何澤現(xiàn)　趙富璽

(山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，太原030001)

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Tim-3/Gal-9信號通路參與妊娠的研究進展①

何澤現(xiàn)趙富璽②

(山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，太原030001)

成功的妊娠依賴于母體對胎兒的免疫耐受。近年來研究證實：Tim-3/Gal-9信號通路通過抑制Th1細胞的活性、Th17細胞的分化和功能以及促進Th2細胞的功能，調節(jié)T細胞亞群平衡和誘導外周免疫耐受。Tim-3/Gal-9信號通路在母胎界面和妊娠中的功能已經在人和動物模型中有較多報道。本文將從Tim-3/Gal-9信號通路調節(jié)T細胞平衡這一生物學功能著手，闡明其在母胎免疫耐受的誘導和維持以及妊娠相關疾病中的作用和機制，并探索潛在的治療價值。

1　Tim-3/Gal-9信號通路分子組成和表達譜

1.1Tim-3分子的結構特征McIntire等[1]發(fā)現(xiàn)Tim基因家族定位在小鼠11號染色體上，其之所以被命名為T細胞免疫球蛋白黏蛋白結構域相關分子(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing molecules，Tim)家族，由于其分子結構中含有免疫球蛋白V區(qū)和黏蛋白區(qū)。目前已在人類染色體上發(fā)現(xiàn)了3個Tim基因，即：Tim-1、Tim-3和Tim-4，其中Tim-3位于5號染色體5q33.2[2]，由四個區(qū)段結構組成：胞內區(qū)、跨膜區(qū)、黏蛋白樣區(qū)和免疫球蛋白(Ig)樣區(qū)，其中與信號轉導有關的是胞漿區(qū)，末端具有使酪氨酸磷酸化的結構[3]。Tim-3以兩種形式存在：膜分子型(membrane anchored form of Tim-3，mTim-3)和可溶性形式(soluble form of Tim-3，sTim-3)，后者與前者相比缺失跨膜區(qū)，僅含有胞漿區(qū)、信號肽和免疫球蛋白V區(qū)[4]。

1.2Tim-3的表達譜Tim-3屬于Ⅰ型跨膜蛋白，是新發(fā)現(xiàn)的Tim家族成員，傳遞負性共刺激分子。最初Tim-3被認為特異性表達于Th1細胞[2]，隨著研究的深入，該分子在其他免疫細胞(Th17、Treg、NK以及CD8+TCL細胞)表面也發(fā)現(xiàn)有不同程度的表達，參與自身免疫性疾病、移植免疫耐受和腫瘤免疫逃逸的發(fā)生和發(fā)展[3,5,6]。Tim-3除了在效應T細胞上表達外，在先天性免疫細胞如：樹突狀細胞(Dendritic cell，DC)、單核巨噬細胞(Monocyte/macrophage,M/Mφ)、蛻膜基質細胞(Decidual stromal cell,DSC)和小神經膠質細胞[7]等細胞上也有表達。Tim-3是耗竭性T細胞的重要標記[8]?；赥im-3在母胎界面微環(huán)境中的表達特征，制定針對某些病理性妊娠的免疫治療方案具有較好前景。

1.3Tim-3的配體Tim-3的配體半乳糖凝集素-9(Galectin-9，Gal-9)，屬于S型半乳糖凝集素家族成員之一[9]。其表達譜很廣，在很多免疫細胞上面均有不同程度的表達，如靜息CD4+T細胞、CD4+CD25+Treg細胞、肥大細胞及小鼠脾臟中CD11c+DC和CD11b+F4/80+巨噬細胞，而在CD8+T細胞、B220+B細胞上面沒有檢測到表達。隨著T細胞的活化，Gal-9在免疫細胞上面的表達也發(fā)生動態(tài)變化，如在Th1和Th2細胞上表達下調，而在CD4+CD25+Treg上持續(xù)高表達[4]，可能參與Treg細胞介導的免疫抑制作用，這種表達分布不一致的確切機制尚不清楚。另外，凝集素家族是一系列的糖偶聯(lián)蛋白，其功能是調節(jié)細胞內環(huán)境穩(wěn)定和炎癥反應[10]，而只有當Gal-9與Tim-3結合后才能發(fā)揮上述功能。

2　Tim-3/Gal-9信號通路對T細胞亞群平衡調節(jié)作用

胚胎植入對母體子宮內膜的調節(jié)作用表現(xiàn)在：一方面，在母胎界面局部微環(huán)境和全身免疫環(huán)境都隨之發(fā)生相應的改變：從胚胎和子宮內膜著床前期的準備開始，首先子宮內膜在孕酮直接或間接作用下，局部免疫細胞的成分發(fā)生變化，CD3+T細胞由45%下降到10%，其免疫細胞以CD56+CD16-NK細胞占主導。另一方面，發(fā)育良好的胚胎調節(jié)內膜生物活性物質產生并調節(jié)著床過程，使子宮內膜進一步做好接受胚泡植入的準備。在這個過程中母胎界面是胚胎和母體之間相互識別、相互交流的重要場所，主要涉及非免疫細胞和免疫效應細胞，其中非免疫細胞包括滋養(yǎng)層細胞、子宮蛻膜細胞和蛻膜基質細胞；免疫效應細胞主要有NK細胞(大顆粒淋巴細胞)、巨噬細胞、T 淋巴細胞和顆粒細胞,主要為前三種細胞。研究揭示：母胎界面的各種細胞之間相互作用，在調節(jié)滋養(yǎng)細胞浸潤、胎盤植入和形成及母胎耐受中發(fā)揮重要作用。鑒于Tim-3主要表達在淋巴細胞、巨噬細胞等細胞上，而Gal-9廣泛表達于APC(包括專職APC和非專職APC)，因此，Tim-3/Gal-9信號通路在調控母胎界面各細胞和細胞因子之間的平衡和誘導免疫耐受過程中發(fā)揮重要作用。

2.1Tim-3/Gal-9信號通路調控蛻膜基質細胞和Th1/Th2平衡蛻膜是母體免疫系統(tǒng)直接接觸胎兒抗原、產生免疫反應的部位，DSC是蛻膜中的主要細胞類型，其在胚胎植入和胎盤形成中發(fā)揮關鍵作用[11]。在孕早期，為了適應滋養(yǎng)層的侵入，蛻膜要發(fā)生一系列的動態(tài)變化，DSC對于妊娠作用除了傳統(tǒng)的代謝和支持外，還能誘導母體對胎兒抗原耐受和避免過度炎癥反應發(fā)生。母體DSC通過上調Th2型細胞因子或阻斷Th1型細胞因子來避免脂多糖誘導流產發(fā)生[12]，提示DSC在維持妊娠中起一定作用。有報道，既往有自然流產史的早孕婦女其蛻膜的炎癥反應增強。Wang等[13]研究表明，在流產患者的DSC上Tim-3表達低下，說明Tim-3參與妊娠的維持。另外，Tim-3保護DSC免受TLR誘導的凋亡，Tim-3通過抑制NF-κB的活化，抑制DCS產生INF-γ、TNF-α等促炎因子。Tim-3促進DCS細胞分泌Th2型細胞因子，使母胎表面免疫細胞向Th2偏移，有利于免疫耐受的形成。體外阻斷Tim-3，脂多糖刺激后形成的炎癥反應增強，使DSC的抑炎作用減弱，則說明Tim-3在成功妊娠中有重要作用，調節(jié)Th1/Th2之間的平衡向Th2偏移。因此，Tim-3/Gal-9信號通路可能是DSC調控母胎免疫耐受的重要作用機制，仍需更深入研究。

2.2Tim-3/Gal-9信號通路調控胎盤滋養(yǎng)細胞和Th1/Th2平衡母胎界面主要由絨毛外滋養(yǎng)細胞和母體蛻膜界面組成，滋養(yǎng)層細胞侵入子宮內膜、調節(jié)胚胎植入；侵蝕母體血管，有助于建立子宮胎盤循環(huán)，為胎盤單位供應血液、營養(yǎng)，進行氣體交換和清除代謝產物；滋養(yǎng)層細胞還分泌多種細胞因子，維持Th1/Th2平衡[14]。Wang等[15]研究發(fā)現(xiàn)胚胎滋養(yǎng)細胞能促進蛻膜免疫細胞的產生，將CD8+T細胞與滋養(yǎng)細胞共培養(yǎng)后，增加蛻膜和外周血中Tim-3+PD-1+CD8+T細胞的比例，減少Tim-3-PD-1-CD8+T細胞的比例，說明胚胎滋養(yǎng)細胞攜帶母源抗原，上調Tim-3和PD-1在CD8+T細胞上的表達，使蛻膜中CD8+T細胞上Tim-3和PD-1共同表達水平上升；體外阻斷Tim-3或者PD-1減少蛻膜CD8+T細胞產生IL-4和IL-10，增加IFN-γ產生，從而破壞了Th1/Th2之間的平衡，影響母胎耐受的形成。

2.3Tim-3/Gal-9信號通路調控蛻膜巨噬細胞和Th1/Th2平衡CD14+蛻膜巨噬細胞(Decidual macrophage，DM)是人子宮蛻膜中主要的專職APC，正常妊娠過程中，盡管DM參與母胎耐受的形成，但確切機制尚未闡明。Tim-3作為一種負性調節(jié)分子，參與調節(jié)巨噬細胞的活性[2,16]。阻斷Tim-3信號通路可能抑制子宮蛻膜巨噬細胞的噬菌潛能，導致凋亡小體在子宮胎盤表面集聚，從而誘導局部免疫反應[17]，這表明Tim-3抑制蛻膜巨噬細胞的功能。另外，近期有研究發(fā)現(xiàn)，Tim-3通過IgV區(qū)的FG環(huán)識別凋亡細胞，這對于噬菌細胞清除凋亡細胞很重要[18]。這項研究表明，在體內和體外阻斷Tim-3信號通路，將減弱DM提呈凋亡細胞相關抗原的作用，從而加重母胎表面的炎癥反應，導致母胎免疫耐受失衡，然而其確切機理仍不清楚。在自身免疫性疾病演變過程中，巨噬細胞上Tim-3的表達呈動態(tài)變化，其與巨噬細胞分化有關，組織中的巨噬細胞或者募集的單核細胞分化成兩種不同細胞亞型：M1和M2型巨噬細胞[19]。M1型巨噬細胞主要功能為促炎和參與組織損傷，而M2型巨噬細胞在削弱炎癥反應中占主要作用；M1型巨噬細胞分泌IL-12參與Th1的分化，M2型巨噬細胞分泌IL-4參與Th2的分化[19]。Tim-3/Gal-9信號通路可能調控DM的分化和活性，從而介導母胎免疫耐受的形成。

2.4Tim-3/Gal-9信號通路調控母胎界面Th1/Th2/Th17/Treg免疫平衡在母胎界面免疫反應發(fā)生過程中，T淋巴細胞是最主要的特異性免疫細胞，目前越來越多學者認為：母胎免疫耐受和妊娠的維持與Th1/Th2/Th17/Treg免疫平衡密切相關[20]，然而其具體機制尚未闡明。那么Tim-3/Gal-9信號通路和Th1/Th2/Th17/Treg之間的免疫平衡與母胎免疫耐受之間的關系如何？大量研究表明：在母胎界面微環(huán)境中，Th2型細胞占優(yōu)勢，Th2型免疫細胞轉換是維持正常妊娠所必需的，反之，Th1型免疫轉換將導致妊娠失敗[21,22]。Tim-3與其配體Gal-9結合后，通過介導白介素誘導T細胞激酶(ITK)途徑促使Tim-3胞內尾端結構發(fā)生磷酸化[23]，使鈣離子內流，誘導細胞調亡，發(fā)揮負向調節(jié)Th1介導的細胞免疫應答功能。已有研究表明，在正常早孕期婦女外周血中Tim-3表達增加，其與Gal-9結合后，傳遞抑制信號，抑制Th1細胞，使母胎表面Th1/Th2細胞免疫反應偏向Th2[24]。Chabtini等[17]發(fā)現(xiàn)，阻斷Tim-3將導致Th1細胞因子在母胎界面集聚，母體對胎兒產生排斥反應。上述研究表明：在妊娠過程中，Tim-3/Gal-9信號通路介導母胎界面Th1/Th2之間的平衡以維持母胎免疫耐受。目前對于Tim-3/Gal-9信號通路調控Th17/Treg之間平衡罕見報道，但有研究發(fā)現(xiàn)，可溶性Gal-9將使Th17細胞分化減少[25]，然而，阻斷Tim-3使IL-17產生增加[26]，說明Tim-3/Gal-9信號通路調控Th17細胞的分化和功能。另外，Wang等[27]報道Tim-3分子能通過調節(jié)單核細胞IL-12/IL-23表達進而下調炎癥細胞Th17的分化及其IL-17分泌，提示Tim-3對單核細胞介導的炎癥反應發(fā)揮負性調控作用。在純化的CD4+T細胞或去除單核細胞的PBMC中，阻斷Tim-3后Th17細胞的比例增加，說明Tim-3/Gal-9信號通路調控Th17細胞免疫反應。另外，有研究發(fā)現(xiàn)Tim-3+PD-1+Foxp3+Tregs細胞參與短期移植免疫耐受[5]，但是Tim-3/Gal-9信號通路在妊娠中對Th17/Treg平衡調控尚未見相關報道，仍需更深入研究。

3　Tim-3/Gal-9信號通路與病理妊娠

3.1Tim-3/Gal-9信號通路與子癇前期子癇前期(Pre-eclampsia，PE)是一種妊娠期特有疾病，該發(fā)病率為2%～8%[28]，始終是導致孕產婦死亡的主要原因之一。然而，其病因不明，所以臨床上對該病的預防和治療也缺乏有效手段。研究發(fā)現(xiàn)，母體外周和母胎界面效應T細胞過度活化，Treg細胞減少或者功能減弱以及Th1/Th2/Th17/Treg免疫失衡與PE的發(fā)病有密切關系[20]。Miko等[29]關于早發(fā)型子癇前期的研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠婦女相比，早發(fā)型子癇前期患者外周血中TCL細胞和CD56DimNK細胞的細胞毒性增強，Tim-3在T細胞、TCL細胞、NK細胞和CD56DimNK細胞上表達水平下降，而Gal-9+細胞比例增高，說明Gal-9/Tim-3信號通路在正常妊娠中發(fā)揮重要的免疫調節(jié)作用，改變Gal-9和Tim-3的表達使子癇前期患者體內的炎癥反應增強，包括激活Th1細胞。另外，目前研究只局限于檢測Tim-3和Gal-9在外周血T細胞上的表達情況，而缺乏對Treg細胞上的表達水平的檢測，由于Treg細胞與上述已研究的細胞的功能有所不同，因此，Tim-3/Gal-9信號通路與PE的發(fā)病關系有待于更深入和廣泛的研究。

3.2Tim-3/Gal-9信號通路與不明原因復發(fā)性流產復發(fā)性流產指20周前連續(xù)遭受3次或3次以上妊娠產物丟失，RSA的發(fā)病率在5%左右，且有逐年升高的趨勢[30]。目前復發(fā)性流產的發(fā)生與解剖、遺傳、內分泌、感染及自身抗體等因素有關。但仍有40%～50%復發(fā)性流產患者發(fā)病原因未明，稱為不明原因復發(fā)性流產(Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)。目前關于URSA發(fā)病機理的研究主要集中在母胎免疫耐受上，而Th1/Th2/Th17/Treg之間的免疫失衡備受關注[30]。有關Tim-3/Gal-9信號通路在URSA發(fā)病機制中的作用尚不明確。Li等[31]研究復發(fā)性流產患者的絨毛和蛻膜發(fā)現(xiàn)，與正常早孕組相比，復發(fā)性流產組中Tim-3和Gal-9表達增高，血漿中IL-4表達降低，IL-12表達增高，表明Tim-3/Gal-9的過度表達與RSA的發(fā)病機制有關，可能與調節(jié)Th1/Th2平衡有關。另外，Wu等[32]研究發(fā)現(xiàn),URSA患者外周血中sTim-3與IFN-γ水平較正常早孕婦女高，sTim-3與INF-γ成正相關；URSA外周血中Gal-9與IL-4較正常早孕組降低,sTim-3 與IL-4成負相關,sTim-3使Th1/Th2 平衡偏向Th1,其機制可能為sTim-9與Gal-9結合后削弱Tim-3/Gal-9信號通路傳遞負性抑制信號，從而參與URSA的發(fā)病，但確切機制尚未闡明。Tim-3/Gal-9信號通路對URSA的發(fā)病起一定作用，但確切機制尚需更深入的研究。

4　問題與展望

Tim-3及其配體Gal-9對母胎免疫耐受的形成和維持具有重要的調控作用。雖然目前對Tim-3/Gal-9信號通路在母胎免疫系統(tǒng)中發(fā)揮負性調節(jié)作用有一定認識，但是，目前對于Tim-3/Gal-9信號通路在細胞免疫中的作用機制尚未闡明；Tim-3/Gal-9信號通路是否調控先天免疫應答；Tim-3/Gal-9信號通路是否參與其他妊娠相關疾病(如妊娠期糖尿病、早產、妊娠期肝內膽汁淤積癥)；上述一系列研究尚未明確，需要我們對母胎免疫耐受的發(fā)生機制進行更深入研究，對預防母胎免疫排斥和妊娠相關疾病的發(fā)生具有重要意義。Tim-3/Gal-9信號通路調控母胎界面多種細胞的功能，有望成為誘導母胎免疫耐受的關鍵靶位，為臨床治療奠定理論基礎。

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[收稿2016-01-12]

(編輯倪鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.034

何澤現(xiàn)(1989年-)，女，在讀碩士，主要從事生殖與免疫方面研究。

及指導教師：趙富璽(1956年-)，男，教授，博士生導師，主要從事生殖與免疫方面的研究，E-mail：dtyzfx@163.com。

R392

A

1000-484X(2016)09-1391-04

①本文為國家自然科學基金(81170621)資助。

②山西大同大學免疫學研究所，大同037009。