莫日格樂 王躍文

綜述與講座

組織工程椎間盤支架材料的研究進(jìn)展

莫日格樂 王躍文

椎間盤退行性病變引起的頸肩腰腿痛是臨床最常見的疾病之一，而目前無論是手術(shù)或是非手術(shù)治療的中遠(yuǎn)期療效均存在一定的不足。近年來隨著對椎間盤組織工程學(xué)技術(shù)的研究不斷深入，椎間盤退行性病變的治療也有了新的方向。而在椎間盤組織工程學(xué)中，如何構(gòu)建適合搭載種子細(xì)胞的支架材料是目前的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。本文就椎間盤組織工程學(xué)中膠原蛋白、藻酸鹽、殼聚糖及脂肪族聚酯均聚物等代表性支架材料研究中的進(jìn)做一簡要綜述。

椎間盤；組織工程；支架

1 椎間盤退變特點(diǎn)及組織工程研究

椎間盤退變 (IVD)是目前引起人類頸腰腿痛最常見的疾病之一，其確切的發(fā)病原因尚不十分明確，目前的研究表明，椎間盤退變過程可能是一種異常細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，是由遺傳因素、老化、椎間盤營養(yǎng)受損及負(fù)荷異常等引起局部穩(wěn)定結(jié)構(gòu)失效所導(dǎo)致，并且這種反應(yīng)會不斷進(jìn)展[1]。通常人類在15～20歲即出現(xiàn)椎間盤的退變，而且隨著年齡增長退變加重[2]，而椎間盤功能喪失主要是由于椎間盤營養(yǎng)供給差及不恰當(dāng)?shù)臋C(jī)械負(fù)荷導(dǎo)致細(xì)胞活力改變引起[3]。主要病理改變表現(xiàn)為退化的基質(zhì)無法有效承載負(fù)荷，進(jìn)而發(fā)生椎間盤退變，同時纖維環(huán)的層狀結(jié)構(gòu)開始退化，最后內(nèi)部裂隙從內(nèi)向外周擴(kuò)大[4,5]。對于椎間盤的早期退變目前臨床還缺乏行之有效的治療手段，不管是非手術(shù)治療還是手術(shù)干預(yù)，都無法恢復(fù)椎間盤的組織退變和已發(fā)生的功能丟失，所以設(shè)計開發(fā)符合椎間盤結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能的材料，恢復(fù)并重建退變的椎間盤功能已成為治療椎間盤退變的理想方案[6,7]。而組織工程技術(shù)的迅猛發(fā)展與其在骨科領(lǐng)域的應(yīng)用，使早期治療椎間盤退變有了新的方向[8]。組織工程在修復(fù)退變椎間盤方面主要有三大核心問題，即種子細(xì)胞的培養(yǎng)、信號因子復(fù)合嵌入、支架材料的選擇與構(gòu)建[9,10]，其中支架材料是構(gòu)建組織工程椎間盤的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[11]，而三維支架材料作為細(xì)胞生長的框架，對于維持椎間盤內(nèi)合理的細(xì)胞空間分布和細(xì)胞聯(lián)系及細(xì)胞的定向分化有著明顯促進(jìn)作用。它可以替代細(xì)胞外基質(zhì)，為種子細(xì)胞的生長、分化、增殖及基質(zhì)合成提供穩(wěn)定的微環(huán)境，提供適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能和生化信號[12,13]。理想的支架材料應(yīng)在良好的組織相容性、恰當(dāng)?shù)目紫洞笮∫约昂线m的降解性等方面具有共性外，還應(yīng)與椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)在成分、性狀、機(jī)械性能上相似[14]。

所以理想支架材料的功能應(yīng)具備：呈三維結(jié)構(gòu)并具有高度多孔的交叉孔隙網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，利于細(xì)胞生長、營養(yǎng)物質(zhì)代謝及廢物的運(yùn)輸；具有良好生物相容性和可控的生物吸收性，并且其降解速度應(yīng)與體內(nèi)外組織的生長、降解和吸收率相匹配；表面化學(xué)性質(zhì)適合細(xì)胞附著，增殖和分化；機(jī)械性能與植入部位的組織特性相符[15]。實驗中發(fā)現(xiàn)在三維立體環(huán)境中的種子細(xì)胞與普通的單層培養(yǎng)相比較，不僅細(xì)胞生長狀態(tài)好而且功能更佳[16]。也有文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)支架材料應(yīng)與細(xì)胞具有良好的縫隙連接以利于細(xì)胞的黏附生長及血管神經(jīng)長入，更重要的是應(yīng)在恰當(dāng)時機(jī)激活特異的基因表達(dá)，維持正常的細(xì)胞形態(tài)與功能，以利于種子細(xì)胞生長、分化及基質(zhì)合成[17]。本文就近年來對支架材料方面文獻(xiàn)報道較多的材料做一綜述，探討其研究進(jìn)展。

2 組織工程支架材料

目前主要分為天然生物材料支架和人工合成材料支架。目前應(yīng)用較多的天然生物材料主要有膠原、藻酸鹽、殼聚糖、纖維蛋白凝膠、小腸黏膜、瓊脂糖等；人工合成材料主要包括高分子有機(jī)材料聚乳酸、聚乙醇酸和生物陶瓷材料，如藻酸鈣凝膠、透明質(zhì)酸、磷酸鈣、氨基葡聚糖、聚磷酸鈣、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物、羥基磷灰石等。如果按支架的形狀又可以將其分為凝膠狀、海綿狀和纖維網(wǎng)狀三大類。多數(shù)情況下，單一類型材料一般難以滿足組織工程支架材料的要求，因此在近年來的研究中，常通過特定的方法將幾種單一材料復(fù)合，以增強(qiáng)力學(xué)強(qiáng)度、改善降解速度、增加生物活性[18]，即所謂的天然-人工復(fù)合材料支架?，F(xiàn)階段大量天然材料和合成的高聚合物材料已用于組織工程椎問盤支架材料實驗研究中，這其中要以膠原類和藻酸鹽類細(xì)胞支架的文獻(xiàn)報道為多，應(yīng)用最為廣泛。

2.1 膠原蛋白

目前在機(jī)體中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)有超過25種膠原蛋白，約占人體蛋白總量的1/3。膠原蛋白的生物活性及生物功能強(qiáng)大，可對細(xì)胞的遷移、分化和增殖產(chǎn)生影響。它也是重要的結(jié)構(gòu)蛋白，參與結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)構(gòu)建，支撐器官組織，維持機(jī)體功能。黏多糖和其他蛋白質(zhì)構(gòu)成的基質(zhì)圍繞在膠原的周圍，使富含膠原的骨、肌腱、軟骨和皮膚具有較好的機(jī)械強(qiáng)度。膠原蛋白特有的三股螺旋肽鏈結(jié)構(gòu)可以確保其生物活性和生物相容性能良好，而與機(jī)體相適應(yīng)的生物降解性及低免疫原性等特征已經(jīng)使其成為椎間盤組織工程中較為理想的支架材料[19]。目前已發(fā)現(xiàn)有15種以單一存在方式或并存方式的膠原，其中I，II，III型膠原稱為間質(zhì)膠原，是人體中最主要的膠原。其余有稱為基底膜膠原的IV型膠原和微量膠原V、VI型及IX型、X型、XI型等膠原，而在人類椎間盤中已確定至少有七個不同類型的膠原蛋白，有 I、II、III、V、VI、IX及XI型等。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)椎間盤的纖維環(huán)包含這些所有類型的膠原蛋白，而髓核只包含I、II、VI及IX型膠原[20]。其中II型膠原在椎間盤承載負(fù)荷能力等方面起主要作用，占膠原總量的90%[21]。在椎間盤的不同部位中的膠原含量也不一，在髓核中膠原占15%～20%，纖維環(huán)則為50%～60%，軟骨終板可達(dá)到66%[22]。Halloran等[23]將3～4個月大的小牛尾骨椎間盤髓核細(xì)胞初步培養(yǎng)后，置于富含II型膠原、蛋白聚糖和透明質(zhì)酸的支架上培養(yǎng)，結(jié)果表明相對于非交叉聯(lián)合型支架，交叉聯(lián)合支架更有利于細(xì)胞生長增殖，并可以穩(wěn)定細(xì)胞表型的表達(dá)。Bara等[24]用以I型膠原為主要材料構(gòu)建的支架對細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，多種蛋白聚糖與 I、II型膠原發(fā)生大量聚集，但即使是進(jìn)行了60天培養(yǎng)，蛋白聚糖的濃度也未能超過10%，而且多位于支架周圍，而非支架內(nèi)部，這對支架內(nèi)部的細(xì)胞生長是不利的。Huang等[25]用II型膠原、透明質(zhì)酸跟硫酸軟骨素通過化學(xué)共價鍵構(gòu)建成共聚物，建立混合型組織工程髓核支架，將兔髓核細(xì)胞種植到支架上，培養(yǎng)28天后，通過評估髓核細(xì)胞增生情況及活力后發(fā)現(xiàn)，髓核細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá)與硫酸化糖胺多糖 (s-GAG)水平提高，并且支架上有細(xì)胞外基質(zhì)廣泛沉積。Sakai[26]在體外用3%和0.3%兩種濃度的去端肽膠原 (Atelocollagen)作為支架材料對人髓核細(xì)胞進(jìn)行三維培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)低濃度去端肽膠原組細(xì)胞DNA合成及產(chǎn)物較高濃度偏好，雖然海藻酸鈉組細(xì)胞的硫酸化糖胺多糖含量超過去端肽膠原組，但對髓核細(xì)胞進(jìn)行生化分析后表明，相對于海藻酸鈉組，去端肽膠原組椎間盤細(xì)胞產(chǎn)生更多的蛋白聚糖，而且在細(xì)胞增殖方面優(yōu)勢更為明顯，其所產(chǎn)生的髓核樣組織有良好的含水性，并產(chǎn)生更多的蛋白聚糖。目前在臨床上已經(jīng)驗證去端肽膠原用于植入人體是一個相對安全的材料。

2.2 藻酸鹽

藻酸鹽主要是從海洋褐藻類生物中提取的一種線型陰離子天然多糖，是由右旋甘露醇糖醛酸殘基和左旋古洛糖酸殘基以均聚物和雜聚物排列方式形成的共聚物。它其中的均聚物部分遇到鈣離子后可通過離子交聯(lián)產(chǎn)生凝膠化形成網(wǎng)狀藻酸鈣離子水凝膠，進(jìn)而在低濃度的鈣離子溶液中(毫摩爾級濃度)可以形成熱穩(wěn)定凝膠。Wiltsey等[27]用藻酸鹽凝膠材料對兔髓核細(xì)胞和纖維環(huán)細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，加入成骨蛋白-1后蛋白聚糖含量恢復(fù)加快，可刺激細(xì)胞外基質(zhì)的形成，并且有利于保證機(jī)械強(qiáng)度。Bron等[28]用藻酸鹽膠珠對兔髓核細(xì)胞和纖維環(huán)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，并施以低強(qiáng)度超聲刺激，發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞在刺激下增殖變快，蛋白聚糖產(chǎn)生增多。Chou等[29]用光交聯(lián)型藻酸鹽水凝膠和離子交聯(lián)型藻酸鹽水凝膠對牛尾骨椎間盤髓核細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)8周后發(fā)現(xiàn)，雖然隨著時間的推移在一定程度上失去結(jié)構(gòu)的完整性，但光交聯(lián)型相對于離子交聯(lián)型藻酸鹽水凝膠在細(xì)胞增殖、細(xì)胞活力及細(xì)胞外基質(zhì)形成方面性能更優(yōu)。隨后 Reza等[30]進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)光交聯(lián)型藻酸鹽水凝膠的內(nèi)在結(jié)構(gòu)特點(diǎn)更加有利于細(xì)胞增殖及外基質(zhì)形成。

2.3 殼聚糖

殼聚糖(chitosan)是天然陽離子堿性多糖，其組織相容性與生物機(jī)械性良好，結(jié)構(gòu)類似海綿狀多孔結(jié)構(gòu)且孔徑大小相對可控，而較大的表面積也有利于細(xì)胞黏附及營養(yǎng)交換和細(xì)胞滲透[31]。殼聚糖生物可降解性佳，在組織工程領(lǐng)域應(yīng)用較多，特別是在人工皮膚、骨科修復(fù)材料及手術(shù)縫線等方面應(yīng)用廣泛。殼聚糖的結(jié)構(gòu)類似于糖胺聚糖，可被溶菌酶水解，其酶切位點(diǎn)位于 N-乙?；咸烟前窔埢Ｋ菍讱に剡M(jìn)行脫乙?；磻?yīng)生成的線性多糖，其 N-乙?；咸烟前反嬖谟谒韬思?xì)胞外基質(zhì)的糖胺聚糖中，如透明質(zhì)酸(髓核中的一種主要聚糖)[32]。Zhang[33]等采用殼聚糖凝膠支架材料培養(yǎng)髓核細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表型保持良好，同時發(fā)現(xiàn)大量蛋白聚糖合成并多數(shù)保留在凝膠支架內(nèi)。Richardson[34]等將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與殼聚糖-甘油磷酸水凝膠支架材料培養(yǎng)4周后發(fā)現(xiàn)，該支架材料對于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向髓核樣細(xì)胞分化有促進(jìn)作用，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在該支架中有利于細(xì)胞表型分化。但殼聚糖支架的也存在一些問題，如其機(jī)械性能偏低，而且在生理環(huán)境中降解與細(xì)胞外基質(zhì)合成速度不匹配，不能完全滿足組織工程支架材料的需求，有待進(jìn)一步優(yōu)化其結(jié)構(gòu)。

2.4 脂肪族聚酯均聚物

丙交酯 (LA)和乙交酯 (GA)經(jīng)開環(huán)聚合后可分別制得高分子量的聚乳酸 (PLA)和聚羥基乙酸 (PGA)，它們比較容易水解，而且降解最終產(chǎn)物都是乳酸及羥基乙酸，是機(jī)體代謝的中間產(chǎn)物。聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是羥基乙酸和乳酸聚合而成的共聚物，同時具有兩種聚酯材料的優(yōu)勢。常見的開環(huán)聚合是將羥基乙酸和乳酸分別脫水環(huán)化合成GA、LA兩種單體，再由GA和LA開環(huán)聚合得PLGA共聚物。另一開環(huán)聚合方法是將乙醇酸和乳酸兩種聚合單體制成一六元的環(huán)狀交酯，再開環(huán)聚合即可得到 PLGA的交替共聚物。該共聚物組成固定且結(jié)構(gòu)規(guī)整，生物相容性好，生物降解性能穩(wěn)定。Yan等[35]將羊纖維環(huán)細(xì)胞接種于PGA與PLA制成的中空纖維環(huán)支架材料上，隨后將羊髓核細(xì)胞以2%藻酸鈉鹽培養(yǎng)并加入硫酸鈣呈凝膠狀后，注入纖維環(huán)中央 (PGA/PLA支架中空處)，于體外復(fù)合培養(yǎng)1天后將此椎間盤復(fù)合體植入無胸腺小鼠的背部皮下，分別于4、8、12周切取標(biāo)本進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示此種組織工程椎間盤于12周時在大體形態(tài)、生化成分和組織學(xué)特征上非常接近天然的椎間盤，細(xì)胞外基質(zhì)合成隨時間而增加，纖維環(huán)內(nèi)I型膠原含量多而髓核內(nèi)富含II型膠原。Woiciechowsky等[36]將空白的PGA透明質(zhì)酸支架浸泡于同種異體血漿后，通過手術(shù)植入已切除椎間盤的兔椎間隙內(nèi)，6個月后行核磁共振成像檢查，發(fā)現(xiàn)椎間隙T2像在植入組上升45%，而在對照組則下降11%，并且影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)椎間隙高度可得到一定程度維持，椎間盤退變的進(jìn)展變緩；組織學(xué)分析結(jié)果顯示椎間隙中有細(xì)胞生長，組織有一定程度修復(fù)。但Cabraja等[37]通過研究發(fā)現(xiàn)，隨著PGA/PLA支架的降解，造成了局部pH值變低即酸化，從而形成酸性環(huán)境，抑制椎間盤細(xì)胞合成硫酸化糖胺多糖等重要分子的能力。但隨后他們在實驗中將細(xì)胞嵌入在藻酸鹽微球中，這是否會對實驗產(chǎn)生影響有待進(jìn)一步驗證。

3 問題與展望

雖然目前國內(nèi)外可用于組織工程支架的材料種類繁多，但對于椎間盤的支架材料方面研究則相對較淺，雖然取得了一定的進(jìn)展，但仍面臨諸多問題，如支架材料在與天然椎間盤的壓縮性、拉伸以及黏彈特性方面差距很大；支架材料無法根據(jù)環(huán)境改變而實現(xiàn)自我調(diào)節(jié)，并且能否接近或者達(dá)到人體椎間盤的生物力學(xué)性能？如果接近能達(dá)到何種程度？通過組織工程在體外構(gòu)建的支架材料無法模擬真正的體內(nèi)微環(huán)境；對椎間盤的細(xì)胞表型研究欠缺，對許多特異性表型仍不了解，在體外無法建立表型穩(wěn)定的細(xì)胞模型；如何實現(xiàn)在支架材料中擁有不同表型的各種細(xì)胞能夠根據(jù)人體要求的比例生長增殖；如何使種子細(xì)胞與信號因子在支架材料的三維空間中實現(xiàn)信號與物質(zhì)的交換從而發(fā)揮生物學(xué)功能等；另外目前所有的支架材料都盡可能模擬椎間盤的功能，達(dá)到一些力學(xué)及生物學(xué)指標(biāo)，但這些實驗都無法真正的模擬人體情況，并且針對動物實驗處理的方便與易行性，目前絕大多數(shù)的體內(nèi)實驗都是以兔與大鼠作為實驗對象，實驗數(shù)據(jù)來源與人體本身就會產(chǎn)生差距，同時也會在進(jìn)行動物實驗時遺失基因的重要性，而目前認(rèn)為在引起椎間盤退變的所有因素中，基因所占的比例至少在75%以上[38]。

由此可見，目前尚無公認(rèn)的最佳支架材料，相關(guān)研究有待進(jìn)一步深入，從而能夠使支架材料在生物學(xué)性能上滿足組織工程研究的需要，同時也具有與人體椎間盤組織相仿的力學(xué)性能。此外在研究過程中還存在著許多其他問題，如倫理道德及內(nèi)在哲學(xué)等方面的合理性。但隨著支架材料的組織工程學(xué)發(fā)展及人們對脊柱基礎(chǔ)科學(xué)的深入研究，特別是多技術(shù)與多學(xué)科的交叉聯(lián)合應(yīng)用，為人類能夠從生物學(xué)功能上修復(fù)與逆轉(zhuǎn)退變的椎間盤，進(jìn)而攻克椎間盤退變性疾病帶來了極大的希望與深遠(yuǎn)的前景。

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Progress in scaffold materials of intervertebral disk tissue engineering

Morigele,Wang Yuewen.Department of Orthopedics,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Huhhot Inner Mongolia,010050,China

Intervertebral disc degeneration caused by neck and back pain is one of the most common clinical disease, and whether the current surgical and non-surgical treatment were unable to achieve satisfactory results.In recent years, along with the study of intervertebral disc tissue engineering technology deepening,the treatment of degenerative disc degeneration also has a new direction.In the disc tissue engineering,and how to build the seed cells for carrying scaffold is one of the difficulties.In this paper,we narrate collagen,alginate,chitosan and aliphatic polyester homopolymers and other cross-sectional of the intervertebral disc tissue engineering study of the scaffold into a brief overview.

Intervertebral disc, Tissue engineering, Scaffold

R318

A

莫日格樂(1979-)男，博士，主治醫(yī)師。工作方向:骨外科。

*[通訊作者]王躍文(1962-)男，學(xué)士，主任醫(yī)師。工作方向:骨關(guān)節(jié)，骨腫瘤。

2015-01-12)

10.3969/j.issn.1672-5972.2015.02.017

swgk2015-01-0003

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨外科，內(nèi)蒙古呼和浩特市010050