蔣開平

運(yùn)用“春夏養(yǎng)陽 秋冬養(yǎng)陰”理論干預(yù)治療慢性HBV 感染免疫耐受的探討

蔣開平

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染免疫耐受的干預(yù)治療正受到臨床高度關(guān)注。通過分析慢性HBV感染免疫耐受的治療現(xiàn)狀，結(jié)合臨床實(shí)踐，提倡從長(zhǎng)計(jì)議，引入基于“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”理論的中醫(yī)綜合治療方案進(jìn)行整體干預(yù)治療，內(nèi)容包括：辨證論治基本方藥、宗李時(shí)珍之說因時(shí)選擇用藥、按藥物屬性因時(shí)選擇用藥、因時(shí)調(diào)整治法方藥以及因時(shí)調(diào)攝精神、因時(shí)調(diào)攝起居、因時(shí)調(diào)攝形體鍛煉、因時(shí)調(diào)攝飲食等身心調(diào)攝項(xiàng)目。通過該方案的綜合治療，部分慢性HBV感染免疫耐受患者，可不同程度出現(xiàn)免疫耐受被打破的現(xiàn)象，若不能有效實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，還可為繼續(xù)使用抗病毒西藥制劑謀求較好的切入點(diǎn)，從而提高HBV抗治療的成功率。

春夏養(yǎng)陽；秋冬養(yǎng)陰；乙型肝炎病毒；免疫耐受

Abstract：The intervention treatment of immune tolerance in patients with chronic HBV infection are being clinical attened. By analyzing the status quo of the treatment in immune tolerance patients with chronic HBV infection, combined with clinical practice, the author introduced a integrated therapy program based on the “supporting Yang in spring and summer, supporting Yin in autumn and winter” theory of TCM, in which there were basic recipe based on the theory of TCM, the medicine experience of Li Shi Zhen's , the selection of medication in different season according to drug-like properties,the adjustment of treatment or recipe in different season and the the physical and psychological adjustment in different season ---- the spirit , the living ,the physical exercise,the diet and so on. Treated by the program, some patients with chronic HBV infection can occur a broken phenomenon of immune tolerance to a certain extent. If the serum conversion of HBeAg can not be effectively achieved in these patients, a better opportunity for anti-HBV treatment of western drugs may be seeked so as to enhance the success rate of anti-HBV treatment .

Key words：Supporting Yang in spring and summer；Supporting Yin in autumn and winter；Hepatitis B virus（HBV）；Immune tolerance

免疫耐受是乙型肝炎慢性化的最主要機(jī)制，其形成既有宿主因素、也有病毒因素[1]。慢性HBV感染免疫耐受的主要群體為 HBeAg陽性慢性 HBV攜帶者和部分HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者。這類患者由于對(duì)抗HBV治療西藥制劑（干擾素或核苷類似物）的應(yīng)答較差，長(zhǎng)期使用具有難以規(guī)避副作用、耐藥、成本效益差等不利因素，故不主張治療者占據(jù)多數(shù)，僅須長(zhǎng)期隨訪觀察，待血清ALT水平升高或肝活檢發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性炎癥時(shí)才開始治療[2]。一些探索性治療雖時(shí)有報(bào)道，但整體療效仍相當(dāng)有限[3]。目前，我們必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)是：該類患者不僅肝組織學(xué)正常者較少，且長(zhǎng)期處于高病毒載量狀態(tài)，而高病毒載量狀態(tài)又與慢性肝病不良預(yù)后（肝功能失代償、肝硬化、肝癌）關(guān)系密切[4]。因此，從提高患者生存質(zhì)量角度出發(fā)，該類患者應(yīng)該從長(zhǎng)計(jì)議，積極運(yùn)用中醫(yī)綜合療法進(jìn)行整體治療，這也是筆者或大部分中醫(yī)同仁治肝病的觀點(diǎn)[5]。根據(jù)多年臨床實(shí)踐，茲擬中醫(yī)“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”理論為指導(dǎo)，對(duì)慢性HBV感染免疫耐受的干預(yù)治療進(jìn)行探討。

1 “春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”理論的引入

1.1 理論溯源 “春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”出自《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問?四氣調(diào)神大論》：“夫四時(shí)陰陽者，萬物之根本也。所以圣人春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰，以從其根，故與萬物沉浮于生長(zhǎng)之門”?！按合酿B(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”理論，歷代醫(yī)家從不同角度立論，充分發(fā)掘經(jīng)旨，形成了不同觀點(diǎn)，對(duì)后世臨床引申應(yīng)用產(chǎn)生了深刻影響。若從切中“法于陰陽”的原文原意分析，當(dāng)推明·馬蒔《黃帝內(nèi)經(jīng)素問注證發(fā)微》中的闡述：“春夏而有養(yǎng)生養(yǎng)長(zhǎng)之道者，養(yǎng)陽氣也；秋冬而有養(yǎng)收養(yǎng)藏之道者，養(yǎng)陰氣也?！奔创合漠?dāng)順其生長(zhǎng)之氣，以養(yǎng)陽氣；秋冬當(dāng)順其收藏之氣，以養(yǎng)陰氣。該理論不僅對(duì)中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)有重要意義，對(duì)中醫(yī)臨床治療學(xué)的價(jià)值亦不可忽視：如應(yīng)用“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”理論指導(dǎo)順時(shí)養(yǎng)生，已逐步為中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)界或中醫(yī)“治未病”領(lǐng)域所推崇；指導(dǎo)臨床因時(shí)辨證立法和因時(shí)選擇用藥；冬病夏治，夏病冬治，等等。

1.2 應(yīng)用“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”理論治療慢性 HBV感染免疫耐受的必要性 ①免疫耐受是慢性 HBV感染的重要特征，罹患人群眾多，臨床必須高度重視。②中西醫(yī)界目前對(duì)慢性HBV感染的處理側(cè)重藥物治療，理想方案有限，非藥物療法涉及更少。③慢性HBV感染患者，心理健康面臨折磨[6]，可通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)而不同程度干預(yù)人體的免疫應(yīng)答。?？漆t(yī)師對(duì)此雖有意識(shí)，但卻力不從心。④慢性HBV感染患者，對(duì)精神情志、飲食起居、形體鍛煉等藥物之外的身心調(diào)攝較為關(guān)注，而臨床尚無理想方案實(shí)施。⑤中醫(yī)對(duì)慢性疾病特別是在免疫功能調(diào)節(jié)方面的治療優(yōu)勢(shì)，逐步獲得行業(yè)認(rèn)可。⑥中醫(yī)學(xué)特色除強(qiáng)調(diào)辨證論治外，更重視整體觀念。人和自然界是一個(gè)有機(jī)整體，隨四時(shí)變化厘定治法、斟酌方藥及調(diào)攝身心，方能切中“天人合一”之宗旨。⑦慢性HBV感染免疫耐受患者，病情纏綿、療程漫長(zhǎng)，單一式的辨證論治藥物治療，難以適應(yīng)錯(cuò)綜復(fù)雜的病情變化，從長(zhǎng)計(jì)議擬定中醫(yī)綜合治療方案提上議事日程。⑧“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”理論在中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)中推崇備至，而對(duì)慢性病綜合治療的指導(dǎo)作用則呼聲不高甚或被遺忘。⑨慢性 HBV感染免疫耐受是最常見的難治性慢性疾病之一。中醫(yī)綜合治療不僅要強(qiáng)調(diào)基于四診的辨證論治，更要關(guān)注法于“天人合一”的整體觀念，隨四時(shí)變化而厘定治法、化裁方藥、調(diào)攝身心。

有鑒于此，可引用“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”理論治療慢性HBV感染免疫耐受。

2 臨床實(shí)施

2.1 辨證論治 慢性 HBV感染免疫耐受的中醫(yī)病機(jī)不外正虛、邪實(shí)二端。正虛偏于肝脾腎虛損、氣血陰陽不足；邪實(shí)趨向濕、熱、痰、毒。臨床上，中醫(yī)證型單一出現(xiàn)頻率不高，多為兩個(gè)或兩個(gè)以上證型兼夾顯現(xiàn)，須仔細(xì)辨別。一般而言，以濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝郁脾虛為最主要或最基本的演變證型[7]。濕熱蘊(yùn)結(jié)，宗葉天士“分消上下”之意，選溫膽湯分消走泄；肝郁脾虛，選逍遙散疏肝健脾。二方合用切中病機(jī)主體，故可以作為基本方，并根據(jù)兼證情況適當(dāng)化裁。熱毒熾盛者，加葉下珠、虎杖、金銀花；兼氣虛征象者，加黃芪；兼陰虛征象者，去枳實(shí)，加生地黃、麥冬；兼腎虛征象者，加菟絲子、仙靈脾；兼瘀血征象者，加姜黃、丹參，等等。

2.2 因時(shí)論治

2.2.1 宗李時(shí)珍之說，因時(shí)選擇用藥 宗李時(shí)珍《本草綱目?卷一?序列上?四時(shí)用藥例》之說，在辨證論治基本方基礎(chǔ)上：春季，加辛溫之薄荷、荊芥以順春升之氣；夏季，加辛熱之香薷、生姜以順夏浮之氣；秋季，加酸溫之烏梅以順秋降之氣；冬季，加苦寒之黃芩、知母以順冬沉之氣。

2.2.2 按藥物屬性，因時(shí)選擇用藥 《素問?陰陽應(yīng)象大論》：“陰味出下竅，陽氣出上竅。味厚者為陰，薄為陰之陽；氣厚者為陽，薄為陽之陰。味厚則泄，薄則通；氣薄則發(fā)泄，厚則為熱。壯火之氣衰，少火之氣壯；壯火食氣，氣食少火；壯火散氣，少火生氣。氣味辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌泄為陰?！币虼?，春夏可適當(dāng)擇用輕清升浮氣薄之品以養(yǎng)陽，秋冬則靈活斟酌重潛沉降味厚之輩而養(yǎng)陰。

2.2.3 在辨證基礎(chǔ)上，因時(shí)調(diào)整治法方藥

2.2.3.1 春夏 ①溫補(bǔ)陽氣，適當(dāng)選擇黃芪、桂枝、仙靈脾、巴戟天等溫補(bǔ)肝氣肝陽之品，劑量不宜過大，或合用小柴胡湯、桂枝湯、小建中湯等方劑。②祛濕養(yǎng)陽，根據(jù)舌脈及臨床癥狀，判定濕滯多寡，適當(dāng)選擇厚樸、廣藿香、蒼術(shù)、豆蔻、茯苓、澤瀉等苦燥、芳化、淡滲之品，或合用平胃散、五苓散、二陳湯等方劑，寓前賢“通陽不在溫，而在利小便”之旨意。

2.2.3.2 秋冬 ①滋補(bǔ)陰精，適當(dāng)選擇熟地黃、山萸肉、何首烏等藥味，或六味地黃湯、左歸丸等方劑。②潤(rùn)燥養(yǎng)陰，適當(dāng)選擇沙參、麥冬、瓜蔞仁等藥味，或一貫煎、芍藥甘草湯等方劑。

2.3 身心調(diào)攝 身心調(diào)攝，是慢性 HBV感染免疫耐受患者臨床治療必須重視的問題?！端貑?四氣調(diào)神大論》中[7]春三月……”、“夏三月……”、“秋三月……”、“冬三月……”的精辟論斷，囊括了因時(shí)調(diào)攝精神、因時(shí)調(diào)攝起居、因時(shí)調(diào)攝形體鍛煉、因時(shí)調(diào)攝飲食等身心調(diào)攝的主要內(nèi)容，極具特色。臨床實(shí)踐中，應(yīng)積極引用，并以健康處方形式實(shí)施[12]。

表1 “慢性HBV感染免疫耐受患者”中醫(yī)健康教育處方

3 療效觀察

慢性HBV感染免疫耐受患者，病程漫長(zhǎng)，需長(zhǎng)期治療，故治療時(shí)間段要覆蓋春、夏、秋、冬四個(gè)時(shí)節(jié)，療程至少一年以上。治療后，凡 ALT ＞2倍正常值上限，HBeAg定量水平較治療前下降50%以上或HBV DNA定量水平較治療前下降1個(gè)log10以上者，即可視為慢性HBV感染免疫耐受被打破。其中，ALT升高與否及 ALT升高水平何如是重要判定指標(biāo)。HBV DNA水平的下降，則不完全同步于ALT水平的升高，常有一定的滯后性甚或短期內(nèi)變化不，HBeAg水平的下降又常滯后于 HBV DNA水平的下降。此外，還可通過外周血樹突狀細(xì)胞（DC）功能、CTL活性、Th1/TH2細(xì)胞因子等指標(biāo)的觀察，佐證免疫耐受被打破的可能機(jī)制。心理健康測(cè)評(píng)（SCL-90）、生活質(zhì)量調(diào)查（SF-36）[8]，不僅有助于了解患者身心健康的恢復(fù)情況，還可與免疫耐受被打破的強(qiáng)弱程度進(jìn)行相關(guān)性分析。

4 后續(xù)措施

4.1 適當(dāng)“呵護(hù)”免疫清除期 對(duì)慢性 HBV感染或慢性乙型肝炎而言，ALT不單是炎癥損傷的提示，更是衡量機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)[2]。當(dāng)ALT升高時(shí)，機(jī)體可能處于免疫激活期或免疫清除期，有時(shí)則預(yù)示著會(huì)出現(xiàn)血清HBV DAN載量下降或陰轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的較好治療應(yīng)答效果。之后，ALT則會(huì)隨著病毒的清除或病毒復(fù)制的被抑制而較快恢復(fù)正常，即所謂“不降酶而酶自降”[9]。因此，中醫(yī)論治慢性HBV感染時(shí)，宜適當(dāng)呵護(hù)免疫清除期。

4.2 權(quán)衡利弊，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn) 血清的 ALT“提升”，并不是毫無顧忌地升而不止，須同時(shí)對(duì) BIL、TCH、GLU、ALB、PT等肝功能指標(biāo)及患者的自覺狀態(tài)進(jìn)行嚴(yán)密觀察，當(dāng)有肝功能失代償趨向或難以獲得血清 HBV DAN載量下降、陰轉(zhuǎn)及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換等療效時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案，以免得不償失。故中醫(yī)論治慢性HBV感染出現(xiàn)ALT升高時(shí)，宜權(quán)衡利弊，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，隨機(jī)應(yīng)變。

4.3 甄別藥物性肝損傷 中醫(yī)論治慢性 HBV感染時(shí)而出現(xiàn)的ALT升高，在短期內(nèi)雖預(yù)示著肝臟炎癥性病變有加重的可能，但尚無肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，因BIL、TCH、GLU、PT、ALB等肝臟儲(chǔ)備功能指標(biāo)大都處于正常范圍；同時(shí)，GGT、ALP等指標(biāo)亦波動(dòng)不大，藥物性肝損傷特點(diǎn)不明顯，故此種ALT升高現(xiàn)象屬治療過程中的正常反應(yīng)，而非藥物性肝損傷。當(dāng)出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，ALT可在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常并少有波動(dòng)，其長(zhǎng)期預(yù)后可望進(jìn)一步改善。

4.4 為抗病毒西藥制劑發(fā)揮最佳效應(yīng)搭建平臺(tái) 中醫(yī)論治慢性HBV感染而出現(xiàn)的ALT升高，與干擾素、核苷類似物等抗病毒藥物治療“大三陽”慢乙肝患者時(shí)，ALT水平較高者往往能獲得較好治療應(yīng)答效果的理念有相通之處；另一方面，對(duì)中醫(yī)論治慢性HBV感染而出現(xiàn)ALT升高、但不能達(dá)到HBeAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者而言，還可為繼續(xù)使用干擾素、核苷類似物等抗病毒西藥制劑謀求較好的切入點(diǎn)，從而提高這類藥物治療的成功率。

[1] 林春景,吳金明.乙型肝炎病毒感染免疫耐受機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志,2007,34(4):274-280.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[S].中華肝臟病雜志,2005,13(12): 881-889.

[3] 田霞,盧秉久.慢性乙型肝炎免疫耐受機(jī)理及中西醫(yī)結(jié)合免疫治療述要[J].中醫(yī)藥學(xué)刊, 2004,22(2):289-290.

[4] Chen G, Lin W, Shen F, et al.Past HBV viral load as predictor of mortality and morbidity from HCC chronic liver disease in a prospective study[J]. Am J Gastroenterol,2006,101:1797-1803.

[5] 楊麗莎.HBV攜帶亞健康狀態(tài)免疫辨證的思路[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2007,13(1):17-18.

[6] 郭福玲.慢性乙型肝炎患者及其配偶心理狀況[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2007,11(39):7946-7950.

[7] 葉永安,江 鋒,趙志敏,等. 慢性乙型肝炎中醫(yī)證型分布規(guī)律研究[J].中醫(yī)雜志,2007,48(3):256-258.

[8] 郝新潔,宋文質(zhì),王金臺(tái),等.慢性乙型肝炎病人生活質(zhì)量及影響因素分析[J].中國(guó)公共衛(wèi)生,2005,21(7):820-822.

[9] 蔣開平,陶銀,何應(yīng)偉,等. 慢性乙型肝炎病中醫(yī)辨證論治后轉(zhuǎn)氨酶變化模式與血清HBeAg轉(zhuǎn)換的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào),2004,19(增刊):253-255.

Stuady on Theories “Supporting Yang in spring and summer, Supporting Yin in Autumn and Winter” Put to Use in Immune Tolerance Patients with Chronic Hepatitis B virus (HBV) Infection

Jiang Kaiping Department of Liver Disease , Foshan Hospital of TCM , Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM , Foshan 528000 ,China

10.3969/j.issn.1672-2779.2011.01.001

1672-2779（2011）-01-0001-03

2010-10-29）

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院肝病科（528000）