【關(guān)鍵詞】特瑞普利單抗；綜合治療；膀胱尿路上皮癌；特殊類型膀胱腫瘤；不良反應(yīng)

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)出一定的地域差異[1]。研究顯示，膀胱腫瘤的發(fā)病率在男性中明顯高于女性，在年齡較大的人群中發(fā)病率也較高。吸煙被確認為膀胱腫瘤的主要危險因素之一，與吸煙有關(guān)的膀胱腫瘤發(fā)病率明顯升高[2]。膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma，UBC）是膀胱惡性腫瘤中最常見的病理類型，除此之外，還有包括膀胱腺癌、膀胱鱗癌、膀胱未分化癌、膀胱癌肉瘤、膀胱平滑肌肉瘤等特殊類型膀胱腫瘤（atypical bladder tu?mor，ABT）[3]。T1、T2期膀胱癌患者的主要治療方式為手術(shù)治療，對于T2或者高危T1期患者國內(nèi)外權(quán)威指南更是推薦行膀胱根治性切除術(shù)[4]。膀胱根治手術(shù)后患者面臨護理和生活質(zhì)量無法保證的嚴峻挑戰(zhàn)，因此，保留膀胱的綜合治療成為越來越多的患者的選擇，根據(jù)研究顯示，T2或者高危T1期患者保留膀胱聯(lián)合化療卻無法提升患者的無疾病生存期和遠期獲益[5]。

近年來，以免疫檢查點抑制劑為主的免疫治療方式為膀胱癌的治療帶來新“曙光”。這種治療方法能夠有效激活抗腫瘤免疫，降低腫瘤的免疫逃逸率，為膀胱癌患者帶來希望。免疫檢查點抑制劑能夠阻斷T淋巴細胞表面的負性免疫檢查點，主要原理為阻斷PD-1/PD-L1的結(jié)合，并抑制結(jié)合后產(chǎn)生的負性免疫調(diào)節(jié)作用[6]。目前，臨床關(guān)于PD-1/PDL1抑制劑的研究較多，這些抑制劑發(fā)揮良好的抗腫瘤作用，為膀胱癌患者的治療提供了新的希望。2023年10月28日，我國自研自產(chǎn)的首個創(chuàng)新藥特瑞普利單抗（拓益，JS001）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市。

目前國內(nèi)關(guān)于在一線標準治療失敗的晚期尿路上皮癌非選擇人群開展的關(guān)鍵臨床研究（POLARIS-03），不論PD-L1表達狀況如何，晚期尿路上皮癌患者均可獲益。另外，特瑞普利單抗的安全性及耐受性與先前研究結(jié)果一致[7]。關(guān)于特瑞普利能否在保留膀胱的綜合治療中發(fā)揮新的作用引起了廣泛關(guān)注，此研究擬對此方向進行初步探索，驗證特瑞普利單抗在膀胱尿路上皮癌及特殊類型腫瘤綜合治療中的療效和安全性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究將2022年1月至2023年1月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的T1、T2期膀胱腫瘤的手術(shù)患者納入回顧性研究，這些患者均根據(jù)病情進行了經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）或者膀胱根治性切除術(shù)（radical cystectomy，RC），術(shù)后予以特瑞普利單抗治療，部分患者聯(lián)合化療，收集隨訪資料。其中膀胱尿路上皮癌32例（TURBT 14例，RC 18例），特殊類型膀胱腫瘤14例（TURBT 5例，RC 9例），患者人口學(xué)資料、吸煙史、腫瘤大小、腫瘤是否多發(fā)、TNM分期見表1。

1.2 治療方案

納入標準：①T1、T2期膀胱腫瘤行手術(shù)+術(shù)后特瑞普利綜合治療的患者；②臨床資料及隨訪信息齊全及患者均無其余地方轉(zhuǎn)移灶；③經(jīng)臨床評估身體基本狀況可耐受特瑞普利藥物治療?；颊吲懦龢藴剩孩俸喜乐氐男哪X血管等其他器官系統(tǒng)原發(fā)病；②術(shù)前合并其他器官惡性腫瘤或者有轉(zhuǎn)移灶可能；③盆腔及膀胱手術(shù)史；④膀胱和輸尿管同時出現(xiàn)病灶的患者；⑤無法完整完成整個治療過程的患者；資料不齊全及失訪者。

納入研究的患者均根據(jù)病情行TURBT和RC手術(shù)，手術(shù)均由1組經(jīng)驗豐富的泌尿外科醫(yī)生完成；術(shù)后予以特瑞普利靜脈滴注，用藥方案為3 mg/kg，每2周1次，根據(jù)病情及患者耐受程度用藥持續(xù)時間為2～10個月。RC患者每3～9周進行影像學(xué)檢查，包括CT或MRI，對基線評估后至少有1次影像學(xué)檢查的患者進行療效分析，TURBT患者每1～3個月復(fù)查膀胱鏡，評估腫瘤是否復(fù)發(fā)。

運用2019中國臨床腫瘤學(xué)會（chinese society of clinicaloncology，CSCO）免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南將安全性分析納入所有接受過特瑞普利單抗治療的患者，每2周進行患者尿常規(guī)、血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)、甲功全套、心臟彩超及心電圖的隨訪登記。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

患者年齡、性別、合并癥、吸煙史、腫瘤TNM分期、腫瘤位置、Her-2表達水平、用藥時間、術(shù)后是否化療、隨訪時間、術(shù)后是否復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)均為計數(shù)資料，以頻數(shù)或者率（%）表示。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

此研究共收集病例46例，男性35例，女性11例；其中尿路上皮癌組32 例，年齡23～87 歲，平均年齡（63.02±2.96）歲，特殊類型膀胱腫瘤11 例，年齡30～89 歲，平均年齡（65.95±9.12）歲。見表1。

2.1 臨床療效評價

截至2023年12月，46例使用特瑞普利單抗作為綜合治療的患者均獲得隨訪資料。46例患者中有7例（15.2%）復(fù)發(fā)，其中病損切除4例（8.7%），根治性切除3例（6.5%）。這些患者的腫瘤位置、Her-2表達水平、用藥時間、腫瘤復(fù)發(fā)情況等見表2。1例膀胱癌肉瘤患者隨訪2年未見腫瘤復(fù)發(fā)，見圖1、2。

2.2 安全性分析

特瑞普利耐受性較好，46例患者輸注期間未發(fā)生不良反應(yīng)。截至2023年12月，共有35例患者出現(xiàn)過治療相關(guān)不良反應(yīng)，但多數(shù)為1～2級。常見不良反應(yīng)為皮膚瘙癢、甲狀腺功能減退、食欲下降等，見表3。免疫相關(guān)的不良反應(yīng)甲狀腺功能異常共有7例，其中2例甲狀腺功能亢進、5例甲狀腺功能減退患者予以左甲狀腺鈉片后好轉(zhuǎn)。皮膚瘙癢患者予以對癥治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

T1 期UBC 按照病理特點、腫瘤情況可分為低危、中危和高危三組。高危非肌層浸潤性膀胱癌指的是多發(fā)或高復(fù)發(fā)、T1、G3（高級別）、原位癌[8]。T2期UBC涉及尿路上皮或固有層，其特點為浸潤程度深，惡性程度較高、進展快、癥狀不典型。此外，ABT包括膀胱癌伴小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化、鱗狀細胞癌、腺癌、尿路上皮癌伴微乳頭狀分化、膀胱癌肉瘤等。手術(shù)是膀胱癌診斷和治療的基礎(chǔ)，單純的TURBT治療后復(fù)發(fā)率較高，高危T1期和T2期膀胱癌的常用術(shù)式是膀胱根治性切除術(shù)，可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險、延長生存時間，但對患者膀胱造成很大創(chuàng)傷，影響生理功能和心理狀態(tài)[9]。近年來，膀胱腫瘤患者保留膀胱的意愿增強，希望提升生活質(zhì)量。歐洲泌尿外科指南不推薦這類病人單純行TURBT，因為大多數(shù)病人不會因此受益[10]。因此，隨著PD-1聯(lián)合手術(shù)治療作為綜合治療方式逐漸受到重視，特瑞普利作為國內(nèi)首個自研自產(chǎn)的免疫抑制劑創(chuàng)新藥將扮演重要角色。

T1期UBC在TURBT完全切除膀胱腫瘤的患者中，有50%的患者會在12個月內(nèi)復(fù)發(fā)[11]。而對于高危T1期膀胱癌患者的膀胱保留治療方案，主要包括經(jīng)尿道膀胱癌電切術(shù)后接受卡介苗（BacilliCalmette Guerin，BCG）膀胱灌注。1 項跨多中心的研究指出，在2 451例接受術(shù)后BCG膀胱灌注治療的高危T1期患者中，最終有79%的患者保留了膀胱，但有近51%的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。如果無法繼續(xù)進行灌注化療，這一比例將上升至65%～70%[12]。T2期UBC和ABT，標準治療方案是RC，然而，RC僅提供約50%患者的5年生存率，為了提高患者的生存率，自20世紀80年代以來，就開始使用RC聯(lián)用基于順鉑的新輔助治療方案，隨著時間的推移，越來越多的患者出現(xiàn)化療敏感性降低或者是出現(xiàn)嚴重的化療相關(guān)不良反應(yīng)[13]。因此，對于T1和T2膀胱腫瘤患者來說，在保留膀胱的綜合治療中，免疫治療為不能耐受標準化療的患者提供了治療選擇。

特瑞普利單抗是一種重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液，具有獨特的雙重作用機制。它不僅高親和地結(jié)合PD-1，選擇性地阻斷PD-1與PD-L1的相互作用，重新激活T細胞，增強對腫瘤的殺傷效應(yīng)，還能誘導(dǎo)PD-1的內(nèi)吞作用，減少其在細胞表面的表達，提高T細胞對抗原刺激的應(yīng)答能力，從而有效治療PD-L1 陰性腫瘤患者[14]。1 項POLARIS-03研究結(jié)果顯示：在136例含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中，在獨立中心影像評估下，整體人群的客觀緩解率為27.2%，疾病控制率為46.3%，中位總生存期（mOS）達14.6個月。達到客觀緩解的受試者中，12個月時仍持續(xù)緩解的比例為67.1%[15]。目前國內(nèi)關(guān)于UBC和ABT綜合治療手段非常有限，術(shù)后主要依賴化療作為有效的手段，患者生存時間及生活質(zhì)量都有待提高。由于特瑞普利單抗在局部晚期尿路上皮癌和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者治療中的優(yōu)異表現(xiàn)，將其納入到保留膀胱的綜合治療中是一種新的嘗試，也是新的挑戰(zhàn)。本研究重點探討特瑞普利單抗在真實世界中對于T1、T2期UBC和ABT術(shù)后綜合治療的療效，結(jié)果顯示在截至隨訪時間其復(fù)發(fā)率為15.7%，3～4級不良反應(yīng)率為36.8%，其不良反應(yīng)與同類產(chǎn)品的不良反應(yīng)相似，較標準化療方案有所提升[16-17]。

本研究有以下不足：①本研究為小樣本觀察性研究，病例數(shù)較少，同時納入了UBC和ABT患者，手術(shù)方式為TURBT和RC；②未能對比特瑞普利單抗與單用化療作為膀胱腫瘤術(shù)后綜合治療的療效；③本研究隨訪時間較短，未能達到中位OS等。本研究僅可作初步探索，還需后續(xù)大規(guī)模的臨床研究來證實。

4 結(jié)論

特瑞普利單抗在UBC和ABT的綜合治療中表現(xiàn)出顯著療效，整體安全性可控，但需注意不良反應(yīng)，可以作為膀胱腫瘤綜合治療的新選擇。