翟倩 豐雷 張國富 劉敏 王晶晶

中圖分類號 R277.7 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2435-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.26

摘 要 目的：為阿戈美拉汀的臨床應用提供參考。方法：以“阿戈美拉汀”“抑郁癥”“安全性”“有效性”“Agomelatine”“Depression”“Security”“Effectiveness”等為關鍵詞，組合查詢2000年1月-2018年12月在中國知網、萬方數據、PubMed、Medline、Science Direct等數據庫中的相關文獻，對阿戈美拉汀的藥理作用機制、臨床有效性和不良反應進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻242篇，其中有效文獻52篇。阿戈美拉汀是首個靶向褪黑素的抗抑郁藥物，具有調節(jié)晝夜節(jié)律的作用，對抑郁情緒及睡眠改善顯著，具有對體質量及性功能影響小、耐受性好、撤藥反應小等優(yōu)勢，其作用機制與激動褪黑素MT1/MT2受體和拮抗五羥色胺2c（5-HT2c）、5-HT2b受體等有關。阿戈美拉汀對抑郁癥急性期、維持期患者及老年抑郁癥患者具有明顯療效;與五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥物（艾司西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀等）和其他類抗抑郁癥藥物（沃替西汀、米氮平、文拉法辛等）療效相當;其在治療過程中常見不良反應有頭痛、頭暈、腹瀉、惡心、轉氨酶升高等，因此，建議在臨床使用時應注意監(jiān)測其不良反應。

關鍵詞 阿戈美拉汀;抑郁癥;作用機制;有效性;不良反應

抑郁癥是一種以情緒低落、興趣減退、思維遲緩、認知功能損害為主要特征的情感障礙性疾病，具有患病率高、致殘率高、復發(fā)率高和自殺率高等特點，給患者及其家庭帶來較大的身心壓力和經濟負擔[1]。據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2014年重度抑郁癥在中國患病率為3.02%，在美國為4.45%，在阿富汗為22.5%[2]。近年來，隨著社會壓力增加，抑郁障礙的患病率逐年增加，成為危害人類健康的常見嚴重慢性疾病之一[3]。中國疾病預防控制中心估計，2020年我國抑郁癥患病率將增至7.3%[4]。抑郁癥是一種高負擔的疾病，需要長期的藥物治療和心理干預，治療難度大且周期長，疾病自身以及藥品不良反應會對患者的認知功能、性功能、社會功能造成嚴重的影響。

與高疾病負擔相對的是，中國大部分抑郁癥患者沒有接受專業(yè)、規(guī)范、充分的治療[5]。在急性期未經過系統(tǒng)評估與充分治療的患者中，高達78%～96%會出現病情復發(fā)，使病情遷延，且慢性化、復雜化，難治性抑郁癥發(fā)生風險和自殺風險顯著升高[6]。在抑郁癥的治療方面，美國精神科協(xié)會的實踐指南首推選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、米氮平、安非他酮等抗抑郁藥物，在臨床實踐中發(fā)現，約有30%～40%的患者對上述藥物無效，能夠獲得緩解的患者不足60%[6]。此外，抗抑郁藥常有一些令人難以忍受的副反應，如失眠、性功能障礙、體質量增加、腹瀉、便秘、頭痛和惡心等，導致患者的用藥依從性差，致使疾病反復發(fā)作[7]。流行病學調查顯示，我國6.40‰的成年抑郁癥患者在治療后1年內有抑郁發(fā)作，其中83.60%存在睡眠紊亂[8]。嚴保平等[9]研究也表明，抑郁癥患者低睡眠質量發(fā)生率約為70%。睡眠障礙不僅嚴重影響患者生活質量，還會造成患者記憶、認知功能損害以及抗抑郁治療效果降低[10-11]。阿戈美拉汀作為首個靶向褪黑素的抗抑郁藥物，可以調節(jié)晝夜節(jié)律，有效改善睡眠;此外，具有對體質量及性功能影響小、耐受性好、撤藥反應小等優(yōu)勢[12]。因此，2011年美國FDA批準阿戈美拉汀作為新型抗抑郁藥應用于臨床，2015年中國抑郁障礙防治指南（第二版）中推薦阿戈美拉汀作為伴有睡眠障礙抑郁患者的一線治療藥物[12]。為了明確阿戈美拉汀的藥理作用機制、臨床有效性和不良反應，筆者以“阿戈美拉汀”“抑郁癥”“安全性”“有效性”“Agomelatine”“Depression”“Security”“Effectiveness”等為關鍵詞，組合查詢2000年1月-2018年12月在中國知網、萬方數據、PubMed、Medline、Science Direct等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻242篇，其中有效文獻52篇。現就阿戈美拉汀的藥理作用機制、臨床有效性和不良反應進行綜述，以期為阿戈美拉汀的臨床應用提供參考。

1 抑郁癥的發(fā)病機制及常用藥物分類

1.1 抑郁癥的發(fā)病機制

抑郁癥的成因復雜，其病因機制尚不十分清楚。目前其發(fā)病機制有：（1）神經遞質及其受體的異常，如抑郁癥患者腦脊液中5-HT、多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，γ-GABA）水平降低，受體敏感性降低[13];（2）海馬的神經病理學改變[14-16];（3）下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常[17-19];（4）炎性細胞因子表達水平升高，如白細胞介素6（IL-6）、快速反應蛋白（C-反應蛋白、觸珠蛋白等）水平升高，導致腦脊液中5-HT水平下降[20-23];（5）腦源性神經營養(yǎng)因子（Brain-derived neurothrophic factor，BDNF）的改變[24-25]。

1.2 抑郁癥常用藥物分類

目前常用的治療藥物根據其作用機制分為：去甲腎上腺素再攝取抑制劑（丙咪嗪、氯米帕明、馬普替林），SSRI（帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明），5-HT去甲腎上腺素再攝取抑制劑（文拉法辛、度洛西?。?，去甲腎上腺素能與特異性的5-HT能抗抑郁藥（米氮平），5-HT2受體拮抗藥和5-HT再攝取抑制劑（曲唑酮），去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑（安非他酮）[26]，褪黑素受體激動藥（阿戈美拉?。?。

2 阿戈美拉汀治療抑郁癥的機制

2.1 對褪黑素MT1/MT2受體的激動作用

阿戈美拉汀在結構上與神經激素褪黑素有關，其晝夜節(jié)律的再同步化效應支持了其褪黑素源神經的特性[12]。結合研究表明，該藥對人類褪黑素MT1/MT2受體有很高的親和力[抑制常數（Ki）分別為0.1、0.12 nmol/L]，并起到激動藥的作用[27]。因此，阿戈美拉汀可以改善晝夜節(jié)律，具有很好地調節(jié)睡眠和改善抑郁情緒的作用。

2.2 對5-HT2c、5-HT2b受體的拮抗作用

阿戈美拉汀不與大多數血清素受體結合，但對5-HT2家族的一些受體具有親和力。其與5-HT2c受體（Ki=631 nmol/L）以及5-HT2b受體（Ki=660 nmol/L）具有親和力，是這兩個受體的拮抗藥[27]。阿戈美拉汀與5-HT2c受體的相互作用可能不僅僅是單純的拮抗作用，因為該受體受rRNA編碼的影響，可以產生具有各種性質（如親和力、偶聯(lián)和基本活性）的受體相似物[28]。5- HT2c受體的阻斷會導致前額葉皮質去甲腎上腺素和多巴胺的細胞外濃度隨藥物劑量增加而增加，從而發(fā)揮抗抑郁作用，而紋狀體中的多巴胺濃度卻不受阿戈美拉汀的影響[27，29]。阿戈美拉汀對腎上腺皮質激素、多巴胺、GABA、組胺、苯二氮 和Sigma受體以及離子通道等大多數受體幾乎沒有親和力（Ki>10 μmol/L）[27]，與單胺氧化酶和神經遞質轉運分子的相互作用最小[30]，與5-HT2a受體的親和力很弱，因此較少引起胃腸道反應、頭痛、性功能障礙、體質量增加和5-HT綜合征等不良反應，增加了患者的耐受性[27]。

2.3 其他作用

阿戈美拉汀能夠促進成年人海馬和前額葉皮質神經發(fā)育、增強BDNF的表達以及觸發(fā)多個細胞信號（蛋白激酶B、細胞外信號調節(jié)激酶1/2和糖原合成酶激酶3-β）的能力，通過調節(jié)細胞間信號直接控制神經元，影響神經元的可塑性和細胞恢復功能，改變海馬區(qū)域和皮質的功能水平，恢復受損神經元通路，使抑郁情緒得以改善[31]。

Tardito D等[32]認為，阿戈美拉汀的分子細胞效應及其抗抑郁作用可能是MT1/MT2受體的激動作用和5-HT2c受體的拮抗作用之間協(xié)同作用的結果，如對神經發(fā)育、細胞存活、BDNF的釋放、細胞骨架活性調節(jié)相關蛋白和阻斷應激誘導的杏仁核腦區(qū)谷氨酸鹽釋放的影響即是這種協(xié)同作用引起的。

3 阿戈美拉汀治療抑郁癥的臨床研究

3.1 阿戈美拉汀治療抑郁癥的療效研究

2015年中國抑郁障礙防治指南（第二版）中推薦阿戈美拉汀、SSRI、SNRI、安非他酮作為臨床治療抑郁癥的一線藥物[12]。大量開放性和隨機對照試驗都顯示阿戈美拉汀治療抑郁癥的療效確切。

3.1.1 阿戈美拉汀治療抑郁癥急性期的療效 阿戈美拉汀對抑郁癥的急性期治療的療效確切。Kennedy SH等[33]開展的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗證實了阿戈美拉汀的有效性，研究為期6周，納入549例年齡在18～65歲之間的重度抑郁障礙患者[符合《DSM-IV精神疾病診斷準則手冊》，簡寫為DSM-IV診斷標準，且使用簡明國際神經精神障礙訪談（Mini international neuropsychiatric interview，簡寫為Mini）進一步確認]，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分≥22分?；颊唠S機分為4組：安慰劑組（n=141）、低治療劑量組（10 mg/d，n=133）、中治療劑量組（25 mg/d，n=138）、根據效果可調整治療劑量組（25～50 mg/d，n=137）。研究終點的結果顯示，各治療組各項評分均較基線明顯改善，且各治療組與安慰劑組之間HAMD的差異E（SE）分別為2.46（0.76）、 4.71（0.75）、4.92（0.76），P均<0.001，臨床總體印象量表（Clinical general impression scale，CGI）的差異E（SE）分別為0.25（0.14）、0.67（0.13）、0.65（0.13），P均<0.05，安慰劑組與各治療組間差異均存在統(tǒng)計學意義，證實了阿戈美拉汀對于抑郁癥急性期治療的有效性，并以治療劑量在25～50 mg/d效果更好。

3.1.2 阿戈美拉汀治療抑郁癥維持期的療效 阿戈美拉汀對于抑郁癥維持期的治療同樣具有很好的療效，而且能夠改善患者的認知功能。Sidney H等[34]開展的一項長期隨機雙盲安慰劑對照研究結果證實了阿戈美拉汀治療抑郁癥維持期的有效性。研究為期24周，納入411例年齡在18～65歲之間的重度抑郁障礙患者（符合DSM-IV診斷標準，且使用Mini進一步確認），HAMD評分≥22分。該研究使用HAMD、CGI、席漢殘疾量表（Sihan disability scale，SDS）作為評定工具。在該研究中，將患者隨機分為4組：安慰劑組（n=85）、低治療劑量組（10 mg/d，n=100）、中治療劑量組（25 mg/d，n=111）、高治療劑量組（25～50 mg/d，n=115）。研究終點的結果顯示，各治療組與安慰劑組之間HAMD的差異E（SE）分別為4.51（1.06）、7.74（1.05）、7.72（1.05），P均<0.000 1，CGI的差異E（SE）分別為0.54（0.19）、1.18（0.17）、1.13（0.17），P均<0.001，證實了安慰劑組與各治療組間差異均存在統(tǒng)計學意義，表明阿戈美拉汀在抑郁癥維持期治療上的有效性，并且以治療劑量在25～50 mg/d效果更好。此外在認知功能改善方面，各治療組與安慰劑組之間SDS的差異E（SE）分別為2.23（1.17）、6.42（1.18）、7.25（1.14），P均<0.01，證實了阿戈美拉汀可以改善患者認知功能，且治療劑量在25～50 mg/d時效果更好。

3.1.3 阿戈美拉汀治療老年抑郁癥的療效 阿戈美拉汀對于老年抑郁癥患者同樣有效。Heun R等[35]開展的一項隨機雙盲安慰劑對照研究證實了阿戈美拉汀對于老年抑郁癥患者的有效性。研究為期8周，納入222例年齡在65歲以上的中重度抑郁障礙患者（符合DSM-IV診斷標準）?；颊唠S機分為2組：阿戈美拉汀組（25～50 mg/d，n=151）、安慰劑組（n=71）。治療8周末，阿戈美拉汀組與安慰劑組間17項漢密爾頓抑郁評估量表（HDRS17）的差異E（SE）為2.67（1.06），P<0.05，阿戈美拉汀組與安慰劑組間CGI的差異E（SE）為0.48（0.19），P<0.05，阿戈美拉汀組與安慰劑組差異存在統(tǒng)計學意義，證實阿戈美拉汀對于老年抑郁癥患者治療有效。

3.2 阿戈美拉汀與SSRI類抗抑郁藥物的有效性比較

阿戈美拉汀在抑郁癥的治療方面，不僅與經典的SSRI類抗抑郁藥物療效相當，而且在不良反應方面具有優(yōu)勢。Udristoiu T等[36]開展的一項多中心隨機雙盲病例對照研究，將阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭進行療效的比較。該研究為期12周，納入287例年齡在18～65歲之間的重度抑郁障礙患者（符合DSM-IV診斷標準，且使用Mini進一步確認），且16項-抑郁癥狀快速自評量表[Quick inventory of depressive symptomatology（16-item）self-report ，QIDS-SR16]≥2分、HAMD≥22分、CGI≥4分、SDS≥12分。該研究使用HAMD、CGI、SDS、QIDS-SR16作為評定工具。在該研究中，將患者隨機分為阿戈美拉汀組（25～50 mg/d，n=144）和艾司西酞普蘭組（10～20 mg/d，n=143）。治療結束后，阿戈美拉汀組和艾司西酞普蘭組QIDS-SR16 分別下降了（9.9±4.6）分、（10.2±4.5）分，HAMD分別下降了 （14.2±6.8 ）分、 （14.9±7.2）分，CGI分別從（4.5±0.6）分降至（2.4±1.1）分，（4.5±0.6）分降至（2.2±1.1）分。兩組患者各量表的分數下降水平相當。證實了阿戈美拉汀和艾司西酞普蘭在治療抑郁情緒和社會功能改善方面療效相當。這與近期國內的研究結果相一致[37]。

國內的一項隨機病例對照研究，將阿戈美拉汀與帕羅西汀進行了療效的比較[38]。該研究為期8周，納入60例年齡在19～60歲之間的中重度抑郁障礙患者[符合國際疾病分類（ICD）-10診斷標準]，且HAMD≥18分。該研究使用HAMD作為評定工具。在該研究中，將患者隨機分為阿戈美拉汀組（25～50 mg，n=30）和帕羅西汀組（40～60 mg，n=30）。治療結束后，阿戈美拉汀組和帕羅西汀組HAMD評分均較基線發(fā)生明顯變化，兩組基線值分別為（30.2±4.8）、（29.7±4.3）分，8周末分別為（5.6±1.2）、（8.8±1.9）分。阿戈美拉汀組和帕羅西汀組分數下降水平相當，證實了阿戈美拉汀與帕羅西汀改善抑郁癥狀效果相當。這與近期國內的其他研究結果相一致[39]。

此外，在近期有關阿戈美拉汀與氟西汀[40-41]、舍曲林[42]和氟伏沙明[43]的病例對照研究的結果中，均證實了阿戈美拉汀與這3種藥用于抑郁癥時療效相當。

3.3 阿戈美拉汀與其他抗抑郁藥物的有效性比較

3.3.1 阿戈美拉汀與沃替西汀治療抑郁癥的有效性比較 Papakostas GI等[44]開展了一項比較阿戈美拉汀與沃替西汀治療抑郁癥療效和安全性的隨機雙盲對照研究，為期12周，納入493例年齡在18～75歲之間的重度抑郁障礙患者（符合DSM-IV診斷標準），且蒙哥馬利抑郁評定量表（Montgomery-asberg depression rating scale，MADRS）評分≥22分。在該研究中，將既往使用SSRI/SNRI治療的患者隨機分為阿戈美拉汀組（25～50 mg，n=241）和沃替西汀組（10～20 mg，n=252）。治療終末，兩組MADRS總分與基線比較均有所下降，治療終末MADRS總分差異無統(tǒng)計學意義（P=0.225 4），兩者療效相當。

3.3.2 阿戈美拉汀與米氮平治療抑郁癥的有效性比較 國內一項隨機對照研究比較了阿戈美拉汀與米氮平治療抑郁癥的療效[45]，該研究為期12周，納入108例年齡在21～52歲之間的抑郁障礙患者（符合DSM-IV診斷標準）。在該研究中使用HAMD作為療效評定工具。患者隨機分為阿戈美拉汀組（25～50 mg，n=54）和米氮平組（30～45 mg，n=54）。兩組HAMD總分基線值分別為（18.94±4.25）、（19.02±4.33）分，12周末分別為（7.42±1.56）、（7.38±1.53）分，表明兩者療效相當。這與其他研究結果相一致[46]。

此外，還有研究證實阿戈美拉汀與文拉法辛[47]、度洛西汀[48]治療抑郁癥的療效相當。

3.4 阿戈美拉汀治療抑郁癥安全性的研究

3.4.1 阿戈美拉汀常見的不良反應 阿戈美拉汀在治療抑郁癥中最常見的不良反應有頭痛、頭暈、嗜睡、腹瀉、惡心、鎮(zhèn)靜、疲勞和失眠，但發(fā)生程度都在輕度到中度之間。阿戈美拉汀的肝毒性不良反應具有致命的結果，但嚴重的肝損害僅見于個例[49]。2012年10月，英國出現使用阿戈美拉汀導致肝衰竭的病例后，英國藥品和健康產品管理局警告阿戈美拉汀存在劑量相關性肝毒性和肝衰竭的風險[49]。2013年，法國也加強了對阿戈美拉汀致肝損傷風險的管理，限制其禁用于年齡≥75歲的患者[50]。歐洲藥品管理局對醫(yī)務人員提出以下建議：使用阿戈美拉汀前應對患者進行肝功能檢查，若其轉氨酶高于正常值上限3倍則不應使用[51]。

對重度抑郁障礙患者使用阿戈美拉汀進行了一項臨床研究，除了有1.1%的患者丙氨酸轉氨酶和（或）天冬氨酸轉氨酶升高（正常值上限3倍）外，其他實驗室參數沒有顯示明顯的變化。這種不良影響更多發(fā)生在每天服用50 mg的患者中，但在每日服用25 mg或服用安慰劑的人群中也觀察到了這種情況;停藥后，肝功能可恢復[52]。

在Sidney H等[34]開展的一項長期隨機雙盲安慰劑對照研究中，阿戈美拉汀組不良反應的發(fā)生率明顯高于安慰劑組，其中頭痛、惡心是最常見的不良反應，但多為輕中度的，研究中僅5例患者出現轉氨酶升高3倍以上;該研究中并未發(fā)生用藥相關的體質量增加、生命體征影響及心電圖異常。

3.4.2 阿戈美拉汀與其他抗抑郁藥物安全性比較 由于阿戈美拉汀的作用機制與血清素水平的升高無關，其引致的不良事件特征與SSRI和SNRI不同，特別是在體質量增加、頭痛、性功能障礙、精神運動性激越和血清素綜合征等方面[27，34，52]。國內幾項使用副反應量表（Treatment emergent symptom scale ，TESS）作為評定工具的阿戈美拉汀與其他抗抑郁藥物安全性比較的研究證實，阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭[36-37]、度洛西汀[48]、帕羅西汀[38]、米氮平[45]相比安全性較好，僅個別患者使用阿戈美拉汀出現轉氨酶升高3倍以上。此外，阿戈美拉汀在胃腸道、性功能、體質量增加和5-HT綜合征等方面影響較少，具有明顯優(yōu)勢。

4 結語

2014年，阿戈美拉丁在我國批準應用于臨床，是一種同時作用于褪黑素源性和血清素源性神經系統(tǒng)的藥物，不影響血清素的釋放，又能導致繼發(fā)性的去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，能有效地改善急性抑郁癥狀，并具有長期的抗抑郁療效。阿戈美拉汀對于無法忍受單胺類抗抑郁劑引起的性功能下降、體質量增加、嗜睡、胃腸道不適的患者具有治療優(yōu)勢;但其存在易使轉氨酶升高的不良反應，因此，建議在臨床使用過程中應注意監(jiān)測。

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（收稿日期：2019-02-26 修回日期：2019-05-29）

（編輯：唐曉蓮）