獲得了良好的療效［24］，后結(jié)合董耀榮主任使用通心方提高冠心病病人外周血EPCs的經(jīng)驗(yàn)［25］，運(yùn)用通靈養(yǎng)心方加活血通絡(luò)之品治療HFmrEF，獲得了良好的療效。HFmrEF作為射血分?jǐn)?shù)減少與射血分?jǐn)?shù)保留中間狀態(tài)的心力衰竭，根據(jù)其定義，當(dāng)已有心臟結(jié)構(gòu)功能的表現(xiàn)，而缺血性心臟病又是其主要病因。所謂久病及腎，久病入絡(luò)，因此，溫腎活血方是治療HFmrEF的主要方法之一。本研究表明，陽(yáng)虛血瘀型HFmrEF，或因先天不足，或因久病體虛，導(dǎo)致心陰陽(yáng)虛衰，臟腑功能衰憊而發(fā)病。主要表現(xiàn)為胸悶（痛）、心悸、氣短、疲倦乏力、身寒肢冷、尿少、面肢浮腫、腰膝酸軟等癥狀。此病大都屬于心衰中期，心陽(yáng)受損，腎陽(yáng)不足，心腎陽(yáng)氣無(wú)法互助，心陽(yáng)無(wú)法推動(dòng)血脈，心脈瘀阻，故見胸悶（痛）；心血瘀阻，心脈失養(yǎng)，故見心悸；腎陽(yáng)不足，腎不納氣，故見氣短；陽(yáng)虛無(wú)以運(yùn)化水濕，水飲內(nèi)停，故見尿少、面肢浮腫；陽(yáng)氣虧虛，無(wú)以溫煦，故見疲倦乏力、身寒肢冷；腰為腎之府，腎氣不足，故見腰膝酸軟。此病當(dāng)屬本虛標(biāo)實(shí)之證，其病位在心，涉及腎、氣血、津液。治療當(dāng)以溫腎活血為主。方中附子為君藥，辛溫之品，補(bǔ)腎陽(yáng)之虛，助氣化之復(fù)。桂枝為臣藥，溫經(jīng)散寒，助君藥溫腎助陽(yáng)。山茱萸、山藥助君藥補(bǔ)腎益陰填髓；黨參甘、平，益氣健脾，使陽(yáng)氣生化有源；丹參活血化瘀而不傷氣血，兼安神定志；地龍為血肉有情之品，入絡(luò)搜剔，通絡(luò)止痛；川芎活血行氣，合丹參活血化瘀，共為佐藥。茯苓利水滲濕，配伍桂枝又善溫化痰飲，配伍枳殼健脾理氣，防止藥物滋膩，并有理氣安神之效。麥冬為佐藥，以制附子、桂枝大熱之性，炙甘草既可緩助心陽(yáng)，又可調(diào)和諸藥，為使藥。全方陽(yáng)中有陰，補(bǔ)中有瀉，飲瘀俱化，少陰同調(diào)，共啟溫通心腎，助陽(yáng)活血之功。

本研究表明，溫腎活血法可以改善陽(yáng)虛血瘀型HFmrEF中醫(yī)臨床證候及心功能，提高射血分?jǐn)?shù)及VEGF水平，降低pro-BNP，是治療冠心病HFmrEF的重要方法。

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（收稿日期：2022-07-18）

（本文編輯王麗）