張曉宇　任悅　劉偉　苗彥玲　張輝　靳麗君　張恒樂(lè)　康曉寧　白杰　王遵義

摘要：目的 探討新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療三陰性乳腺癌的臨床療效及其對(duì)免疫功能的影響。方法 將80例三陰性乳腺癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組接受多柔比星脂質(zhì)體+環(huán)磷酰胺+白蛋白紫杉醇（AC-T）序貫化療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1抑制劑治療。所有患者完成免疫治療及新輔助化療3周后無(wú)手術(shù)禁忌證，均行乳腺癌改良根治術(shù)。比較2組患者的生活質(zhì)量、臨床療效、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、免疫指標(biāo)及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后，觀察組生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組（84.55±6.09 vs. 75.93±6.12，P＜0.05）。治療8個(gè)周期后，觀察組完全緩解率（CRR）、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺、IgG、IgA和IgM水平均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組手術(shù)時(shí)間［（43.25±6.85）min vs. （82.53±8.53）min］和術(shù)中出血量［（136.52±8.74）mL vs. （241.63±8.32）mL］均少于對(duì)照組（P＜0.05）；2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 三陰性乳腺癌采用新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療可以有效改善患者免疫功能和生活質(zhì)量，保證臨床治療的安全性。

關(guān)鍵詞：免疫檢查點(diǎn)抑制劑；放化療，輔助；三陰性乳腺癌；生活質(zhì)量；免疫，主動(dòng)

中圖分類號(hào)：R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20221554

Clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy combined with PD-1 inhibitor in the

treatment of triple negative breast cancer

ZHANG Xiaoyu REN Yue LIU Wei MIAO Yanling ZHANG Hui JIN Lijun ZHANG Hengle KANG Xiaoning BAI Jie ?WANG Zunyi

1 Department of Thyroid and Breast Surgery Ⅲ， Cangzhou Central Hospital， Cangzhou 061000， China; 2 Graduate School， Hebei Medical University; 3 Department of Ultrasound Ⅱ， Cangzhou Central Hospital

Corresponding Author E-mail：181176788@qq.com

Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy combined with PD-1 inhibitor in the treatment of triple negative breast cancer and its effect on immune function. Methods Eighty patients with triple negative breast cancer were randomly divided into the control group and the observation group， with 40 cases in each group. The control group received sequential chemotherapy of doxorubicin liposome + cyclophosphamide + albumin paclitaxel （AC-T）， and the observation group was treated with PD-1 inhibitor on the basis of the control group. The quality of life， clinical efficacy， operation time， intraoperative blood loss， immune function and adverse reactions were compared between the two groups. Results After treatment， the SF-36 score was significantly higher in the observation group （84.55±6.09） than that of the control group （75.93±6.12， P＜0.05）. After 8 courses of treatment， the complete response rate （CRR）， CD4⁺， CD8⁺， CD4⁺/CD8⁺， immunoglobulin IgG， IgA and IgM levels were significantly better in the observation group than those in the control group （P＜0.05）. The operative time [（43.25±6.85） min vs. （82.53±8.53） min] and intraoperative bleeding [（136.52±8.74） mL vs. （241.63±8.32） mL] were significantly decreased in the observation group than those of the control group （P＜0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P＞0.05）. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy combined with PD-1 inhibitor in the treatment of triple negative breast cancer can improve the immune function and quality of life of patients， and ensure the safety of clinical treatment.

Key words： immune checkpoint inhibitors; chemoradiotherapy， adjuvant; triple negative breast neoplasms; quality of life; immunity， active

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）占乳腺癌總數(shù)的15%～20%。往往發(fā)病比較早，且具有很強(qiáng)的侵襲性，尚缺乏有效的治療措施［1］。臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，TNBC較其他類型乳腺癌患者生存率低。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）作為免疫球蛋白超家族的主要成員之一，是一種重要的免疫抑制分子。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1的免疫調(diào)節(jié)在對(duì)抗腫瘤、感染、自身免疫性疾病以及促進(jìn)移植器官存活等方面發(fā)揮著重要作用［2］。PD-1配體（PD-L1）也可以作為靶標(biāo)，參與免疫調(diào)節(jié)。PD-1和PD-L1是重要的免疫檢查點(diǎn)，共同啟動(dòng)T細(xì)胞的程序性死亡，使腫瘤細(xì)胞免疫逃逸［3］。然而，鑒于多種原因，乳腺癌患者僅有10%～30%的患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療［4］。因此，如何進(jìn)一步提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。目前基于TNBC免疫治療的聯(lián)合治療研究相對(duì)較少。本研究旨在探討免疫治療和化療聯(lián)合治療能否增加單獨(dú)化療的抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)觀察兩者聯(lián)合對(duì)免疫指標(biāo)的影響，從而指導(dǎo)臨床治療。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年5月—2022年2月滄州市中心醫(yī)院腫瘤外科經(jīng)病理及免疫組化染色證實(shí)均為TNBC的80例女性患者作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。所有患者均經(jīng)病理活檢確診為乳腺癌，此前均未接受任何化療、激素治療或放療，常規(guī)檢查未見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及器官損害。觀察組患者年齡44～57歲，平均（50.35±3.98）歲，病程1～1.6年，平均（1.28±0.16）年。對(duì)照組年齡43～58歲，平均（50.25±3.85）歲，病程0.9～1.8年，平均（1.33±0.23）年。2組年齡（t=0.114）、病程（t=1.129）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)［5］：（1）均符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)2008年版乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理診斷為ⅡB期或Ⅲ期。（2）新輔助化療（NAC）前麥默通針或空心針活檢。（3）病理結(jié)果完整，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心、肝、腎等器官功能障礙，急慢性傳染病及其他惡性腫瘤患者。（2）妊娠或哺乳期。（3）已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（4）對(duì)研究藥物過(guò)敏或有使用禁忌證。（5）預(yù)估生存期小于3個(gè)月。（6）臨床資料不完整或不愿意簽署知情同意書(shū)。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)［倫理號(hào)：2021-134-02（z）］，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 術(shù)前治療

對(duì)照組術(shù)前采用多柔比星脂質(zhì)體+環(huán)磷酰胺+白蛋白紫杉醇（AC-T）新輔助序貫化療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1抑制劑治療。

AC-T序貫化療方案。AC：第1天，靜脈注射鹽酸多柔比星脂質(zhì)體30 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2；21 d為1周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。前4個(gè)治療周期完成后序貫T：第1天，靜脈滴注白蛋白紫杉醇，每3周給藥1次，每次260 mg/m2，21 d為1周期，連續(xù)治療4個(gè)周期；序貫T治療同期，觀察組患者進(jìn)行PD-1抑制劑（特瑞普利單抗240 mg）靜脈滴注，21 d為1周期，共治療4個(gè)周期。如果患者有任何不適或不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)報(bào)告上級(jí)醫(yī)師，并采取相應(yīng)的治療措施。

1.2.2 手術(shù)治療

所有患者完成免疫治療及新輔助化療8個(gè)周期結(jié)束3周后，且無(wú)手術(shù)禁忌證情況下行乳腺癌改良根治術(shù)。所有手術(shù)均由同一組人員完成。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較2組治療前后的免疫指標(biāo)。（2）利用SF-36量表評(píng)估2組患者的生活質(zhì)量，滿分為100分，得分與生活質(zhì)量成正比。（3）臨床療效：治療8個(gè)周期后，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（complete response，CR）定義為所有病灶完全消失并維持≥3周。（4）比較2組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝功能障礙、靜脈炎的發(fā)生率。

1.4 免疫指標(biāo)檢測(cè)

分別于新輔助化療前和新輔助化療結(jié)束后3周（手術(shù)前）采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特Epics XL型流式細(xì)胞儀以及配套試劑盒測(cè)定外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺）。使用日立008AS生化分析儀，采用免疫比濁法測(cè)定IgG、IgA、IgM。所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 27.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較

治療8個(gè)周期后，觀察組的完全緩解率（CRR）高于對(duì)照組，手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量均低于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表1。

2.2 2組患者免疫指標(biāo)比較

新輔助化療前2組患者CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺、IgG、IgA、IgM水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；新輔助化療8個(gè)周期結(jié)束后3周（手術(shù)前），觀察組前述指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。流式細(xì)胞圖見(jiàn)圖1。

2.3 2組生活質(zhì)量比較

治療前，2組生活質(zhì)量評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組患者生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組患者術(shù)后并發(fā)胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝功能障礙及靜脈炎；觀察組無(wú)靜脈炎發(fā)生。2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（52.5% vs. 40.0%，P＞0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 TNBC的特點(diǎn)

TNBC具有惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、內(nèi)分泌治療和靶向治療效果差、易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)、預(yù)后差的特點(diǎn)［6-7］。由于乳腺癌主要發(fā)生在乳腺的腺上皮細(xì)胞中，并且乳腺不是支持人類生命活動(dòng)的主要靶器官，因此乳腺原位腫瘤對(duì)人體的影響較?。?］。乳腺腫瘤細(xì)胞一旦失去正常的特性，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞間連接的松弛和分裂，腫瘤細(xì)胞經(jīng)血液和淋巴流向全身并誘發(fā)轉(zhuǎn)移，危及患者的生命安全［9-10］。

3.2 乳腺癌手術(shù)的治療特點(diǎn)

目前，大多數(shù)乳腺癌患者采用保乳手術(shù)治療，該術(shù)式既彌補(bǔ)了改良根治術(shù)的缺陷，保留了患者正常的乳腺組織，又最大程度地減輕了患者的心理負(fù)擔(dān)［11］。相關(guān)研究表明，對(duì)于紫杉類+蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺治療后符合保乳適應(yīng)證的晚期乳腺癌患者，保乳手術(shù)是一種安全可行的方法［12］。對(duì)于TNBC，保乳術(shù)前新輔助化療聯(lián)合AC-T序貫化療效果好，不良反應(yīng)少。但保乳手術(shù)并不適合所有乳腺癌患者，仍有許多患者不能滿足保乳手術(shù)的適應(yīng)證，因而改良根治術(shù)的應(yīng)用仍然廣泛。乳腺癌的腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)血液循環(huán)轉(zhuǎn)移到身體的各個(gè)器官。因此，單一的手術(shù)治療不能完全殺死腫瘤細(xì)胞，術(shù)后轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率仍然較高，這也是制約手術(shù)順利開(kāi)展的主要因素。近年來(lái)，新輔助化療已廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療，其不僅可以治療局部晚期乳腺癌，還可用于乳腺癌手術(shù)治療的早期干預(yù)［13］。本研究結(jié)果也顯示治療8個(gè)周期后，觀察組CRR高于對(duì)照組，觀察組的手術(shù)用時(shí)、術(shù)中出血量均少于對(duì)照組。因此，這種潛在治療方法值得推廣。

3.3 免疫治療的特點(diǎn)

近年來(lái)，免疫治療已成為惡性腫瘤治療的一種新方法。結(jié)合傳統(tǒng)化療和放療的綜合治療策略已成為研究熱點(diǎn)［14］。PD-1/PD-L1作為一種免疫檢查點(diǎn)，具有免疫抑制因子的功能，可以抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，降低免疫系統(tǒng)的活性，該信號(hào)通路的激活是惡性腫瘤細(xì)胞逃避免疫殺傷的重要環(huán)節(jié)之一［15］?；诖?，PD-1/PD-L1抑制劑可以靶向抑制PD-1/PD-L1活性，通過(guò)單克隆抗體及其受體結(jié)合抑制其負(fù)調(diào)控作用，恢復(fù)免疫系統(tǒng)活性，減少腫瘤的免疫逃逸［16］。研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)通路在腫瘤逃逸機(jī)制中起負(fù)向調(diào)節(jié)作用［17］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群、CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺及CD4⁺/CD8⁺水平均低于正常對(duì)照組，提示患者T淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，免疫功能減弱［18］。T淋巴細(xì)胞總數(shù)的減少可促進(jìn)腫瘤的增殖和生長(zhǎng)?？梢?jiàn)，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與患者的免疫功能密切相關(guān)。研究證實(shí)，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可激活并上調(diào)CD8⁺T細(xì)胞的表達(dá)，提高其抗腫瘤活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體分子表達(dá)，使更多腫瘤細(xì)胞暴露于免疫細(xì)胞［19］。本研究也顯示，觀察組采用新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療后CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺均有所升高，且優(yōu)于對(duì)照組，表明新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療TNBC能夠增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而縮小原發(fā)灶。此外，本研究也發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。

綜上所述，TNBC采用新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療可以有效提高患者免疫功能，改善患者生活質(zhì)量，并保證臨床治療的安全性。相比單純新輔助化療，聯(lián)合PD-1抑制劑的抗腫瘤效應(yīng)更高，為后續(xù)手術(shù)創(chuàng)造了條件，降低了手術(shù)難度，提高了手術(shù)效果，對(duì)TNBC的治療有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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（2022-10-08收稿 2023-02-10修回）

（本文編輯 李鵬）