【摘要】 目的 探究連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）聯(lián)合烏司他丁治療嚴(yán)重膿毒癥（SS）的臨床療效。方法 選擇2020年4月至2023年12月醫(yī)院收治的72例SS患者作為研究對(duì)象，在組間基線(xiàn)資料均衡可比原則的基礎(chǔ)上，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各36例。對(duì)照組給予CRRT，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予烏司他丁治療，兩組均持續(xù)治療1周。對(duì)比兩組患者治療前后炎性因子[降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）]、凝血功能[活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）和血小板計(jì)數(shù)（PLT）]及急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）量表評(píng)分、序貫器官衰竭（SOFA）評(píng)分，并統(tǒng)計(jì)兩組患者彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、多器官功能衰竭（MODS）發(fā)生率及病死率。結(jié)果 治療7d后，觀察組患者的PCT、CRP和IL-6等炎性因子水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療7d后，觀察組患者的APTT、PT、TT等凝血功能指標(biāo)水平低于對(duì)照組，而PLT水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療7d后，觀察組患者的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。觀察組患者的DIC發(fā)生率、MODS發(fā)生率、病死率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論 對(duì)于SS患者，采用CRRT聯(lián)合烏司他丁治療，能夠顯著改善患者的炎癥狀態(tài)和凝血功能，降低病死率。

【關(guān)鍵詞】 連續(xù)性腎臟替代療法；烏司他?。粐?yán)重膿毒癥；凝血功能；炎性因子

中圖分類(lèi)號(hào) R459.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1671-0223（2024）20--05

Efficacy of ulinastatin supplementation with continuous renal replacement therapy in the treatment of severe sepsis Fang Lili， Fu Liying， Zhang Xingcheng.Department of Health Management， Fuyang Vocational Technical College， Fuyang 236000， China

【Abstract】 Objective To investigate the efficacy of ulinastatin supplemented with continuous renal replacement therapy （CRRT） in the treatment of severe sepsis （SS） . Methods A total of 72 patients with SS admitted to hospital from April 2022 to December 2023 were selected as the research object， and the patients were randomly divided into two groups based on the principle of equalization of baseline data between groups，36 cases in each group. The control group was given CRRT， and the observation group was given ulinastatin on the basis of the control group， both of which continued for one week. The inflammatory factors [procalcitonin （PCT）， C-reactive protein （CRP） and interleukin-6（IL-6）]， coagulation function [activated partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT）， thrombin time （TT） and blood platelet count （PLT）]，acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHEⅡ） scale and sequential organ failure assessment （SOFA） were compared before and after treatment，and incidence of disseminated intravascular coagulation（DIC）， multiple organ dysfunction（MODS） and mortality in the two groupsscores were calculated. Results After 7 days of treatment， the levels of PCT， CRP and IL-6 in the observation group were significantly lower than those in the control group （Plt;0.05）. After 7 days of treatment， the levels of APTT， PT and TT in the observation group were lower than those in the control group， while the level of PLT was higher than that in the control group （Plt;0.05）. After 7 days of treatment， APACHEⅡ score and SOFA score in the observation group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. The incidence of DIC， MODS and mortality in the observation group were significantly lower than those in the control group （Plt;0.05）. Conclusion For SS patients， CRRT combined with ulinastatin can significantly improve the inflammatory state and coagulation function of patients and reduce the mortality.

【Key words】 Continuous renal replacement therapy; Ulinastatin; Severe sepsis; Clotting function; Inflammatory factors

嚴(yán)重膿毒癥（severe sepsis，SS）是一種嚴(yán)重的感染性疾病，其特點(diǎn)是全身性感染引起的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多器官功能衰竭（multiple organ dysfunction，MODS），甚至危及生命。本病起因于局部感染，如尿路感染、腹膜炎及手術(shù)后等，感染源內(nèi)的細(xì)菌或毒素?cái)U(kuò)散到血液中引起全身性感染[1-2]。SS臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、心率增快、低血壓等[3]。本病治療包括抗生素治療、液體復(fù)蘇、血液凈化技術(shù)等，其中，連續(xù)性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）可以調(diào)節(jié)機(jī)體電解質(zhì)平衡，清除各種毒素、代謝產(chǎn)物、藥物以及炎癥致病因子等，且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，可確保心血管功能穩(wěn)定。目前CRRT已成為各類(lèi)危重癥患者重要的支持療法。SS患者及時(shí)應(yīng)用CRRT治療可有效控制病情，減小臟器功能的損害[4-5]。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，具有抗炎和抗凝血作用，其通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)的釋放和減少炎癥反應(yīng)發(fā)揮作用，常被用于治療嚴(yán)重感染、膿毒癥等炎癥性疾病，以及術(shù)后出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)[6-7]。本研究通過(guò)臨床對(duì)比觀察，探究CRRT聯(lián)合烏司他丁治療SS的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2022年4月至2023年12月醫(yī)院收治的72例SS患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》[8]中關(guān)于膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和血液濾過(guò)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重慢性疾??；②合并內(nèi)臟出血；③對(duì)本研究涉及的藥物過(guò)敏；④合并惡性腫瘤；⑤哺乳期和妊娠期婦女；⑥肝腎功能不全者；⑦存在精神異常者。依據(jù)組間基線(xiàn)資料均衡可比的原則，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各36例。對(duì)照組男21例，女15例；年齡40～70歲，平均年齡52.95±5.96歲；基礎(chǔ)疾?。貉鞲腥?5例，腹腔感染9例，泌尿系統(tǒng)感染8例，肺部感染4例。觀察組男19例，女17例；年齡41～69歲，平均年齡53.52±6.81歲；基礎(chǔ)疾?。貉鞲腥?2例，腹腔感染15例，泌尿系統(tǒng)感染5例，肺部感染4例。兩組患者上述基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)；患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 在基礎(chǔ)治療（包括治療原發(fā)病、抗感染、對(duì)癥支持、營(yíng)養(yǎng)支持、抗休克等）的基礎(chǔ)上，給予CRRT，CRRT選取費(fèi)森尤斯AV1000S血濾器，所用體外循環(huán)管路為一次性血液透析濾過(guò)器及配套管路；采用股靜脈留置導(dǎo)管作為血管通路。CRRT采用連續(xù)性靜脈血液透析加濾過(guò)模式，血流量控制在100～180ml/min；前加后稀釋?zhuān)恢脫Q液采用南京軍總醫(yī)院配方。治療療程為1周。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予烏司他丁治療[9]，烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040506）初期每次100 000U溶于500ml 5％葡萄糖注射液或0.9％生理鹽水注射液中靜脈滴注，每次靜滴1～2h，每日1～3次，以后隨癥狀消退而減量，給藥1周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）炎性因子水平：包括降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）[10]。按照天津科維諾生物科技有限公司提供的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行炎癥因子水平檢測(cè)。

（2）凝血功能指標(biāo)：包括活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）和血小板計(jì)數(shù)（blood platelet count，PLT）[11]。各采集2管2ml外周靜脈血，以離心半徑10cm、3000r/min離心10min，離心后取上層血漿放置在賽科希德SF8200血凝儀上進(jìn)行凝血功能指標(biāo)測(cè)定。

（3）急性生理與慢性健康Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ， APACHEⅡ）量表評(píng)分、序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分[12]：APACHEⅡ評(píng)分=急性生理評(píng)分+年齡評(píng)分+慢性健康評(píng)分，APACHEⅡ評(píng)分的理論最高值為71分，15分及以上歸屬為重癥，15分以下歸屬為非重癥。SOFA評(píng)分采用6個(gè)標(biāo)準(zhǔn)（呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟系統(tǒng)）反應(yīng)器官系統(tǒng)的功能，每項(xiàng)設(shè)定為0～4分。最后，將各個(gè)系統(tǒng)的分?jǐn)?shù)相加，得到總的SOFA評(píng)分，評(píng)分范圍0～24分。

（4）彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、MODS發(fā)生率及病死率。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

應(yīng)用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料計(jì)算百分率，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

治療前，兩組患者PCT、CRP和IL-6等炎性因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療7d后，兩組患者上述炎性因子水平均下降，但觀察組各因子水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后凝血功能比較

治療前，兩組患者APTT、PT、TT、PLT等凝血功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療7d后，兩組患者APTT、PT、PLT均降低，TT均增加；組間比較，觀察組患者的APTT、PT均低于對(duì)照組，而TT和PLT則均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分比較

治療前，兩組患者APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療7d后，兩組患者APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均下降，但觀察組APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者DIC及MODS發(fā)生率、病死率比較

觀察組患者的DIC發(fā)生率、MODS發(fā)生率、病死率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

在臨床實(shí)踐中，SS需要綜合應(yīng)用抗生素治療、液體復(fù)蘇、血管活性藥物等多種治療手段。近年來(lái)，CRRT廣泛應(yīng)用于膿毒癥的治療，其具有減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、調(diào)控機(jī)體水電解質(zhì)平衡、減輕機(jī)體容量負(fù)荷等多種優(yōu)點(diǎn)[13]。烏司他丁作為一種抗利尿激素，在調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)功能和抑制炎癥反應(yīng)方面具有潛在的治療價(jià)值[14-15]。因此，本研究旨在探討CRRT聯(lián)合烏司他丁治療SS患者的療效，為SS的治療提供新的思路和方法，以改善患者的預(yù)后和治療效果。

PCT、CRP和IL-6可反映全身性炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度。本研究中，治療7d后，觀察組患者的PCT、CRP和IL-6水平顯著低于對(duì)照組。這提示，CRRT聯(lián)合烏司他丁能夠顯著降低炎性因子水平。原因在于，CRRT可以清除中小分子量的炎癥介質(zhì)，應(yīng)用于膿毒癥患者的救治效果良好[16]。而烏司他丁作為抗利尿激素，具有抑制炎癥介質(zhì)釋放、調(diào)節(jié)循環(huán)系統(tǒng)功能和抗菌作用[17]。烏司他丁可抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，而這些炎癥介質(zhì)在炎癥過(guò)程中起重要作用，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和持續(xù)。烏司他丁的抑制作用可以減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而降低炎癥水平；調(diào)節(jié)免疫功能，包括調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的活性、減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和調(diào)節(jié)免疫球蛋白的產(chǎn)生。烏司他丁通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，可以抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)，從而減輕炎癥狀態(tài)。另外，氧化應(yīng)激是由于氧自由基產(chǎn)生過(guò)多而導(dǎo)致的細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)。烏司他丁具有抗氧化作用，可以中和氧自由基，減少氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷。烏司他丁還可以通過(guò)減少氧化應(yīng)激減輕細(xì)胞受損引起的炎癥反應(yīng)。因此，CRRT聯(lián)合烏司他丁可以發(fā)揮協(xié)同作用，清除體內(nèi)有害物質(zhì)，抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定循環(huán)系統(tǒng)，從而改善患者的炎癥狀態(tài)和預(yù)后。

APTT、PT、TT是評(píng)估凝血系統(tǒng)內(nèi)在和外在凝血通路功能的常用指標(biāo)。在感染和炎癥狀態(tài)下，凝血因子的異?；罨拖膶?dǎo)致這些指標(biāo)的異常變化；PLT可反映患者的血小板數(shù)量，而血小板在維持正常凝血功能和止血過(guò)程中起關(guān)鍵作用[18]。在感染和炎癥狀態(tài)下，血小板可能受到影響，導(dǎo)致凝血功能異常[19]。本研究中，治療7d后，觀察組患者的APTT、PT、TT水平低于對(duì)照組，PLT水平高于對(duì)照組。這是由于烏司他丁的抗凝血作用和對(duì)凝血功能的調(diào)節(jié)作用。烏司他丁可以通過(guò)抑制血小板活化和凝血因子的異常活化，改善凝血功能，降低凝血時(shí)間，從而減輕感染和炎癥狀態(tài)對(duì)凝血系統(tǒng)的影響[20]。烏司他丁作為蛋白酶抑制劑，直接或間接地抑制參與凝血過(guò)程的某些酶活性，如纖維蛋白溶解酶，從而防止過(guò)度纖溶，維持凝血-纖溶系統(tǒng)的平衡。另外，烏司他丁還可以通過(guò)抑制血小板的過(guò)度活化，減少血小板聚集，防止血栓形成。同時(shí)，其有助于保護(hù)血小板膜的完整性，促進(jìn)其正常功能的恢復(fù)。

APACHEⅡ評(píng)分是一個(gè)綜合評(píng)價(jià)重癥監(jiān)護(hù)病房患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)，其包含12個(gè)生理參數(shù)和1個(gè)年齡因素，分?jǐn)?shù)越高，表示病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。SOFA評(píng)分系統(tǒng)則專(zhuān)注于評(píng)估多器官功能障礙的嚴(yán)重程度，每增加1分，意味著器官功能惡化，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[21-22]。本研究中，治療7d后觀察組患者的APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分均低于對(duì)照組，說(shuō)明CRRT聯(lián)合烏司他丁治療在改善患者整體狀況和器官功能方面表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。產(chǎn)生這一結(jié)果的原因可能是烏司他丁的抗炎、抗凝、保護(hù)細(xì)胞和組織功能的作用，以及CRRT對(duì)有害物質(zhì)的有效清除，共同改善了患者的整體生理狀態(tài)[23]。本研究中，觀察組患者的DIC發(fā)生率、MODS發(fā)生率、病死率均顯著低于對(duì)照組。其原因是烏司他丁在抑制血栓形成、減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫功能等方面的作用。另外，烏司他丁可能對(duì)血管通透性和微循環(huán)有一定的調(diào)節(jié)作用，從而有助于改善患者的病情。

綜上所述，對(duì)于SS患者，采用CRRT并輔以烏司他丁治療，能夠顯著改善患者的炎癥狀態(tài)和凝血功能，同時(shí)降低病死率。

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[22] 陳杰彬，賴(lài)偉蘭，李成杰，等.烏司他丁對(duì)缺血性急性腎損傷大鼠腎功能及腎損傷因子-1水平的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2022，38（11）：1219-1222，1226.

[23] 文芳，司少魁.醒腦靜注射液聯(lián)合烏司他丁、連續(xù)性腎臟替代治療對(duì)膿毒癥合并急性腎損傷患者的療效、免疫功能及血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].臨床腎臟病雜志，2024，24（1）：25-32.

[2024-06-26收稿]

基金項(xiàng)目：安徽省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目（編號(hào)：2023AH 052424）；阜陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院成果培育轉(zhuǎn)化項(xiàng)目（編號(hào)：2022 KYXM17）