魏巍

[摘要] 目的 觀察英夫利昔單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎（AS）髖關(guān)節(jié)病變的療效。 方法 15例AS患者同時(shí)伴有髖關(guān)節(jié)病變，第0、2、6周給予靜脈滴注英夫利昔單抗（3 mg/kg）治療。評(píng)價(jià)治療前和治療后第6、12周時(shí)AS病情活動(dòng)指數(shù)評(píng)分（BASDAI）、AS功能指數(shù)評(píng)分（BASFI）、Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分、腰痛、腰背晨僵時(shí)間以及紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）的變化。 結(jié)果 15例患者Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分治療后第6、12周顯著高于治療前（P ＜ 0.01）；BASDAI、BASFI、腰痛、腰背晨僵時(shí)間以及ESR、CRP治療后第6、12周與治療前相比明顯下降（P ＜ 0.01）。治療期間1例患者在第6周出現(xiàn)輸液反應(yīng)。 結(jié)論 英夫利昔單抗治療AS髖關(guān)節(jié)病變起效快、療效好，而且不良反應(yīng)輕，同時(shí)安全性高。

[關(guān)鍵詞] 強(qiáng)直性脊柱炎；髖關(guān)節(jié)病變；英夫利昔；TNF拮抗劑

[中圖分類號(hào)] R593.23[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）21-0054-02

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性全身炎性病變，主要侵犯中軸關(guān)節(jié)，部分患者可累及內(nèi)臟器官和外周關(guān)節(jié)。在外周關(guān)節(jié)病變中，髖關(guān)節(jié)受累是AS致殘的主要原因之一[1]。AS髖關(guān)節(jié)病變據(jù)報(bào)道可達(dá)60%[2]，其治療是全世界風(fēng)濕病學(xué)家面臨的難題。其難點(diǎn)之一是傳統(tǒng)藥物治療療效有限，缺乏有效的治療藥物。近年來，國外使用腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗劑治療包括AS在內(nèi)的脊柱關(guān)節(jié)病，取得了令人矚目的療效，為AS的治療帶來了曙光[3]。西安楊森公司生產(chǎn)的TNF-α抑制劑英夫利昔單抗（類克）是人鼠嵌合的IgG1κ同型鏈單克隆抗體，國外隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，此藥可以顯著改善AS患者脊柱和關(guān)節(jié)外癥狀。本研究通過對(duì)2009年1月～2010年6月我院風(fēng)濕科收住的15例使用西安楊森公司生產(chǎn)的批號(hào)為S20060024英夫利昔單抗（第0、2、6周靜脈滴注3 mg/kg）治療AS髖關(guān)節(jié)病變患者臨床結(jié)果分析、總結(jié)，以評(píng)價(jià)英夫利昔單抗對(duì)AS髖關(guān)節(jié)病變的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2009年1月～2010年6月在我院住院治療的AS髖關(guān)節(jié)病變患者，均為男性患者，年齡18～36歲，平均（26±5）歲，病程6個(gè)月～8年，平均（2±1）年，髖關(guān)節(jié)單側(cè)受累5例，雙側(cè)病變10例，共25個(gè)髖關(guān)節(jié)受累，其中Ⅰ期病變14個(gè)，Ⅱ期病變11個(gè)，全部病例診斷符合1984年修訂AS紐約標(biāo)準(zhǔn)[4]：經(jīng)血液學(xué)和影像學(xué)檢查，無結(jié)核、病毒性肝炎等依據(jù)，肝腎功能正常，同時(shí)排除髖關(guān)節(jié)病變嚴(yán)重、關(guān)節(jié)間隙消失、髖關(guān)節(jié)骨性強(qiáng)直者。

1.2 治療方法

全部患者均予英夫利昔單抗第0、2、6周靜脈滴注3 mg/kg治療，同時(shí)聯(lián)合使用MTX 10 mg/周治療，6周后繼續(xù)使用MTX 10 mg/周治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

在治療前和治療后第6、12周，分別采用強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)評(píng)分（BASDAI）[5]、強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)評(píng)分（BASFI）[6]，評(píng)分下降提示病情好轉(zhuǎn)。同時(shí)觀察腰痛、晨僵時(shí)間，縮短提示病情好轉(zhuǎn)。觀察紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）數(shù)值，下降提示病情好轉(zhuǎn)。髖關(guān)節(jié)評(píng)分參照Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，滿分100分，包括髖關(guān)節(jié)疼痛程度44分，髖關(guān)節(jié)功能47分，下肢畸形程度4分，髖關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍（角度）5分，對(duì)以上標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)不同程度做出相應(yīng)的分值[7]，評(píng)分升高提示病情好轉(zhuǎn)。

1.4 不良反應(yīng)

15例患者均在治療前后行胸部X線片和監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能；觀察并記錄有可能發(fā)生的不良事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，不同時(shí)間比較采用方差分析，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療療效

患者在英夫利昔單抗治療后第6、12周BASDAI、BASFI明顯下降，腰痛明顯減輕，晨僵時(shí)間亦明顯縮短以及炎性指標(biāo)紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白均明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.01）。同時(shí)患者英夫利昔單抗治療前，25個(gè)髖關(guān)節(jié)Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分為（45±6），治療后第6、12周Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.01）。見表1。

表1 AS患者治療各階段各項(xiàng)觀察指標(biāo)的變化（x±s）

注：治療后第6周與治療前相比，P ＜ 0.01，治療后第12周與治療前相比，P ＜ 0.01

2.2 不良反應(yīng)

本研究治療和隨訪過程中未出現(xiàn)結(jié)核和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，有1例患者在第6周輸注英夫利昔單抗時(shí)出現(xiàn)眼瞼水腫、面色潮紅等輸液反應(yīng)，減慢滴速后癥狀緩解，順利完成輸液，未予特殊處理及停藥。復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能均在正常范圍。12周后復(fù)查抗核抗體均未見抗核抗體譜異常。

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是一種常見的以骶髂關(guān)節(jié)、肌腱端炎和脊柱炎為特點(diǎn)的慢性炎癥性風(fēng)濕性疾病，髖關(guān)節(jié)病變是AS致殘的主要原因之一。AS髖關(guān)節(jié)病變主要表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)的囊性變、浸潤(rùn)性破壞、硬化，關(guān)節(jié)間隙變窄，甚至纖維性或骨性強(qiáng)直。AS患者當(dāng)癥狀明顯時(shí)已出現(xiàn)關(guān)節(jié)的破壞，病情即不可逆轉(zhuǎn)。由于目前不能修復(fù)已經(jīng)破壞的軟骨和骨，只有積極控制疾病炎癥，阻礙軟骨或骨的破壞。在AS患者中TNF-α是重要的促炎因子，AS患者血清、滑膜、骶髂關(guān)節(jié)中TNF-α表達(dá)水平明顯增高。英夫利昔單抗作為抗TNF-α單克隆抗體，可以減輕炎癥反應(yīng)，阻礙關(guān)節(jié)破壞。

通過本研究可以發(fā)現(xiàn)，TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗治療AS髖關(guān)節(jié)病變有非常好的療效。15例AS患者治療前疾病活動(dòng)且炎癥反應(yīng)明顯，治療后無論是反映全身疾病活動(dòng)指標(biāo)腰痛、腰背晨僵時(shí)間還是BASDAI、BASFI，以及炎性指標(biāo)紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白測(cè)定明顯改善，甚至降至正常。特別是髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分患者在治療后第6、12周比治療前有明顯提高，治療前后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.01）。在觀察期間未見有明顯的不良反應(yīng)出現(xiàn)。本研究提示英夫利昔單抗治療AS髖關(guān)節(jié)病變起效快、療效好，在治療期間髖關(guān)節(jié)功能明顯改善，而且不良反應(yīng)輕，同時(shí)安全性高，可以作為治療AS髖關(guān)節(jié)病變的首選藥物。

相對(duì)無髖關(guān)節(jié)受累患者，髖關(guān)節(jié)受累者的AS患者BASDAI和BASFI評(píng)分情況更加嚴(yán)重。此外，與無髖受累患者相比，髖受累患者發(fā)病更早。而且開始使用TNF制劑比例高。近年來國外均證實(shí)TNF-α拮抗劑治療AS髖關(guān)節(jié)病非常有效。ASAS 2006年關(guān)于AS治療指南中強(qiáng)調(diào)，如果2種非甾體抗炎藥治療病情不能很好緩解，應(yīng)及時(shí)加用TNF-α拮抗劑[8]。Vander Cruyssen等對(duì)1 023例AS伴髖關(guān)節(jié)病變患者進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：AS髖關(guān)節(jié)病變是應(yīng)用TNF-α拮抗劑的重要指征[9]。國外研究表明注射英夫利昔3次或更長(zhǎng)時(shí)間后，疼痛和滲出明顯減少，能夠有效改善AS患者髖關(guān)節(jié)癥狀，同時(shí)無癥狀的髖關(guān)節(jié)在治療過程中未產(chǎn)生癥狀[10]。生物制劑價(jià)格昂貴，雖然療效顯著，但過高的費(fèi)用限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。國內(nèi)目前大多數(shù)AS患者使用TNF-α拮抗劑治療均為短期應(yīng)用，因此短期治療后癥狀緩解到底能持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間、如何合理使用生物制劑，以及與藥物聯(lián)用、長(zhǎng)期控制AS患者的病情乃至治愈是許多患者和臨床醫(yī)生關(guān)心的問題，也是我們進(jìn)一步觀察和探索的問題。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Van der Linden S，Van der Heijde D. Ankylosing spondylitis//Ruddy S，Harris ED Jr，Sledge CB. Kelleys textbook of rheumatology[M]. 6th ed. Philadephia：WB Saunders Company，2001：1039-1054.

[2]蔣明，朱立平，林孝義. 風(fēng)濕病學(xué)[M]. 北京：科學(xué)出版社，1995：1010-1023.

[3]張莉蕓，黃烽. 生物制劑治療強(qiáng)直性脊柱炎研究進(jìn)展[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2005，9（2）：112-115.

[4]Van der Linden S，Valkenburg HA，Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria[J]. Arthritis Rheum，1984，27（4）：361-368.

[5]Carrett S，Jenkinson T，Kennedy LG，et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index[J]. J Rheumatol，1994，21（12）：2286-2291.

[6]Calin A，Garrett S，Whitelock H，et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index[J]. J Rheumatol，1994，21（12）：2281-2285.

[7]Mahomed NN，Arndt DC，McGrory BJ，et al. The Harris hip score: comparison of patient self-report with surgeon assessment[J]. J Arthroplasty，2001，16（5）：575-580.

[8]Zochling J，van der Heijde D，Burgos-Vargas R，et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis，2006，65（4）：442-452.

[9]Vander Cruyssen B，Ribbens C，Boonen A，et al. The epidemiology of ankylosing spondylitis and the commencement of anti-TNF therapy in daily rheumatology practice[J]. Ann Rheum Dis，2007，66（8）：1072-1077.

[10]Rumiantseva O，Bochkova A，Loginova E，et al. Effects of infliximab on coxitis in patients with ankylosing spondylitis[J]. Ann Rheum Dis，2008，67（Suppl 2）：516-517.

（收稿日期：2012-02-08）