何潤芝鄧湘輝(長沙市中心醫(yī)院　湖南　長沙　410004)

重癥患者血液凈化不同抗凝方式的比較

何潤芝通訊作者鄧湘輝
(長沙市中心醫(yī)院湖南長沙410004)

摘要目的:比較重癥患者血液凈化中不同抗凝方式:低分子肝素抗凝( A組)、局部枸櫞酸抗凝( B組)的效果及安全性。方法:回顧性分析我科自2014年10月至2015年03月行血液凈化的27例重癥患者資料，其中A組19例，B組8例，比較兩組患者在血液凈化效果(血液凈化前后血清肌酐下降值)，安全性(出血、凝血事件，凝血功能)及死亡率等方面的差異。結(jié)果:兩組患者在溶質(zhì)清除率(血液凈化前后血清肌酐下降值)、凝血功能方面無統(tǒng)計學差異，皆無明顯出血事件，死亡率( A:26. 32%與B:37. 5%)差異可能與原發(fā)病有關(guān)，凝血事件方面B組優(yōu)于A組。結(jié)論:血液凈化中用局部枸櫞酸抗凝安全、可行、有效，局部枸櫞酸抗凝在重癥患者尤其是高危出血風險的患者中具有良好的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞血液凈化;抗凝;低分子肝素;枸櫞酸;重癥患者

Comparison of different anticoagulation methods in blood purification in severe patients

Abstract Objective: To compare the effects and safety of different anticoagulant Methods low molecular weight heparin( A group) and regional citrate anticoagulation ( B group) in severe patients in blood purification. Methods: We analyzed retrospectively 27 cases of critically ill patients in our department from October in 2014 to March in 2015 for blood purification，including 19 cases of A group，8 cases of B group，the purification effects ( the decline in value of serum creatinine before and after blood purification)，safety ( hemorrhage，coagulant events，blood coagulate function) and the mortality of two groups were compared. Results: There was no significant difference in two groups in the solute clearance rate ( the decline in value of serum creatinine before and after blood purification)，and blood coagulate function. There were no hemorrhage. Differences of mortality( A:26. 32% and B:37. 5%) may be related to the primary disease. B group surpass than A group in coagulant events. Conclusion: Blood purification with regional citrate anticoagulation is safe，feasible，effective，there was a good prospect of application in regional citrate anticoagulation in severe patients，especially with high risk of bleeding.

Keywords blood purification; anticoagulant; low molecular weight heparin; citrate; severe patients

血液凈化是指利用一定的儀器設(shè)備，將患者血液引流出體外，清除某些代謝廢物、水分或有毒物質(zhì)，再將血液引流回患者體內(nèi)的過程。在治療危重病患者時，連續(xù)性血液凈化治療常指連續(xù)性腎替代治療( CRRT，continue renal replacement therapy)。血液凈化時，人體血液在體外與濾器、管路接觸，易激活凝血系統(tǒng)，使血液凝固，凝血可誘發(fā)炎癥反應(yīng)、可能誘發(fā)血栓栓塞性疾病，所以抗凝對于血液凈化非常必要，抗凝不足將阻礙血液凈化的順利進行，但抗凝過度亦會帶來一些不良反應(yīng)［1］，如局部出血、出血性疾病等，甚至危及生命，血液凈化過程中需要一種安全、可行、有效的抗凝技術(shù)。通過回顧我科2014年10月至2015年03月予低分子肝素或局部枸櫞酸抗凝進行血液凈化的患者資料共30例，剔除入科當天死亡的患者資料，分析有完整資料的27例患者資料，其中A組19例，B組8例，將其在血液凈化中的效果及安全性進行比較。

1.資料與方法

1. 1臨床資料

本院重癥醫(yī)學科2014年10月至2015年03月行血液凈化的重癥患者27例，其中A組19例，男性14例，女性5例;原發(fā)病情況:急性左心衰7例、其中5例合并慢性腎功能不全，重癥肺炎5例、其中1例合并慢性腎功能不全，高鉀血癥1例，烏頭堿中毒1例，重癥胰腺炎2例，抗中性粒細胞胞漿抗體( anti－neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎1例，慢性腎功能不全急性加重2例。B組8例，其中男性6例，女性2例，原發(fā)病情況:創(chuàng)傷性休克1例，重癥肺炎2例、其中1例合并慢性腎功能不全，腦干出血1例，盲腸壞死并穿孔1例，腦外傷合并慢性腎功能不全1例，腦梗塞1例，冠心病合并慢性腎功能不全1例。兩組患者的性別、年齡、疾病嚴重程度( APACHE－Ⅱ評分)比較如表1－1。

兩組患者性別、年齡、疾病嚴重程度皆無統(tǒng)計學差異( P＞0. 05)。

1. 2血液凈化方案連續(xù)性靜靜脈血液透析濾過( CVVHDF) +血液濾過( CVVH)方式，8－12h/次;儀器為百特Acquarius血液凈化機，濾器為AV600S聚砜膜; A組置換液: 0. 9%氯化鈉注射液2500ml、注射用水1000ml、5%葡萄糖注射液100ml、10%氯化鉀注射液10ml、25%硫酸鎂注射液3ml、10%葡萄糖酸鈣注射液30ml，5%碳酸氫鈉另用泵泵入; B組置換液: 0. 9%氯化鈉注射液2000ml、5%葡萄糖注射液500ml、25%硫酸鎂注射液1ml、10%氯化鉀注射液5ml，10%葡萄糖酸鈣及5%碳酸氫鈉另用泵泵入;血液凈化過程中監(jiān)測血氣分析，置換液根據(jù)血氣結(jié)果調(diào)整;血流速150ml/min始;置換量3000ml/h;凈超濾量根據(jù)患者容量負荷情況和病情需要隨時調(diào)整。

1. 3抗凝方案

1. 3. 1低分子肝素抗凝首劑予60～80IU/kg靜脈注射，4小時后追加30～40IU/kg靜脈注射，根據(jù)跨膜壓、凝血功能等情況可重復追加劑量。

1. 3. 2局部枸櫞酸抗凝( 4%枸櫞酸鈉抗凝劑)根據(jù)血流速預(yù)計枸櫞酸鈉抗凝劑及葡萄糖酸鈣初始泵速，根據(jù)濾器后鈣離子濃度調(diào)整枸櫞酸抗凝劑輸注速度，使鈣離子濃度維持在0. 2－0. 4mmol/L;根據(jù)外周鈣離子濃度調(diào)整葡萄糖酸鈣輸注速度，使鈣離子濃度維持在1. 0－1. 2mmol/L。

1. 4觀察指標

所有患者皆查血液凈化前后血清肌酐值、凝血功能( APTT)，將兩組患者首次血液凈化前后血清肌酐差值及凝血功能( APTT)差值進行比較，觀察患者的出血事件、血液凈化中凝血事件、死亡率。

1. 5統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)用SPSS18. 0統(tǒng)計軟件包處理，計量資料以x±s表示，符合正態(tài)分布且經(jīng)方差齊性檢驗方差齊者采用獨立樣本t檢驗，呈偏態(tài)分布者或雖正態(tài)分布但方差不齊者采用獨立樣本秩和檢驗，計數(shù)資料采用X2檢驗，以P＜0. 05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結(jié)果

2. 1預(yù)后比較27例重癥患者共計血液凈化621小時，其中A組362小時，B組259小時。A組死亡5例，死亡率為26. 32%，原發(fā)病皆為重癥肺炎、感染性休克; B組死亡3例，死亡率為37. 5%，1例原發(fā)病為重癥肺炎、乳腺癌，1例為盲腸壞死并穿孔、感染性休克，術(shù)后3天死亡，另1例為大面積腦梗塞。B組死亡率較高可能與原發(fā)病有關(guān)。B組無嚴重肝功能不全、代謝紊亂等并發(fā)癥發(fā)生。

2. 2血液凈化效果比較兩組患者血液凈化后血清肌酐值皆較血液凈化前顯著下降，兩組血清肌酐下降值比較如表2－1。

兩組患者血液凈化后血清肌酐值皆較血液凈化前下降明顯，數(shù)值上來說以低分子肝素組下降更明顯，可能與A組慢性腎功能不全患者例數(shù)較多有關(guān)，兩組比較無統(tǒng)計學差異( P＞0. 05)。

2. 3血液凈化安全性比較

2. 3. 1出血凝血事件B組血液凈化過程皆進行順利，達到了預(yù)期治療目標，無異常凝血、出血及凝血相關(guān)的血液凈化終止事件。A組無明顯出血事件，有3例因管路凝血而提前終止血液凈化治療。

2. 3. 2凝血功能血液凈化前存在出血風險的患者大多予局部枸櫞酸抗凝。兩組患者血液凈化后APTT皆較血液凈化前延長，從數(shù)值上來說以A組延長更明顯，但兩組比較無統(tǒng)計學差異( P＞0. 05)，如表2－1。

3.討論

血液凈化治療是ICU( intensive care unit，重癥護理單元)搶救危重癥患者的重要治療手段，血液凈化過程中需要安全、可行、有效的抗凝技術(shù)。理想的抗凝技術(shù)應(yīng)該是:抗血栓作用較強而出血的危險性較小;抗凝作用只作用于體外循環(huán)局部，不影響體內(nèi)的凝血功能;抗凝效果易于監(jiān)測，能床邊監(jiān)測;長期使用無全身副作用，使用過量有相應(yīng)的拮抗藥。目前血液凈化過程中常用的抗凝方式有: 1)肝素( Heparin)抗凝。肝素最早發(fā)現(xiàn)于肝臟，故名肝素，也存在于肺、血管壁、腸粘膜等組織中，是動物體內(nèi)一種天然抗凝血物質(zhì)。其抗凝作用主要是通過增強抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的親和力，加速凝血酶的失活;其次它還能抑制血小板的粘附聚集。肝素半衰期較短，約半小時至3小時，過量可以用魚精蛋白中和，且臨床應(yīng)用價格較低，肝素抗凝是血液凈化中較為普通的一種抗凝方式。但肝素的抗凝活性依賴于抗凝血酶Ⅲ的存在，當患者體內(nèi)抗凝血酶Ⅲ不足或缺乏時，肝素的抗凝效果明顯降低;肝素通過增強抗凝血酶Ⅲ對凝血酶的抑制作用，可明顯延長活化凝血酶時間( APTT)及凝血時間( PT)，易導致自發(fā)性出血;肝素可能導致肝素誘導的血小板減少癥( Heparin－induced thrombocytopenia，HIT)這一嚴重并發(fā)癥。2)低分子肝素( low molecular weight heparin ( LMWH) )抗凝:低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱，平均分子量約為4～6kD，抗Ⅹa活性強，對凝血酶及其他凝血因子影響不大，其活性/抗凝血活性的比值為1. 5～4. 0，而普通的肝素為1。分子量越低，其抗凝血因子Ⅹa活性越強，這樣就使抗血栓作用與出血作用分離，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危險。因其與血漿蛋白結(jié)合率低，半衰期較長，體內(nèi)t1/2約為普通肝素的8倍，生物利用度較高。魚精蛋白不能拮抗低分子肝素的抗凝血因子Ⅹa活性作用;另外因低分子肝素半衰期較長，故代謝較慢，血液凈化結(jié)束后不能除外出血風險;低分子肝素亦可能發(fā)生HIT這一嚴重不良反應(yīng)。3)無肝素抗凝(生理鹽水定期沖洗－物理抗凝) :這種抗凝方式無抗凝劑的副作用，但不可避免濾器使用壽命縮短，不能達到有效治療效果。4)局部枸櫞酸抗凝( regional citrate anticoagulation，RCA) :枸櫞酸又稱檸檬酸，是人體內(nèi)的一種生理性物質(zhì)。枸櫞酸加入血液后，可迅速螯合血液中的鈣離子，形成穩(wěn)定的枸櫞酸鈣，使血液中游離鈣離子濃度降低，而離子鈣是凝血因子Ⅳ，是機體凝血過程中必不可少的，參與了凝血瀑布反應(yīng)過程中的多個步驟，枸櫞酸通過降低血鈣濃度可阻斷凝血。但這種作用是可逆的，只要再加入足量的離子鈣，凝血功能即能立即恢復正常。另外枸櫞酸是三羧酸循環(huán)中的一員，枸櫞酸進入體內(nèi)后，進入線粒體三羧酸循環(huán)，被代謝分解為二氧化碳和水。枸櫞酸應(yīng)用到血液凈化中，即在體外循環(huán)中加入枸櫞酸阻斷凝血，在血液回輸至體內(nèi)前，通過補充足夠離子鈣，使凝血功能恢復正常，這是一種局部抗凝方式。和低分子肝素相比，枸櫞酸局部抗凝技術(shù)抗凝效果可靠，可實現(xiàn)床旁監(jiān)測，出血并發(fā)癥少，無肝素相關(guān)的血小板減低，生物相容性好，無明顯毒副作用，是一種理想抗凝劑。

國內(nèi)外有多項研究表明，血液凈化用枸櫞酸抗凝與其他抗凝方式相比，存在明顯優(yōu)勢。Claure－Del Granado R等分析了244例危重患者血液凈化中枸櫞酸抗凝、肝素抗凝、鹽水沖洗抗凝三種不同抗凝方式，通過評價其溶質(zhì)清除效率、管路壽命、出血、死亡率等，結(jié)果顯示枸櫞酸抗凝在溶質(zhì)清除效果及管路壽命優(yōu)于肝素抗凝及鹽水沖洗抗凝［2］。Medow JE等報道了1例年輕男性腦外傷及腎功能衰竭患者在血液凈化中應(yīng)用枸櫞酸抗凝［3］，Sara Nicole Fernández對兒科患者血液凈化中用枸櫞酸抗凝及肝素抗凝進行了比較［4］，Gille J等回顧分析了18例燒傷后急性腎損傷患者血液凈化中運用枸櫞酸抗凝的情況［5］，Shum HP等則對體外膜氧合( extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)患者CVVH中用枸櫞酸抗凝進行了分析［6］，皆一致認為血液凈化過程中用局部枸櫞酸抗凝安全、可行、有效。周翔等比較了192例進行CVVH的圍術(shù)期重癥患者用全身普通肝素抗凝劑及局部枸櫞酸抗凝的濾器壽命、血濾終止原因、內(nèi)環(huán)境影響、肝功能影響及臨床出血并發(fā)癥等方面的差異，認為" RCA－VVH對于出血風險高的圍術(shù)期重癥患者來說是一種安全、有效的腎臟替代治療方式，特別是在延長濾器壽命方面具有優(yōu)勢，而在內(nèi)環(huán)境、肝功能損害無明顯差別，與肝素抗凝相比能減少出血并發(fā)癥"［7］。唐琦等將行血液透析伴高危出血傾向的134例患者隨機分成3組，分別予枸櫞酸透析、無肝素透析、LMWH透析，觀察3組患者出血、體外循環(huán)凝血、透析充分性和血氣、電解質(zhì)變化，認為"枸櫞酸應(yīng)用于高危出血傾向血液透析患者安全、有效;無肝素透析體外抗凝效果欠佳，影響透析順利進行;對高危出血傾向血液透析患者采用LMWH透析仍需謹慎，有一定出血風險"［8］。桂保松等對10只犬不同時段行無肝素碳酸氫鹽血液透析、枸櫞酸鹽透析液血液透析和肝素碳酸氫鹽血液透析，結(jié)果枸櫞酸鹽透析液血液透析與肝素抗凝的碳酸氫鹽血液透析相比，其透析器的全血清除率略有提高，但無統(tǒng)計學差異( P＞0. 05) ;透析2小時后BUN、血Cr、TBIL、DBIL明顯下降，與透析前相比有顯著差異( P＜0. 01)。而ALT、AST、Ca2 +、K+、Na+、Cl－、HCO3－均無明顯改變( P＞0. 05)［9］。樊蓉等查閱了近年來在CBM、PUBMED和國外公司網(wǎng)站中報道的高濃度枸櫞酸鈉注射液相關(guān)文獻，對所得數(shù)據(jù)進行匯總分析，認為高濃度枸櫞酸鈉注射液兼有抗凝和抗感染的特性，在血液透析及相關(guān)臨床方面有著廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景［10］。本文通過比較重癥患者低分子肝素及局部枸櫞酸兩種不同抗凝方式血液凈化前后的肌酐下降值，認為兩組在溶質(zhì)清除效果方面無統(tǒng)計學差異。

一般認為枸櫞酸抗凝禁用于肝功能不全患者，但De Vico P等分析了住重癥ICU的心臟術(shù)后由于低灌注致肝腎功能不全、CRRT用枸櫞酸抗凝的患者，監(jiān)測其血栓彈力、血鈣、肌酐、尿素氮、膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平;結(jié)果顯示枸櫞酸抗凝使濾器壽命較長( 49. 76±22. 10) h，有較好的肌酐及尿素氮清除效果，沒有枸櫞酸中毒出現(xiàn)。只是這項研究未要求倫理會批準［11］。龔德華等通過分析認為存在肝功能異?；颊咝蠧VVH治療時應(yīng)用枸櫞酸抗凝并無明顯低鈣血癥或酸中毒等代謝并發(fā)癥，而存在低氧血癥患者應(yīng)用枸櫞酸抗凝則可能出現(xiàn)進行性加重的酸中毒及低離子鈣血癥［12］。本次回顧性分析中局部枸櫞酸抗凝組無肝功能不全及嚴重代謝紊亂發(fā)生。

以前對于有嚴重出血風險、又需血液凈化治療的患者，臨床上不得不采用體外肝素化，或無肝素抗凝血液凈化，有時甚至不得不因需糾正凝血功能障礙、規(guī)避出血風險而延遲血液凈化，皆使得療效大打折扣。自枸櫞酸抗凝劑運用于血液凈化治療以來，得到了國內(nèi)外動物實驗、臨床研究的充分肯定，在包括本研究在內(nèi)的多項與肝素抗凝、低分子肝素抗凝及無抗凝等技術(shù)的回顧分析、隨機對照研究中，體現(xiàn)出了枸櫞酸抗凝技術(shù)在溶質(zhì)清除率、凝血事件、出血并發(fā)癥等方面的優(yōu)勢;沒有出現(xiàn)嚴重肝功能異常、代謝紊亂等不良反應(yīng)。血液凈化中用枸櫞酸局部抗凝安全、可行、有效，此技術(shù)擴大了血液凈化應(yīng)用范圍，即使是嚴重出血風險亦不是血液凈化治療的"死角"，不會出現(xiàn)其他抗凝劑導致的出血、血栓形成等并發(fā)癥。局部枸櫞酸鈉抗凝技術(shù)使重癥患者血液凈化更順暢，尤其在高危出血風險的患者中具有良好的應(yīng)用前景。

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【中圖分類號】R552

【文獻標識碼】B

【文章編號】1009－6019( 2015) 12－0010－03