·論著·

替諾福韋酯單用治療慢性乙型肝炎的臨床療效研究

駱佩怡，唐正運(yùn)，劉偉東

作者單位：510260 廣東省廣州市，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部(駱佩怡)，感染科(唐正運(yùn))；廣州醫(yī)藥有限公司(劉偉東)

通信作者：劉偉東，510240 廣東省廣州市，廣州醫(yī)藥有限公司；E-mail：lwd@gzmpc.com

【摘要】目的探討替諾福韋酯(TDF)單用治療慢性乙型肝炎(CHB)的臨床療效。方法選取2012年2月—2014年9月到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院進(jìn)行治療的CHB患者83例。兩組患者自就診時(shí)均單獨(dú)服用TDF，根據(jù)患者24周后的治療方案，以改服恩替卡韋(ETV)的患者為對(duì)照組(n=43)，以持續(xù)服用TDF的患者為觀察組(n=40)，觀察周期均為48周。記錄并比較兩組治療前及治療后4、12、24、36、48周的HBV DNA水平、HBV DNA不可檢測率、血清ALT水平、乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清學(xué)應(yīng)答情況及不良反應(yīng)。結(jié)果(1)兩組性別、平均年齡及平均病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)兩組不同時(shí)間點(diǎn)HBV DNA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別=77.11，P<0.05)；不同時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=50.11，P<0.05)；二者存在交互作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F交互=61.12，P<0.05)。(3)治療后24、36、48周，兩組HBV DNA不可檢測率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。生存分析顯示，兩組HBV DNA不可檢測率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log Rank檢驗(yàn) χ2=0.01，P>0.05)。(4)兩組不同時(shí)間點(diǎn)ALT水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別=33.16，P>0.05)；不同時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=39.88，P>0.05)；二者存在交互作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F交互=43.19，P<0.05)。治療后36、48周，兩組ALT復(fù)常率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(5)治療后48周，兩組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率和轉(zhuǎn)換率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(6)治療期間，兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論TDF單用治療CHB的臨床療效較確切，抗HBV作用較好，可持續(xù)改善患者肝功能，且不良反應(yīng)較少，建議推廣使用。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎，慢性；替諾福韋酯；恩替卡韋；治療結(jié)果

【中圖分類號(hào)】R 512.62

收稿日期：(2015-08-01；修回日期：2015-10-29)

駱佩怡，唐正運(yùn)，劉偉東.替諾福韋酯單用治療慢性乙型肝炎的臨床療效研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(34)：4216-4219.[www.chinagp.net]

Luo PY,Tang ZY,Liu WD.Clinical efficacy of the monotherapy of tenofovir disoproxil fumarate in the treatment of chronic hepatitis B[J].Chinese General Practice，2015，18(34)：4216-4219.

Clinical Efficacy of the Monotherapy of Tenofovir Disoproxil Fumarate in the Treatment of Chronic Hepatitis BLUOPei-yi,TANGZheng-yun,LIUWei-dong.DepartmentofPharmacy,theSecondAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510260,China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of tenofovir disoproxil fumarate(TDF) monotherapy in the treatment of chronic hepatitis B(CHB).MethodsWe enrolled 83 CHB patients who received treatment in the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University from February 2012 to September 2014.The two groups were all administrated with only TDF from the start of treatment.24 weeks later,the therapy was changed.The patients who took entecavir instead were assigned into the control group,and the patients who continued to take TDF were assigned into observation group.The observation cycle was 48 weeks.The HBV DNA level,the HBV DNA no-detection-rate,the serum ALT level,the serological response of HBeAg and adverse respnse were recorded and compared between the two groups before treatment,and 4,12,24,36 and 48 weeks after treatment.Results(1)The two groups were not significantly different in gender,average age and average length of disease(P>0.05).(2)The two groups were significantly different in HBV DNA level at different time points(P<0.05);significant differences existed between the two groups(Fgroups=77.11,P<0.05);significant differences existed among different time points(Ftime=50.11,P<0.05);the two comparisons showed significant interaction effect(Finteraction=61.12,P<0.05).(3)The two groups were not significantly different in HBV DNA no-detection-rate 24 weeks,36 weeks and 48 weeks after treatment(P<0.05).The survival analysis showed that the two groups were not significantly different in HBV DNA no-detection-rate(log Rank χ2=0.01,P>0.05).(4)The two groups were significantly different in ALT level at different time points(P<0.05);significant differences existed between the two groups(Fgroups=33.16,P>0.05);significant differences existed among different time points(Ftime=39.88,P>0.05);the two comparisons showed significant interaction effect(Finteraction=43.19,P<0.05).36 weeks and 48 weeks later,the two groups were not significantly different in ALT normalization rate(P>0.05).(5)48 weeks after treatment,the two groups were not significantly different in negative conversion ratio and conversion rate of serum HBeAg(P>0.05).(6)During treatment,no severe complications occurred in both groups.ConclusionThe monotherapy of TDF has obvious efficacy in the treatment of CHB and well anti-HBV effect,and it can improve the liver function of patients with few adverse effects,thus we suggest the usage of the therapy be promoted.

【Key words】Hepatitis B,chronic; Tenofovir disoproxil fumarate; Entecavir; Treatment outcome

慢性乙型肝炎(CHB)是感染乙型肝炎病毒(HBV)引起的傳染性疾病[1]，由于HBV復(fù)制過程中的變異率較高，故CHB在長期藥物壓力下容易產(chǎn)生耐藥性?！堵砸倚透窝追乐沃改?2010年版)》[2]指出，目前治療CHB常用的拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定均存在不同程度耐藥，因此探索新型抗HBV藥物是臨床研究者的重要課題。替諾福韋酯(TDF)是首個(gè)應(yīng)用于人類免疫缺陷病毒感染治療的核苷酸轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)HBV具有較強(qiáng)的抑制作用，2008年美國食品和藥品管理局將其批準(zhǔn)為CHB治療藥物[1]。我國臨床也已經(jīng)將TDF應(yīng)用于HBV治療，但多為序貫恩替卡韋(ETV)等核苷(酸)類似物治療。本研究旨在探討單獨(dú)應(yīng)用TDF治療CHB的臨床療效，以期為TDF在我國的應(yīng)用提供參考。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2012年2月—2014年9月到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院進(jìn)行治療的CHB患者83例。CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[2]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前6周內(nèi)未使用過抗病毒藥和免疫調(diào)節(jié)劑；(2)到本院就診，且所有指標(biāo)在本院檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴藥物性肝病、肝炎雙重感染、酒精/非酒精性脂肪肝及失代償性肝??；(2)合并肝硬化、肝癌；(3)伴嚴(yán)重心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及精神系統(tǒng)疾??；(4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)存在核苷(酸)類似物及藥物敏感性。本研究通過了本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在研究開始前簽署知情同意書。

1.2治療方法患者自就診時(shí)開始，均單獨(dú)服用TDF〔葛蘭素史克(中國)，生產(chǎn)批號(hào)4834842〕24周，300 mg/次，1次/d，定時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)高脂餐同服。根據(jù)患者24周后的治療方案，將患者分為對(duì)照組(n=43)和觀察組(n=40)。對(duì)照組改服ETV(中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)H20052237)，0.5 mg/次，1次/d，空腹服用；觀察組持續(xù)服用TDF，300 mg/次，1次/d。觀察周期均為48周，治療期間禁飲酒，忌辛辣和牛羊肉。

1.3觀察指標(biāo)及檢測方法隨著治療進(jìn)展，患者的隨訪時(shí)間間隔逐漸增大，分別于治療前及治療后4、12、24、36、48周進(jìn)行檢測，由于兩組患者在24周后的治療方案不同，故主要比較兩組治療24周后的情況。具體觀察指標(biāo)包括：血清學(xué)肝炎標(biāo)志物、HBV DNA、肝功能及腎功能。血清學(xué)肝炎標(biāo)志物采用美國雅培制藥有限公司生產(chǎn)的i2000SR免疫發(fā)光檢測系統(tǒng)，使用ELISA法檢測；HBV DNA采用美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司生產(chǎn)的ABI7500實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)儀，使用PCR法檢測；肝、腎功能采用日本Hitach公司生產(chǎn)的7600-020全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀及其配套試劑進(jìn)行檢測。所用試劑均由北京新陽創(chuàng)業(yè)科技發(fā)展有限公司提供。HBV DNA不可檢測率=HBV DNA不可檢測例數(shù)/總例數(shù)×100%；ALT復(fù)常率=ALT恢復(fù)參考值(0～40 U/L)患者數(shù)/總例數(shù)×100%；乙型肝炎e抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰率=HBeAg消失例數(shù)/總例數(shù)×100%，HBeAg轉(zhuǎn)換率=HBeAg消失并產(chǎn)生乙型肝炎e抗體(HBeAb)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.2治療前后兩組HBV DNA水平(1)治療后4、12周，83例患者的平均HBV DNA水平分別為(5.46±0.71)、(4.06±0.61) lg copies/ml。(2)兩組不同時(shí)間點(diǎn)HBV DNA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別=77.11，P<0.05)；不同時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=50.11，P<0.05)；二者存在交互作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F交互=61.12，P<0.05，見表1)。

Table 1Comparison of HBV DNA level between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后24周治療后36周治療后48周對(duì)照組438.73±0.113.03±0.572.77±0.612.26±0.61觀察組408.69±0.363.18±0.642.48±0.672.03±0.49

2.3治療前后兩組HBV DNA不可檢測率(1)治療后4、12周，83例患者HBV DNA不可檢測率分別為24.1%(20/83)、47.0%(39/83)。(2)治療后24、36、48周，兩組HBV DNA不可檢測率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。(3)采用生存分析Kaplan-Meier法，兩組HBV DNA不可檢測率組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log Rank 檢驗(yàn)χ2=0.01，P>0.05)。兩組HBV DNA轉(zhuǎn)陰(達(dá)到檢測限以下)的平均時(shí)間分別為(20±3)、(20±2)周(見圖1)。

表2治療前后兩組HBV DNA不可檢測率比較〔n(%)〕

Table 2Comparison of the HBV DNA no-detection-rate between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療后24周治療后36周治療后48周對(duì)照組4333(76.7)36(83.7)37(86.0)觀察組4032(80.0)33(82.5)35(87.5)χ2值0.130.020.04P值0.720.880.85

圖1　兩組HBV DNA不可檢測率比較

Figure 1Comparison of the HBV DNA no-detection-rate between the two groups

Table 3Comparison of ALT level of the two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后24周治療后36周治療后48周對(duì)照組43209±9954±1645±1137±9觀察組40204±9950±1444±1034±9

2.5治療48周后兩組HBeAg血清學(xué)應(yīng)答情況治療后48周，對(duì)照組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率為27.9%(12/43)，轉(zhuǎn)換率為20.9%(9/43)；觀察組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率為32.5%(13/40)，轉(zhuǎn)換率為25.0%(10/40)。兩組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.21，P>0.05)；轉(zhuǎn)換率比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.19，P>0.05)。

2.6兩組不良反應(yīng)情況治療期間，兩組均無病情加重或死亡病例，患者總體耐受情況較好，無耐藥病例。4例患者分別在治療后1、2、2、4周出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸不適癥狀，未經(jīng)特殊處理后自行緩解。觀察組中，有1例患者在治療后48周時(shí)，肌酸激酶(CK)升高達(dá)參考值(30～170 U/L)兩倍。無血肌酐(SCr)異常病例。

3討論

TDF是替諾福韋增加兩個(gè)酯基轉(zhuǎn)換而成的無環(huán)核苷類似物，其經(jīng)腸道吸收后會(huì)被動(dòng)內(nèi)吞進(jìn)細(xì)胞，在磷酸激酶作用下成為活性二磷酸，與5′-三磷酸脫氧腺苷酸競爭結(jié)合HBV DNA反轉(zhuǎn)錄酶。由于替諾福韋二磷酸缺乏3′-OH基因，因此會(huì)終止DNA鏈延長，從而抑制病毒復(fù)制[3]。TDF血清消除t1/2約為17 h，因此口服1次/d即可達(dá)到良好藥物濃度[4]。目前TDF已經(jīng)被美國等30多個(gè)國家和地區(qū)批準(zhǔn)為CHB一線治療藥物，我國也已經(jīng)將其批準(zhǔn)為CHB治療藥物[5]。有研究顯示，TDF不僅可以抑制HBV復(fù)制，而且可以改善肝組織炎性壞死和肝纖維化進(jìn)程[6]。李思陽等[7]通過對(duì)HBV基因感染的人肝癌2.2.15細(xì)胞和鴨乙肝病毒(DHBV)感染的鴨體外、內(nèi)模型研究，發(fā)現(xiàn)十八烷氧乙基替諾福韋酯對(duì)HBV DNA復(fù)制的半抑制率(IC50)值為(0.38±0.18) μmol/L，且其可以在鴨體內(nèi)改善DHBV引起的肝細(xì)胞壞死和炎性細(xì)胞浸潤。

本研究結(jié)果顯示，治療后4、12周患者平均HBV DNA水平均低于治療前。治療24周后，兩組不同時(shí)間平均HBV DNA水平有差異，觀察組好于治療組，提示TDF對(duì)中國人群中的HBV具有較強(qiáng)的抗病毒效果。同時(shí)，治療36周后觀察組的平均HBV DNA水平已經(jīng)處于檢測限(3 lg copies/ml)以下。黃明星等[8]對(duì)30例TDF單用CHB患者的臨床療效進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)治療4周后患者HBV DNA下降幅度最大，且治療后4、12、24周HBV DNA水平均低于基線水平，但治療后24、36、48周卻無差異，提示TDF的抗HBV復(fù)制作用起效較迅速、持續(xù)時(shí)間較長。

從HBV DNA不可檢測率來看，隨著TDF應(yīng)用時(shí)間的推移，HBV DNA不可檢測率呈遞增趨勢。治療后24周，兩組采用了不同治療方案，生存分析Kaplan-Meier法結(jié)果顯示組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從曲線情況來看觀察組不可檢測率較對(duì)照組高，且觀察組HBV DNA水平在治療后36、48周均低于對(duì)照組。ETV是CHB的首選抗病毒核苷類似物之一，抗病毒作用較為肯定，亦屬于強(qiáng)效抗病毒藥物。從上述結(jié)果來看，TDF在抗HBV方面優(yōu)于ETV，但本次研究病例數(shù)較少，結(jié)果尚有待進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。

從ALT水平來看，口服TDF 4周后患者ALT水平低于治療前，12周后ALT水平低于4周后，提示TDF在恢復(fù)ALT水平方面具有累積效應(yīng)。觀察組在治療48周后平均ALT水平已經(jīng)達(dá)到參考范圍，復(fù)常率為85.0%，說明TDF不僅具有早期恢復(fù)ALT水平功能，而且可以持續(xù)改善。葛瑛等[9]對(duì)拉米夫定初始治療失敗患者進(jìn)行研究，將患者分為單用TDF組和序貫ETV治療組，結(jié)果顯示治療48周后TDF組的ALT復(fù)常率高于ETV組，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于ETV組，得出TDF挽救方案較ETV更有效、病毒應(yīng)答效果更好的結(jié)論。TDF在恢復(fù)ALT水平上的價(jià)值已經(jīng)被證實(shí)，但HBV DNA轉(zhuǎn)陰率的差異可能是由治療方案本身的差異性造成。本研究中，對(duì)照組的ETV治療是序貫于TDF治療，病毒應(yīng)答效果較好也提示TDF較其他核苷(酸)類似物的抗HBV作用更好。

觀察期間，兩組的血清免疫學(xué)應(yīng)答情況比較，觀察組略好于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單用TDF治療的患者，在治療初期存在個(gè)別輕微胃腸道反應(yīng)，但未見腎功能損害癥狀，說明TDF對(duì)胃腸道的影響較常見。既往研究顯示，TDF可能會(huì)造成腎功能損害，所以服藥期間應(yīng)注意監(jiān)測患者腎功能[10]。

單用TDF對(duì)中國CHB患者的早期抗HBV作用較好，有持續(xù)發(fā)揮抗病毒和恢復(fù)肝功能的作用，且安全性較高。本課題組的后續(xù)研究將進(jìn)一步探討TDF的長期抗HBV效果，以期為該藥在CHB臨床治療中的應(yīng)用提供更多參考。

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(本文編輯：王鳳微)