姚欣凱 吳洪文 劉海林 凌宙貴

中圖分類號 R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2394-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.18

摘 要 目的：為抗菌藥物治療重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）患者大腸埃希菌（Escherichia coli，E. coli）感染時初始給藥方案的制訂提供參考。方法：基于CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2016年發(fā)布的關(guān)于醫(yī)院的E. coli耐藥監(jiān)測報告，收集全國19所三級甲等醫(yī)院標(biāo)示為ICU病區(qū)臨床分離的E. coli，選取對E. coli耐藥率低于40%且臨床實(shí)際工作中使用率較高的抗菌藥物為研究對象，擬定模擬給藥方案，運(yùn)用蒙特卡洛模擬法模擬不同給藥方案對ICU病區(qū)“E. coli感染患者”中10 000“例”的臨床療效，以% fT>MIC>50%（哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦）、% fT>MIC>40%（美羅培南）、fcmax/MIC>10（阿米卡星）為目標(biāo)閾值，計算“群體患者”達(dá)到目標(biāo)閾值的累積響應(yīng)百分率（CFR），最佳給藥方案要求CFR≥90%。并與臨床ICU病區(qū)275例病例進(jìn)行對照。結(jié)果：確定了4種抗菌藥物，分別為頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南和阿米卡星;共模擬了16種給藥方案，其中頭孢哌酮舒巴坦1種“3.0 g，q8 h”，哌拉西林他唑巴坦3種“2.25 g，q6 h”“3.375 g，q8 h”“3.375 g，q6 h”，美羅培南2種“0.5 g，q8 h”“1.0 g ，q8 h”，阿米卡星3種“0.4 g，q24 h”“0.6 g，q24 h”“0.8 g，q24 h”，其CFR均大于90%，均可作為初始給藥方案。臨床結(jié)果與模擬結(jié)果基本一致。結(jié)論：上述哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、阿米卡星給藥方案均可作為ICU患者E. coli感染時的初始經(jīng)驗藥物選擇。

關(guān)鍵詞 藥動學(xué);藥效學(xué);蒙特卡洛模擬;抗菌藥物;大腸埃希菌;初始給藥方案

Application of Monte Carlo Simulation Method in the Formulation of Primary Medication Regimen for Antibacterial Drug Treatment of ?ICU Patients with Escherichia coli Infection

YAO Xinkai1，WU Hongwen1，LIU Hailin2，LING Zhougui3（1.Dept. of Pharmacy， the 4th Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Guangxi Liuzhou 545005， China;2.Dept. of Pharmacy， the First People’s Hospital of Chongqing Liangjiang New District， Chongqing 400015， China;3.Dept. of Respiratory and Critical Care Medicine， the 4th Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Guangxi Liuzhou 545005， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide reference for the formulation of primary medication regimen for antibacterial drug treatment of ICU patients with Escherichia coli infection. METHODS： Based on the surveillance report on E. coli resistance in hospitals issued by CHINET China bacterial drug resistance surveillance network in 2016， 19 third class A hospitals in China were collected as E. coli clinically isolated from ICU wards. Antibiotics with resistance rate of less than 40% to E. coli and with high utilization rate in clinical practice were selected as the research objects， and a simulated drug delivery scheme was formulated. Monte Carlo simulation method was used to simulate the clinical effect of different dosage regimens on 10 000 cases among “patients with E. coli infection” in ICU wards. The target thresholds were %fT>MIC>50% （piperacillin/tazobactam， cefoperazone/sulbactam），%fT>MIC>40% （meropenem）， fcmax/MIC>10 （amikacin）. The cumulative response percentage （CFR） to the target threshold requires that CFR be greater than 90% for the optimal regimen. The results were compared with those of 275 clinical ICU pationts. RESULTS： Four antibiotics were identified， namely cefoperazone/sulbactam， piperacillin/tazobactam， meropenem and amikacin; sixteen medication regimen were simulated， including 1 kind of cefoperazone/sulbactam “3.0 g， q8 h”; 3 kinds of piperacillin/tazobactam “2.25 g， ?q6 h” “3.375 g， q8 h” and “3.375 g， q6 h”; 2 kinds of meropenem “0.5 g， q8 h” “1.0 g， q8 h”; 3 kinds of amikacin “0.4 g， q24 h” “0.6 g， q24 h” and “0.8 g， q24 h”. Their CFR values were higher than 90%， all of them could be regarded as primary medication regimen. The clinical results were basically consistent with the simulation results. CONCLUSIONS： Above medication regimen of piperacillin/tazobactam， cefoperazone/sulbactam， meropenem and amikacin can be used as initial empirical drug selection for patients with E. coli infection in ICU.

KEYWORDS ? Pharmacokinetics; Pharmacodynamics;Monte Carlo simulation; Antibiotics; Escherichia coli; Primary medication regimen

大腸埃希菌（Escherichia coli，E. coli）是醫(yī)院革蘭氏陰性桿菌中分離率較高的機(jī)會致病菌，主要引起泌尿系統(tǒng)、呼吸道、腹腔、皮膚軟組織及血流感染，臨床表現(xiàn)為遷延性和難治性，并且易呈多重耐藥[1]。危重癥感染、感染性休克是重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（Intensive care uint，ICU）醫(yī)師常面臨的難題，病死率高達(dá)20%～30%，有效的抗菌藥物應(yīng)用是臨床抗感染治療的關(guān)鍵[2]。然而，抗菌藥物初始給藥方案的不足量、給藥間隔的不優(yōu)化，往往容易造成抗菌藥物的臨床療效下降，從而導(dǎo)致醫(yī)師頻繁更換給藥方案、耐藥菌株的廣泛出現(xiàn)以及醫(yī)療成本的增加。較為遺憾的是，目前對于抗菌藥物初始給藥方案的制訂，臨床醫(yī)師多憑藥品說明書采用一個折中的劑量，或憑經(jīng)驗、知識背景而定，缺乏可以遵循的數(shù)理統(tǒng)計學(xué)等科學(xué)依據(jù)。另外，作為ICU中檢出率最高的E. coli，國內(nèi)外優(yōu)化治療的研究也是大多基于耐藥分析基礎(chǔ)上的抗菌藥物選擇，對于其具體初始給藥方案的制訂報道較少[3-4]。PK/PD模型是指將藥動學(xué)（Pharmacokinetics，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamics，PD）結(jié)合的研究模型，其可動態(tài)反映藥物在體內(nèi)的量-效關(guān)系和時-效關(guān)系。蒙特卡洛模擬法是一種基于“隨機(jī)數(shù)”的計算方法，其基本原理是從不同變量的函數(shù)分布中隨機(jī)抽樣，并代入數(shù)據(jù)模型，以獲得研究問題的近似解。PK/PD模型結(jié)合蒙特卡洛模擬法可以找出抗菌藥物最佳給藥方案[5]。該方法在沒有臨床轉(zhuǎn)歸研究的情況下，可為臨床醫(yī)師針對患者感染的病原菌或感染疾病的類型提供高臨床成功率的給藥方案。

本研究采用蒙特卡洛模擬法通過模擬抗菌藥物治療ICU中E. coli感染患者的臨床療效，制訂初始給藥方案，以期為臨床醫(yī)師合理制訂初始給藥方案提供參考。

1 資料收集

根據(jù)2016年CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)發(fā)布的E. coli耐藥監(jiān)測報告，收集全國19所三級甲等醫(yī)院標(biāo)示為ICU病區(qū)臨床分離的E. coli 5 298株，選取對E. coli耐藥率（R）低于40%且臨床實(shí)際工作中使用率較高的抗菌藥物為研究對象，收集E. coli對所選抗菌藥物的耐藥率、中介率、敏感率等數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，共選取4種抗菌藥物，分別為頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、阿米卡星，E. coli對其的耐藥率、中介率、敏感率結(jié)果見表1。

2 方法與結(jié)果

2.1 抗菌藥物對E. coli作用的MIC分布

參照美國臨床和實(shí)驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）制訂的抗微生物藥物敏感試驗執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)（2016版），按照離散均勻分布計算頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、阿米卡星對E. coli作用的最低抑菌濃度（MIC）的分布頻率，結(jié)果表2。

2.2 給藥方案

根據(jù)藥品說明書和《實(shí)用抗感染治療學(xué)》[6]中的劑型規(guī)格、給藥頻次指導(dǎo)建議及安全治療劑量的范圍，確定了4種抗菌藥物，各4種模擬給藥方案，共16種模擬給藥方案，分別為頭孢哌酮舒巴坦（“2.0 g，q8 h”“2.0 g，q12 h”“3.0 g，q8 h”“3.0 g，q12 h”）、哌拉西林他唑巴坦（“2.25 g，q8 h”“2.25 g，q6 h”“3.375 g，q8 h”“3.375 g，q6 h”）、美羅培南（“0.5 g，q8 h”“0.5 g，q12 h”“1.0 g，q8 h”“1.0 g，q12 h”）、阿米卡星（“0.2 g，q24 h”“0.4 g，q24 h”“0.6 g，q24 h”“0.8 g，q24 h”）。

2.3 抗菌藥物PK/PD模型

2.3.1 時間依賴性抗菌藥物 對于時間依賴性抗菌藥物，頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦和美羅培南，其PK/PD指數(shù)為%fT>MIC，計算方法為公式1[7]。

公式1：%fT>MIC=ln（Dose×f×Vd-1×MIC-1）×t1/2×0.693-1×τ-1×100%

式中，%fT>MIC為血漿中游離藥物濃度超過MIC的時間占整個給藥間隔的百分率，Dose為24 h給藥劑量，f為游離藥物百分?jǐn)?shù)（f=1-PBs，PBs為藥物的血漿蛋白結(jié)合率），Vd為表觀分布容積[對一室模型進(jìn)行模擬，β消除階段的Vd作為一室模型Vd的估計（Vd=CL×t1/2β/0.693，CL為藥物消除率）]，t1/2 為藥物半衰期，τ為給藥間隔。

2.3.2 濃度依賴性抗菌藥物 對于濃度依賴性抗菌藥物阿米卡星，其PK/PD指標(biāo)為fcmax/MIC，即游離藥物的血藥峰濃度與MIC的比值[7]。

2.4 抗菌藥物的PK參數(shù)

根據(jù)文獻(xiàn)獲得頭孢哌酮舒巴坦[8]、哌拉西林他唑巴坦[9]、美羅培南[10]、阿米卡星[11]的PK參數(shù)，包括Vd、t1/2、穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss）、CL，藥物的PBs來源于《實(shí)用抗感染治療學(xué)》[6]，各抗菌藥物的PK參數(shù)見表3。

2.5 蒙特卡洛模擬

應(yīng)用由美國Oracle公司（http：//www.oracle.com）研制的水晶球軟件Oracle Crystal Ball（V11.1.2.3.0）對4種抗菌藥物16種模擬給藥方案進(jìn)行蒙特卡洛模擬。模擬ICU病區(qū)“E. coli感染患者”中10 000“例”的臨床療效。假設(shè)PK參數(shù)Vd、t1/2、CL服從對數(shù)高斯概率分布（Log- gaussian probability distribution），MIC服從離散分布（Discrete distribution），f服從均勻分布（Uniform distribution）。置信區(qū)間設(shè)置為95%，以%fT>MIC>50%（哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦）[7]、%fT>MIC>40%（美羅培南）[12]、fcmax/MIC>10（阿米卡星）[13]為目標(biāo)閾值，計算抗菌藥物不同給藥方案在各設(shè)定的MIC值下對E. coli達(dá)到PK/PD指數(shù)目標(biāo)閾值的達(dá)標(biāo)概率（Probability of target attainment，PTA），并根據(jù)公式2計算出“群體患者”達(dá)到目標(biāo)閾值的累積響應(yīng)百分率（Cumulative fraction of response，CFR），最佳給藥方案要求CFR≥90%，CFR≥90%的方案可以作為“真實(shí)患者”考慮感染E. coli選用抗菌藥物進(jìn)行初始給藥的合理推薦方案。

公式2：CFR=[∑][i=1][n]PTAi×Fi

式中，PTAi是給藥方案在各特定MIC值的達(dá)標(biāo)概率，F(xiàn)i為群體菌株中在各特定MIC值的分布頻率。不同給藥方案治療E. coli感染的CFR見表4。

由表4可見，在頭孢哌酮舒巴坦中有1種方案“3.0 g，q8 h”，在哌拉西林他唑巴坦中有3種方案“2.25 g， ? q6 h”“3.375 g，q8 h”“3.375 g，q6 h”，在美羅培南中有2種方案“0.5 g，q8 h”“1.0 g，q8 h”，在阿米卡星中有3種方案“0.4 g，q24 h”“0.6 g，q24 h”“0.8 g，q24 h”的CFR均大于90%，均可作為ICU中E. coli感染的初始給藥推薦方案。其余給藥方案的CFR均小于90%，均不建議作為ICU中E. coli感染的初始給藥方案。

2.6 臨床驗證

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)的“住院醫(yī)生工作站”和“瑞美實(shí)驗室管理系統(tǒng)”，隨機(jī)選取2014-2015年分離出E. coli且標(biāo)示為ICU病區(qū)，以及使用頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南為初始給藥方案的患者病歷300例，統(tǒng)計上述3種抗菌藥物的用法用量、臨床療效，與按蒙特卡洛模擬法的模擬結(jié)果進(jìn)行比較。由于阿米卡星臨床都是聯(lián)合用藥，故不對其進(jìn)行單獨(dú)驗證。結(jié)果，300例患者中有效病歷275例，其中使用頭孢哌酮舒巴坦（“2.0 g，q8 h”“2.0 g，q12 h”“3.0 g，q8 h”“3.0 g，q12 h”）的68例、哌拉西林他唑巴坦（“2.25 g，q8 h”“2.25 g，q6 h”“3.375 g，q8 h”“3.375 g，q6 h”）的102例、美羅培南（“0.5 g，q8 h”“0.5 g，q12 h”“1.0 g，q8 h”“1.0 g，q12 h”）的105例。驗證試驗患者治療E. coli感染的臨床療效結(jié)果見表5。

由表5可見，16種治療方案中，頭孢哌酮舒巴坦“3.0 g，q8 h”、哌拉西林他唑巴坦（“2.25 g，q6 h”“3.375 g，q6 h”）、美羅培南（“0.5 g，q8 h”“1.0 g，q8 h”），的有效率均大于80%。對比表4和表5結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床結(jié)果與模擬結(jié)果基本一致。

3 討論

3.1 E. coli耐藥監(jiān)測與PK/PD模型的結(jié)合

E. coli是臨床分離率最高，能引起人體各部位感染的最常見病原菌。2016年CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告顯示，E. coli分離率占到總檢出菌的19.47%，居第1位。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）E. coli檢出率總體呈上升趨勢，由2005年的7.2% 上升到2014的 55.4%，不同科室中 ICU 分離株的 ESBL 檢出率也明顯高于其他科室[14]。全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)報告的2015年數(shù)據(jù)顯示，革蘭氏陰性菌中E. coli檢出510 140株（占29.9%），檢出率居第一位[15]。細(xì)菌耐藥的迅速變遷、新抗菌藥物研發(fā)的嚴(yán)重滯后，PK/PD理論的臨床應(yīng)用成為發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物治療潛力的最可靠策略之一，美國感染性疾病學(xué)會/美國胸科協(xié)會（IDSA/ATS） 于2016年聯(lián)合發(fā)布的指南中強(qiáng)調(diào)對于醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD來制訂給藥方案，而不應(yīng)按藥品說明書用藥[16]。我國學(xué)者對這種說法雖不完全認(rèn)同，但卻足以提示了PK/PD模型在指導(dǎo)抗菌藥物臨床治療的重要性[17]。

給藥方案的制訂是ICU醫(yī)師常面臨的棘手問題：使用抗菌藥物治療危重癥嚴(yán)重感染患者的同時，又要盡量減少其耐藥菌株的產(chǎn)生及傳播。而延誤ICU中抗菌藥物的合理選用（即基于體外化驗檢測，選用針對病原菌敏感的藥物）與在院患者死亡率的增加息息相關(guān)。Kumar A等[18]研究表明在ICU中，低血壓發(fā)生后，1 h內(nèi)接受有效抗菌藥物治療者，其存活率為79.9%;接受有效抗菌藥物每延誤1 h，存活率將平均降低7.6%。由此可見，除了正確的感染病原菌診斷外，恰當(dāng)?shù)某跏伎垢腥局委煼桨钢陵P(guān)重要。近年來，以蒙特卡洛模擬法與PK/PD相結(jié)合的模式，使合理制訂抗菌藥物給藥方案有了突破性進(jìn)展，該模式為抗菌藥物提高個體化臨床療效和優(yōu)化群體初始給藥方案提供了參考[19]。

本研究提取了2016年CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告中標(biāo)示為ICU病區(qū)E. coli的耐藥相關(guān)數(shù)據(jù)，按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 2015版》對細(xì)菌耐藥率超過40%的抗菌藥物應(yīng)當(dāng)慎重經(jīng)驗用藥的原則，選取耐藥率低于40%，且臨床使用率較高的抗菌藥物頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南和阿米卡星作為研究對象。

3.2 蒙特卡洛模擬法模擬結(jié)果對抗菌藥物臨床實(shí)踐的指導(dǎo)

本研究結(jié)果可見，對于時間依賴性抗菌藥物哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南，其治療效果與PK/PD的目標(biāo)參數(shù)T>MIC（抗菌藥物濃度超過MIC的持續(xù)時間）密切相關(guān)。在相同或相近的給藥劑量下，縮短給藥間隔，增加給藥次數(shù)，可更好地提高藥物臨床療效。如哌拉西林他唑巴坦“2.25 g，q6 h”的CFR為94.71%，而方案“2.25 g，q8 h”的CFR為89.30%。表明針對哌拉西林他唑巴坦，“2.25 g，q6 h”的給藥方案優(yōu)于“2.25 g， ? ?q8 h”，提示ICU的醫(yī)師使用哌拉西林他唑巴坦時可縮短給藥間隔來提高患者的臨床療效。頭孢哌酮舒巴坦僅有“3.0 g，q8 h”方案的CFR大于90%，提示頭孢哌酮舒巴坦作為治療藥物時可供選擇的初始給藥方案較少，常規(guī)的給藥方案“2.0 g，q8 h”治療E. coli感染成功幾率偏低，分析原因可能與其對E. coli敏感率較低有關(guān)[20]。故可以推測隨著頭孢哌酮舒巴坦對E. coli敏感率逐年降低，選擇聯(lián)合用藥或成為其治療E. coli感染的較佳選擇。美羅培南給藥方案“0.5 g，q12 h”“1.0 g，q12 h”的CFR均小于90%，提示上述給藥方案不適作為臨床初始經(jīng)驗給藥方案，而臨床用藥過程中美羅培南“1.0，q12 h”是常規(guī)給藥方案，在 ICU中可能存在臨床療效不佳的情況，提示臨床醫(yī)師需及時評價給藥方案的臨床療效，當(dāng)療效不佳時及時做出調(diào)整。美羅培南給藥方案“0.5 g，q8 h”“1.0 g，q8 h”的CFR均大于90%，可以作為ICU治療E. coli感染的初始給藥方案。對于濃度依賴性抗菌藥物阿米卡星除給藥方案“0.2 g，q24 h”的CFR小于90%外，其余給藥方案的CFR均大于90%，常規(guī)給藥方案阿米卡星“0.4 g，q24 h”提示可獲得較好的臨床療效。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上成本-效益的角度考慮，日用藥量越少越經(jīng)濟(jì)，故可推薦頭孢哌酮舒巴坦的“3.0 g，q8 h”、哌拉西林他唑巴坦的“2.25 g，q6 h”、美羅培南的“0.5 g，q8 h”和阿米卡星的“0.4 g，q24 h”可作為ICU治療E. coli感染的初始治療方案。上述給藥方案均在中國產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對策略專家共識推薦藥物給藥劑量范圍內(nèi)[21]。此外，共識中還指出對于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌（E. coli）感染的抗菌治療：重癥感染（重癥膿毒癥或膿毒性休克）患者首選碳青霉烯類，β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑作為輕、中度感染患者的主要選擇，而氨基糖苷類可作為重癥感染的聯(lián)合用藥。

綜上所述，對發(fā)生于ICU中的感染，如考慮為E. coli感染時，本研究中9種CFR均大于90%的哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南以及阿米卡星給藥方案均可作為初始藥物選擇，臨床還需定期結(jié)合耐藥監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行蒙特卡洛模擬，及時調(diào)整初始抗感染治療藥物的推薦及治療方案。

需要說明的是，本研究的數(shù)據(jù)是基于CHINET 2016年發(fā)布的連續(xù)10年（2005-2014年）間ICU中E. coli耐藥監(jiān)測的報告，事實(shí)上細(xì)菌耐藥變遷對各抗菌藥物給藥方案制訂均會產(chǎn)生較大的影響。再者，所有模擬的給藥方案其PK來源均基于患者正常的腎、肝功能。因此，在臨床初始給藥方案制訂實(shí)踐中，需對患者多重耐藥菌情況進(jìn)行主動篩查，對危險因素進(jìn)行綜合分析[4]。實(shí)際中要充分考慮當(dāng)?shù)蒯t(yī)院ICU病區(qū)中E. coli的耐藥情況、患者感染的部位、抗菌藥物在感染組織中能達(dá)到的濃度、肝腎功能狀況，進(jìn)而對給藥方案進(jìn)行調(diào)整。不過，在缺乏相關(guān)藥效、PK數(shù)據(jù)的情況下，對于ICU中的初始給藥方案的制訂，本研究仍具有重要的借鑒價值。

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（收稿日期：2019-04-19 修回日期：2019-07-04）

（編輯：鄒麗娟）