凌煜瑋 趙菁 韓婧 李開富 康驊

近年來橋本甲狀腺炎(HT)發(fā)病率呈增高的趨勢(shì)，Oh等[1]發(fā)現(xiàn)1999～2008年韓國HT的發(fā)病率男性增加4.1倍，女性增加2.0倍。甲狀腺癌患者中有22.3%～58.3%合并HT[2-7]。但目前HT和甲狀腺癌之間的相互影響仍存在爭(zhēng)議，有研究者認(rèn)為HT與甲狀腺癌之間存在相互促進(jìn)作用[8-9]。而另有研究者發(fā)現(xiàn)HT可以抑制甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移和外侵，從而起保護(hù)作用[10-11]。近年來甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)逐漸成為臨床研究熱點(diǎn)，筆者見有關(guān)HT合并PTMC時(shí)有何特點(diǎn)的研究相對(duì)較少，故在本研究中探討了HT對(duì)PTMC的影響及其與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

分析2014年1月至2016年12月我院收治的220例因PTMC(腫瘤最大徑均不超過10 mm)接受手術(shù)治療患者的臨床資料，患者入院前均行高分辨率甲狀腺超聲檢查，提示甲狀腺內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)，并評(píng)價(jià)頸部淋巴結(jié)情況，行細(xì)針穿刺活組織檢查(活檢)，術(shù)前檢測(cè)甲狀腺功能及甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Ab)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)水平，根據(jù)上述檢查結(jié)果及術(shù)后病理報(bào)告將220例按下述標(biāo)準(zhǔn)分為HT組和非合并HT組。HT組入組標(biāo)準(zhǔn)為：①病理檢查結(jié)果顯示有HT特征性改變，包括甲狀腺彌漫性造血單核細(xì)胞浸潤(rùn)，主要為淋巴細(xì)胞，可見淋巴濾泡形成，濾泡上皮細(xì)胞嗜酸性變；②術(shù)前TPO-Ab升高和(或)Tg-Ab升高；③術(shù)前超聲提示甲狀腺彌漫性回聲減弱；④臨床資料完整的病例。非合并HT組入組標(biāo)準(zhǔn)為：①術(shù)后病理證檢查結(jié)果顯示無HT特征性改變；②術(shù)前Tg-Ab和TPO-Ab均為陰性；③術(shù)前超聲檢查不支持HT診斷。2組患者既往均無其他甲狀腺手術(shù)史，無頸部放射治療史，無其他頜面部腫瘤病史。所有患者對(duì)手術(shù)均知情同意，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、手術(shù)方式

所有患者均行手術(shù)治療，對(duì)于單側(cè)腫瘤患者，術(shù)中于甲狀腺被膜下注射納米炭，取染色的喉前、氣管前、患側(cè)氣管旁淋巴結(jié)行術(shù)中冰凍活檢，若活檢陰性，則行患側(cè)甲狀腺腺葉切除+峽部切除術(shù)，并行患側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；若淋巴結(jié)冰凍活檢陽性，則行甲狀腺全部切除術(shù)+雙側(cè)VI區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于甲狀腺雙側(cè)葉腫瘤患者，行甲狀腺全部切除術(shù)+雙側(cè)VI區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于納米炭染色淋巴結(jié)冰凍活檢陽性，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥4個(gè)淋巴結(jié)者或術(shù)前影像學(xué)檢查提示頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)可疑陽性的患者，術(shù)中行患側(cè)Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)活檢，若陽性，則行同側(cè)功能性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、符合入組標(biāo)準(zhǔn)患者的一般情況

排除29例不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，220例最終入組191例，其中男39例、女152例，年齡44.71(18，78)歲，發(fā)病時(shí)間3.94(0.5，24)個(gè)月。其中以聲音嘶啞為首發(fā)癥狀就診1例，因甲狀腺機(jī)能減退就診1例，因頸部疼痛就診2例，因頸部異物感就診12例，其余患者均無癥狀而因體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)就診。術(shù)前行甲狀腺細(xì)針穿刺診斷為甲狀腺癌172例。將191例分為HT組(73例)和非合并HT組(118例)。

二、HT組和非合并HT組臨床特征比較

HT組女性比例高于非合并HT組(P<0.05)，HT組術(shù)前TSH水平高于非合并HT組(P<0.05)，見表1。

表1 HT組和非合并HT組臨床特征比較

續(xù)表

三、PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析

PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素二分類Logistic回歸分析中，篩選出有意義的因素包括年齡、是否多灶腫瘤、腺外侵犯及腫瘤最大徑，后納入多因素二分類Logistic回歸分析、采用逐步向前法進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，合并HT并非為PTMC中央?yún)^(qū)及側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，年齡、多灶腫瘤和腫瘤最大徑是影響PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素。與≥45歲患者相比，<45歲者轉(zhuǎn)移更多，是其危險(xiǎn)因素(OR=4.066，95%CI：2.106～7.851，P<0.001)；有多灶腫瘤者更易轉(zhuǎn)移(OR=2.537，95%CI：1.050～6.128，P=0.039)；隨著腫瘤最大徑的增大，發(fā)生中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的可能性越大(OR=17.748，95%CI:3.294～95.626，P=0.001)。頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析，僅年齡進(jìn)入方程，故未再進(jìn)行多因素分析，年齡<45歲是PTMC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(OR=3.902，95%CI：1.039～14.659，P=0.044)，見表2～4。

討 論

HT是甲狀腺最常見的慢性免疫性炎癥病變，其診斷主要根據(jù)病理檢查，顯微鏡下見彌漫性的造血單核細(xì)胞浸潤(rùn)，以淋巴細(xì)胞為主，亦可見嗜酸性粒細(xì)胞，有淋巴濾泡形成，另外血清中抗甲狀腺抗體水平升高[12]。甲狀腺超聲呈現(xiàn)彌漫性低回聲改變等可作為HT診斷的參考。HT會(huì)導(dǎo)致甲狀腺內(nèi)分泌功能紊亂，引起甲狀腺功能減退，可以單獨(dú)發(fā)生或合并其他自身免疫性疾病及甲狀腺疾病[13]。隨著診斷技術(shù)的提高，甲狀腺微小癌的診治逐漸成為了討論的熱點(diǎn)問題，本研究主要著眼于PTMC患者，觀察其合并HT的特點(diǎn)。結(jié)果顯示，合并HT的患者女性更多，術(shù)前TSH水平更高，考慮HT會(huì)導(dǎo)致甲狀腺內(nèi)分泌功能紊亂所致。而腺外侵犯與多灶腫瘤2組間無差異。有研究顯示合并HT的甲狀腺癌患者，腫瘤直徑更小、多灶性病變更多，而腺外侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生更少，與本研究結(jié)果相異，考慮可能與本研究納入病例數(shù)較少，同時(shí)不能排除術(shù)中冰凍淋巴結(jié)假陰性有關(guān)[3,10,14]。另外，多因素回歸結(jié)果表明HT并非為PTMC頸中央?yún)^(qū)及側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，但年齡<45歲、多灶腫瘤及較大的腫瘤直徑為PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，年齡<45歲為頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。Qu等[14]和石臣磊等[15]的研究結(jié)論與本研究相似，他們均認(rèn)為合并HT的PTMC患者，其轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率與單純PTMC患者無異。

表2 PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素Logistic回歸結(jié)果

表3 PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸結(jié)果

表4 PTMC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素Logistic回歸結(jié)果

續(xù)表

目前研究者們對(duì)HT與甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系仍有多種看法，Lee等[10]的一項(xiàng)納入了38項(xiàng)研究包括了10 648例甲狀腺癌患者的薈萃分析結(jié)果顯示，合并HT的PTMC患者能獲得更長(zhǎng)的無復(fù)發(fā)生存期。有研究者認(rèn)為正是由于HT造成的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、自體的免疫應(yīng)答限制了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并造成了腫瘤細(xì)胞的破壞，成為甲狀腺癌患者的保護(hù)因素[1，4]。然而亦有研究者發(fā)現(xiàn)HT與RET/PTC1融合基因、BRAFV600E基因突變密切相關(guān)，認(rèn)為HT為甲狀腺癌前病變，在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，合并HT的甲狀腺癌患者更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2，9]。

對(duì)于合并HT的PTMC患者的診治策略，孫輝等[16]認(rèn)為，手術(shù)方案的選擇應(yīng)在目前國內(nèi)外各指南的基礎(chǔ)上，根據(jù)其高危因素(包括HT病程長(zhǎng)、甲狀腺功能明顯異常)及腫瘤單灶或多灶、單側(cè)或雙側(cè)、術(shù)前超聲檢查及術(shù)中冰凍病理檢查結(jié)果是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，選擇患側(cè)腺葉及峽部切除術(shù)或全甲狀腺切除術(shù)。本研究顯示，HT并非PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，故筆者不主張行無臨床或病理學(xué)依據(jù)的預(yù)防性淋巴結(jié)清掃術(shù)。但對(duì)于年齡<45歲、有多灶腫瘤、腫瘤直徑較大的患者，建議于術(shù)前通過頸部超聲檢查或頸部強(qiáng)化CT仔細(xì)評(píng)估頸部淋巴結(jié)情況，對(duì)可疑淋巴結(jié)可行細(xì)針穿刺或術(shù)中冰凍病理活檢。筆者單位常規(guī)以納米炭作為淋巴結(jié)示蹤劑行淋巴結(jié)活檢，可根據(jù)術(shù)中淋巴結(jié)冰凍病理活檢結(jié)果，決定是否進(jìn)行頸中央?yún)^(qū)或側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。趙菁等[17]發(fā)現(xiàn)，PTMC行前哨淋巴結(jié)活檢，對(duì)有無額外陽性淋巴結(jié)的靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為83.33%、67.50%、32.50%、16.67%、72.92%及79.41%，另外前哨淋巴結(jié)陽性比具有較好的診斷價(jià)值，最佳診斷界點(diǎn)為0.291 7，其認(rèn)為前哨淋巴結(jié)陽性率在0.291 7以下的患者術(shù)后病理出現(xiàn)額外陽性淋巴結(jié)的可能性低，可僅行患側(cè)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)而免于行雙側(cè)中央?yún)^(qū)清掃術(shù)。筆者在臨床實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)，合并HT患者手術(shù)過程中解剖層次相較無HT患者更不清晰，個(gè)別患者特別是甲狀腺抗體水平高、HT病程長(zhǎng)、甲狀腺體積增大的患者，術(shù)中更易出血及損傷甲狀旁腺，但仍需行進(jìn)一步研究以證實(shí)。合理使用能量外科器械，如超聲刀、雙極電凝等，有利于減少出血并便于行精細(xì)解剖。在術(shù)后應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)度分級(jí)予以規(guī)范的TSH抑制治療或放射性碘治療，應(yīng)定期復(fù)查頸部超聲及甲狀腺功能，同時(shí)復(fù)查Tg-Ab和TPO-Ab[18]。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，合并HT的PTMC患者女性比例較男性高，HT并非PTMC頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)及側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。但本研究納入病例數(shù)偏少，仍存在一定的局限性，今后需要繼續(xù)納入更多病例來進(jìn)一步探索其關(guān)系。對(duì)于年齡<45歲、存在多灶腫瘤、腫瘤體積較大的患者，應(yīng)充分注意評(píng)估其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，確定淋巴結(jié)清掃的范圍。