李建華，趙宏娟，趙廣平，甄書青，白玉瑋，陳永學(xué)

(1. 河北省邯鄲市中心醫(yī)院,河北 邯鄲 056002；2. 邯鄲職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河北 邯鄲 056001)

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右美托咪定聯(lián)合烏司他丁預(yù)注對腹腔熱灌注手術(shù)肝臟保護(hù)的可行性

李建華1，趙宏娟2，趙廣平1，甄書青1，白玉瑋1，陳永學(xué)1

(1. 河北省邯鄲市中心醫(yī)院,河北 邯鄲 056002；2. 邯鄲職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河北 邯鄲 056001)

[摘要]目的觀察右美托咪定聯(lián)合烏司他丁預(yù)注對腹腔熱灌注手術(shù)中炎性因子的表達(dá)以及肝功能酶學(xué)指標(biāo)的影響，探討聯(lián)合用藥對肝臟保護(hù)的可行性。方法選擇30例ASAⅠ～Ⅱ級擇期腹腔熱灌注手術(shù)患者，隨機(jī)分為2組。麻醉誘導(dǎo)前10 min，A組采用插管前靜脈預(yù)注烏司他丁4 000 IU/kg，右美托咪定1 μg/kg，插管后烏司他丁以2 000 IU/(kg·h)持續(xù)靜脈泵泵入，右美托咪定0.5 μg/(kg·h)速度持續(xù)輸入到手術(shù)結(jié)束。B組注入等量的生理鹽水。在麻醉前即刻(t0)，熱灌注后15 min(t1)、30 min(t2)、60 min(t3)及術(shù)后12 h(t4)、24 h(t5)抽取靜脈血測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙二醛(MDA)水平，放射酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測量腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素- 6(IL-6)及IL-10的濃度。結(jié)果與t0時刻比較，2組t1時刻ALT、AST、MDA水平及TNF-α、IL-6濃度均明顯升高，t3時刻達(dá)到最高值(P均<0.05)，且A組在t1～t3時刻升高幅度均明顯低于B組(P均<0.05)；2組t4～t5時刻ALT、AST、MDA水平及TNF-α、IL-6濃度較前均明顯降低(P均<0.05),且A組較B組降低更明顯(P均<0.05)。2組IL-10濃度在t1～t5時刻均顯著升高(P均<0.05),且A組較B組升高更明顯(P均<0.05)。結(jié)論對腹腔熱灌注手術(shù)，右美托咪定聯(lián)合烏司他丁預(yù)注能夠抑制MDA、TNF-α、IL-6炎性因子的產(chǎn)生和釋放，對肝臟起到一定的保護(hù)作用。

[關(guān)鍵詞]右美托咪定；烏司他丁；腹腔熱灌注；肝臟保護(hù)

胃腸道及盆腔腫瘤常常會發(fā)生腹腔臟器、腹膜、腹腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，即使是手術(shù)切除后患者，腹腔轉(zhuǎn)移發(fā)生率也非常高，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。近年來腹腔熱灌注治療廣泛的應(yīng)用于臨床，成為一種新型的惡性腫瘤輔助治療手段。然而在腹腔熱灌注手術(shù)中，高溫灌注液(已預(yù)熱至43 ℃左右的蒸餾水2 000～3 000 mL)會激活體內(nèi)多種炎性因子釋放并進(jìn)一步引起肝細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的改變[1]，右美托咪定和烏司他丁均能抑制炎性因子的生成及阻斷炎性反應(yīng)[2]，繼而減輕臟器的損傷。本研究觀察了右美托咪定聯(lián)合烏司他丁預(yù)注原則對腹腔熱灌注手術(shù)中炎性因子基因的表達(dá)以及肝功能的影響，探討其聯(lián)合用藥對肝臟保護(hù)的可行性。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2013年6月—2014年3月河北省邯鄲市中心醫(yī)院30例擇期腹腔熱灌注手術(shù)患者，ASAⅠ～Ⅱ級，男13例，女17例；年齡63～75歲。其中胃癌術(shù)后腹膜種植轉(zhuǎn)移5例，卵巢癌術(shù)后盆腔轉(zhuǎn)移8例，合并惡性腹水10例，結(jié)腸癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移7例。術(shù)前均未接受化療、放療及使用其他影響肝功能的藥物，肝功能均在正常范圍。按隨機(jī)原則分為A組和B組，每組15例。2組一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　2組一般資料對比

1.2方法2組入室后均常規(guī)行橈動脈及右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺，檢測CVP、MVP、呼氣末二氧化碳分壓[pET(CO2)]、ECG、Sp(O2)等。麻醉誘導(dǎo)：2組均給予咪唑安定0.05 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、順阿曲庫銨0.2 mg/kg 及丙泊酚1.0～2.0 mg/kg，氣管插管后接麻醉機(jī)控制通氣。A組：烏司他丁(廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn))4 000 IU/kg加入30 mL生理鹽水中于插管前靜脈預(yù)輸注，插管后以10 000 IU/(kg·h)持續(xù)靜脈泵泵入。右美托咪定(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))1 μg/kg加入20 mL生理鹽水中于切皮前靜脈輸注，繼以右美托咪定0.5 μg/(kg·h)速度持續(xù)泵入。兩藥均至手術(shù)結(jié)束停藥。B組注入等量的生理鹽水。麻醉維持：2組均吸入2.6%～3%七氟醚，靶控輸注瑞芬太尼血漿濃度3～5 ng/mL，間斷靜脈注射順阿曲庫銨維持肌松，術(shù)中維持BIS 40～50，應(yīng)用Datex-Ohmeda公司的Uhma氣體濃度監(jiān)測儀監(jiān)測pET(CO2)和氣道壓峰值。

1.3標(biāo)本采集和檢測方法2組在麻醉前即刻(t0)，手術(shù)開始后15 min(t1)，30 min(t2)，60 min(t3)、術(shù)后12 h(t4)、術(shù)后24 h(t5)抽取靜脈血采用全自動生化分析儀檢測ALT、AST、MDA(檢測試劑由南京建成生物工程研究所生產(chǎn))水平。放射酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA) 測量TNF-α、IL-6及IL-10的濃度(試劑由南京建成生物工程研究所生產(chǎn))。

2結(jié)果

2.12組手術(shù)時間和麻醉藥用量比較2組手術(shù)時間均為60 min。2組麻醉用藥見表2。

表2　2組麻醉靜脈藥用量

2.22組血漿ALT、AST、MDA的變化t0時刻2組的ALT、AST、MDA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。在t1時刻2組ALT、AS、MDA水平均明顯升高，t3時刻達(dá)到最高值(P均<0.05)，A組在t1～t3時刻升高幅度均明顯低于B組(P均<0.05)；2組在t4～t5時刻ALT、AST、MDA水平較前均顯著下降(P均<0.05),且A組較B組降低更明顯(P均<0.05)。見表3。

2.32組血漿TNF-α、IL-6、IL-10水平變化t0時刻2組的TNF-α、IL-6、IL-10濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。t1～t3時刻2組TNF-α、IL-6、IL-10濃度均明顯升高(P均<0.05)，t3時刻達(dá)到最高值(P均<0.05)。且A組在t1～t3時刻TNF-α、IL-6升高幅度均明顯低于B組(P均<0.05)；2組t4～t5時刻TNF-α、IL-6濃度均顯著降低(P均<0.05),且A組較B組降低更明顯(P均<0.05)。2組在t1～t5時刻IL-10均顯著升高(P均<0.05),且A組升高幅度明顯高于B組(P<0.05)。見表4。

表3　2組血漿ALT、AST、MDA水平變化

注：①與t0比較,P<0.05；②與t3比較，P<0.05;③與B組比較，P<0.05。

3討論

c，加速血液循環(huán)，增加腫瘤組織內(nèi)部藥物的濃度，促進(jìn)藥物接近靶細(xì)胞，改變細(xì)胞的通透性，使化療藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增多，增強(qiáng)藥物的作用，從而達(dá)到殺滅癌細(xì)胞的作用。近年來研究表明，在腹腔熱灌注治療的同時，高溫可直接導(dǎo)致肝細(xì)胞滲透明顯增加，誘發(fā)一系列炎性反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而激活中性粒細(xì)胞，使其在肝臟聚集，從而損傷肝實(shí)質(zhì)[3]。在炎性反應(yīng)中， TNF-α、IL-6和IL-10 是3種重要的炎癥遞質(zhì)。TNF-α、IL-6是由多種細(xì)胞在炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)刺激時產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子，二者可誘發(fā)氧自由基的產(chǎn)生及脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致肝組織損傷[4]，可作為肝臟損傷程度的衡量指標(biāo)[5-6]。TNF-α還能抑制肝細(xì)胞DNA復(fù)制，直接損傷肝細(xì)胞。MDA是自由基攻擊生物膜引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，組織中含量間接地反映出細(xì)胞受自由基攻擊和損傷的程度。ALT和AST水平與肝細(xì)胞壞死、破壞程度呈正相關(guān)，可判斷肝臟損傷的嚴(yán)重程度。本研究中，2組患者血清TNF-α、IL-6和MDA的濃度在熱灌注后即刻明顯上升，ALT和AST水平也隨之升高，手術(shù)結(jié)束時到達(dá)最高值，表明熱灌注手術(shù)中持續(xù)的高溫灌注液可誘發(fā)炎性反應(yīng)，釋放炎性因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞破壞，損傷肝實(shí)質(zhì)，TNF-α、IL-6的大量產(chǎn)生是肝功能損害的直接原因之一。

表4　2組血漿TNF-α、IL-6、IL-10水平變化

注：①與t0比較,P<0.05；②與t3比較，P<0.05;③與B組比較，P<0.05。

烏司他丁是從男性尿中分離純化的尿胰蛋白酶抑制劑，對多種蛋白酶、糖和脂水解酶有抑制作用，可提高因手術(shù)引起的免疫力下降，防止手術(shù)刺激引起的臟器的損傷，還對溶酶體膜有穩(wěn)定作用，可抑制炎癥介質(zhì)的釋放[7]。張歡等[8]研究表明，烏司他丁可抑制TNF-α、IL-6炎性因子的釋放及減少氧自由基的產(chǎn)生。韓曙君等[9]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)給予烏司他丁較間斷給藥保護(hù)效果更明顯，且隨劑量增加而增強(qiáng)。

右美托咪定是近年常用的麻醉藥之一，其能夠阻斷炎癥反應(yīng)，抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的破壞能力，減少炎癥因子TNF-α、IL-6等產(chǎn)生及釋放，減少炎癥放大效應(yīng)等，從而減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[10-11]。IL-10主要是由Th1淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，是一種抗炎性細(xì)胞因子，主要功能是限制和最終終止炎性反應(yīng)[12]，使單核細(xì)胞減少TNF-α、IL-6的合成及分泌，抑制白細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)黏附因子。

本研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定聯(lián)合烏司他丁預(yù)注在腹腔熱灌注手術(shù)中能夠抑制MDA、TNF-α、IL-6炎性因子的產(chǎn)生和釋放，促進(jìn)IL-10 濃度升高，從而使機(jī)體的炎性反應(yīng)處于相對平衡的應(yīng)急狀態(tài)，維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)[13]。提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能抑制腹腔熱灌注手術(shù)的炎性因子的釋放，從而對肝臟起到一定的保護(hù)作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]彭穎瓊,胡斌,肖偉,等. 肝細(xì)胞癌中NF-kBp65,VEGF和MMP-9蛋白的表達(dá)及其相關(guān)性研究[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2010，10(3):443-446

[2]Davis JL,orris A,Kallet RH,et al. Low tidal volumeventilation is associated with reduced mortality in HIV-infected patients with acute lung injury[J]. thorax,2006,63(3)：988-993

[3]Kang SH,Kim YS,Hong TH,et al. Effects of dexmedetomidine on inflammatory responses in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy[J]. Acta Anaesthesiol Scand,2013,57(4):480-487

[4]應(yīng)俊,華福洲,胡衍輝. 烏司他丁對肝臟腫瘤切除術(shù)患者肝臟缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志，2012,28(5):421-423

[5]鄭海燕,鄭海珍,肖仲祥,等. 肝硬化患者復(fù)合瑞芬太尼時異丙酚的藥代動力學(xué)[J]. 中華麻醉學(xué)雜志,2011,31(4):413-415

[6]李坤河,李毅. 不同劑量右美托咪啶復(fù)合異丙酚和瑞芬太尼用于腹部手術(shù)患者的麻醉效果[J]. 中華麻醉學(xué)雜志,2012,32(7):799-801

[7]Park KH，Lee KH,Kim H,et al. The anti-inflammatory effect of ulinastatin in trauma patients with hemorrhagic shock[J]. J Korean Med Sci,2010,25(1)：128-130

[8]張歡,喬青楊,楊拔賢,等. 烏司他丁對原位肝移植術(shù)患者圍術(shù)期促炎性細(xì)胞因子和氧自由基代謝的影響[J]. 中華麻醉學(xué)雜志,2003,23(5):325-327

[9]韓曙君,雷志禮,董蘭. 不同劑量烏司他丁對肝移植患者圍手術(shù)期血漿IL-8、TNF-α水平的影響[J]. 中華麻醉學(xué)雜志,2005,25(12):945-946

[10] 蘇靖心. 右美托咪啶對肝臟損患者靜脈麻醉的影響[J]. 中國實(shí)用醫(yī)學(xué),2013,29(5):69-71

[11] 來勇,李雅蘭,劉育勇,等. 右美托咪定改善成人單肺通氣時異丙酚-芬太尼平衡麻醉中的氧合功能[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，33(7):1087-1090

[12] 高元麗,代志剛,張印龍. 不同單肺通氣模式對胸科手術(shù)患者血漿炎性介質(zhì)水平的影響[J]. 中國醫(yī)藥指南,2010,10(10):624-626

[13] 吳先榮. 右美托咪定肺保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥,2014,9(6):246-248

[收稿日期]2015-08-13

[中圖分類號]R614.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)11-1225-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.029