【摘 要】額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）是一組臨床表型多樣，遺傳因素復雜，神經(jīng)病理高度異質(zhì)的以進行性人格行為改變，執(zhí)行功能障礙及言語障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病。目前尚無有效治療方法可以治愈或者逆轉(zhuǎn)FTD進展，臨床常采用對癥治療策略改善FTD患者神經(jīng)精神、運動及認知癥狀。隨著FTD發(fā)病機制的深入研究，越來越多靶向FTD突變基因及神經(jīng)病理的藥物正進入臨床試驗，以實現(xiàn)疾病的早期管理，精準治療。本文主要就FTD治療進展進行綜述，有助于臨床醫(yī)師了解FTD最新治療信息，提高FTD疾病管理。

【關(guān)鍵詞】額顳葉癡呆；治療；基因靶向；Tau病理；神經(jīng)調(diào)控

【中圖分類號】R741.05 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2024-03-05

額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）是一組進行性神經(jīng)退行性疾病，多在65歲以前發(fā)病，患病率僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD），主要包括以人格、行為改變?yōu)樘卣鞯男袨樽儺愋皖~顳葉癡呆（behavioral variant offrontotemporal dementia，bvFTD），以語言流暢性障礙及語法缺失為特征的非流利型原發(fā)性進行性失語（nonfluent variantprimary progressive aphasia，nfvPPA），以及以命名及單詞理解障礙為特征的語義性癡呆（semantic dementia，SD）3種臨床表型，部分FTD常合并運動障礙，其臨床特征與肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（corticobasal syndrome，CBS）和進行性核上性麻痹（progressivesupranuclear palsy，PSP）等神經(jīng)退行性疾病重疊[1-3]。

遺傳因素在FTD疾病中發(fā)揮重要作用，約1/3患者存在基因突變，其中微管相關(guān)蛋白tau基因（mapt）、顆粒蛋白基因（grn）、9號染色體開放閱讀框72基因（c9orf72）是FTD常見突變位點。國內(nèi)外基因突變存在一定的地域差異，c9orf72突變在國外最常見，而國內(nèi)以mapt 突變居多，不同基因突變對應不同神經(jīng)病理特征，如mapt 突變表現(xiàn)為Tau病理，grn 及c9orf72 突變常表現(xiàn)為TDP-43病理[1，4-5]。

由于FTD臨床表型多樣，遺傳因素復雜，神經(jīng)病理異質(zhì)性，發(fā)病機制不明確，目前尚無特效藥物可以治愈或逆轉(zhuǎn)FTD進展，臨床上主要根據(jù)患者神經(jīng)精神行為、運動、語言及認知障礙等采取對癥治療策略以緩解患者癥狀，減輕照料者負擔。隨著對FTD發(fā)病機制的深入了解，目前國際上正朝著精準治療醫(yī)學領(lǐng)域發(fā)展，通過開發(fā)靶向突變基因及神經(jīng)病理的藥物，或刺激特定腦區(qū)調(diào)控神經(jīng)功能，以期提供個性化的治療方案，提高治療效果和生活質(zhì)量的同時節(jié)約醫(yī)療資源，有望延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進展。

1 藥物治療及神經(jīng)調(diào)控

目前美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）尚未批準任何形式的FTD治療方法，臨床上常根據(jù)患者具體癥狀個體化選擇藥物，并在醫(yī)師的監(jiān)督下進行調(diào)整和管理。大部分用于治療其他癡呆類型或者神經(jīng)退行性疾病的藥物用于FTD的對癥治療，但治療效果有限，國際上一直在努力探索新的治療方法，特別是對遺傳型FTD及Tau病理進行疾病修飾，為FTD的早期干預、特異治療提供了希望；同時，作為FTD治療的新興領(lǐng)域，神經(jīng)調(diào)控可通過刺激特定腦區(qū)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)活動，從而改善行為、認知及精神癥狀。

1.1 改善癥狀的藥物

FTD患者的神經(jīng)精神癥狀，言語障礙及運動障礙嚴重影響其社交及日常生活，給家庭帶來沉重的負擔。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TD主要表現(xiàn)為5-羥色胺，多巴胺及谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)損害，而膽堿能保留，因此臨床上通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平緩解癥狀，提高患者及家庭成員的生活質(zhì)量[6-8]。包括使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（如帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林），以及非典型抗精神病藥（如喹硫平、奧氮平、阿立哌唑）改善患者脫抑制，易激惹、沖動等神經(jīng)精神癥狀，使用左旋多巴改善運動癥狀等，使用美金剛改善語言功能[6，9-15]。

但上述治療藥物效果有限，國際上正在積極探索改善FTD癥狀的新型神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥物，以便為臨床醫(yī)師提供更多治療選擇。催產(chǎn)素是下丘腦產(chǎn)生、垂體分泌的一種神經(jīng)肽，參與調(diào)節(jié)社會認知及情緒行為，研究發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)催產(chǎn)素能夠激活FTD患者的額葉和邊緣葉，潛在緩解FTD患者的同情心和社會認知缺陷[16-17]。網(wǎng)狀meta分析表明高劑量催產(chǎn)素更有效改善患者神經(jīng)精神癥狀，目前正進行2期隨機交叉臨床試驗確定鼻內(nèi)催產(chǎn)素的最佳劑量方案，結(jié)果尚未公布（NCT03260920）[18-19]。其次，由于既往研究發(fā)現(xiàn)多巴胺受體激動劑羅替高汀貼片能夠緩解輕中度AD患者的額葉認知功能癥狀，目前正在bvFTD隊列中進行2期臨床試驗探索其改善認知和行為癥狀的能力（NCT04937452）[20]。

雖然上述正在臨床應用的調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平藥物的臨床試驗未顯示出一致性結(jié)果，這可能是所納入的患者診斷差異，或者樣本量過小，而不是真正缺乏效果，未來需要納入更大FTD隊列進行隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗研究探索藥物有效性，同時需要進一步通過分子影像學、生物標志物等研究不同神經(jīng)遞質(zhì)受體及其亞型的變化，以便指導新型調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)藥物的開發(fā)。

1.2 修飾疾病的藥物

近年來，F(xiàn)TD病理生理學、遺傳學和神經(jīng)病理學取得了明顯的進展，促進了潛在疾病修飾療法的發(fā)展，醫(yī)學界重點開發(fā)針對突變基因和神經(jīng)病理靶向藥物，以干擾基因表達、抑制病理蛋白聚集，實現(xiàn)FTD疾病的早期管理、精準治療。當前研究重點是探索grn、mapt、c9orf72 突變，以及Tau蛋白病理的特異性治療藥物。

1.2.1 grn 突變

顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）是由grn 基因編碼的分泌蛋白，參與調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，小膠質(zhì)細胞及溶酶體功能等。grn 基因突變導致PGRN不足，引發(fā)小膠質(zhì)細胞激活、溶酶體功能障礙及TDP-43病理沉積，促使FTD 疾病的發(fā)生[21-22]。動物研究發(fā)現(xiàn)grn 基因敲除（grn-/-）的模型小鼠體內(nèi)缺乏PGRN蛋白，更容易出現(xiàn)病理性TDP-43蛋白積聚，而PGRN mRNA過表達可挽救TDP-43病理模型斑馬魚的運動神經(jīng)元[23-24]。因此恢復grn 突變患者的PGRN水平無疑是一種潛在的治療策略。

2024 年2 月8 日，美國FDA 授予在研抗體latozinemab（AL001）突破性療法認定，用于治療攜帶grn 基因突變的FTD患者[25]。分揀蛋白（sortilin）是介導PGRN降解的受體蛋白，單克隆抗體AL001通過阻斷sortilin與PGRN的作用，抑制PGRN降解，從而提高PGRN水平，研究數(shù)據(jù)顯示，AL001能夠?qū)⒒颊哐獫{和腦脊液中PGRN水平恢復到正常水平[26]。

除了上述通過減少PGRN降解提高PGRN水平外，還可通過基因療法、外源性補充PGRN、促進內(nèi)源性PGRN表達以提高PGRN水平?；虔煼ㄊ悄壳把芯繜狳c之一，動物研究發(fā)現(xiàn)，將攜帶正常grn 基因的腺相關(guān)病毒載體（AAV-grn）注射到grn-/-小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層，可改善廣泛大腦區(qū)域的脂褐質(zhì)沉積、小膠質(zhì)細胞增生及溶酶體功能障礙，為臨床研究提供了理論支持[27]。目前臨床正開展將AAV-grn 注射到攜帶grn 突變的FTD患者的腦池或者丘腦內(nèi)，隨訪5年，探究其安全性以及其提高PGRN水平、阻止疾病進展的能力，該研究正處于招募階段（NCT06064890、NCT04747431、NCT04408625 ）。

此外，DNL-593作為一種靜脈給藥并能跨越血腦屏障的PGRN替代療法，能改善grn-/-小鼠脂褐質(zhì)沉積及神經(jīng)元損傷，是一種潛在的生物治療藥物[28]。2022年3月，Denali和Takeda啟動了1/2期、多中心、隨機雙盲對照研究，以評估單劑量和多劑量DNL593的安全性、耐受性、藥代動力學及藥效學，試驗正在進行中（NCT05262023）。然而，雖然組蛋白脫乙酰酶抑制劑 FRM-0334在臨床前模型中被證明可以通過促進grn 基因表達提高PGRN水平，但在臨床試驗中，并未提高FTD患者的PRGN水平[29]。

1.2.2 c9orf72 突變

c9orf72 異常擴增的致病機制包括異常擴增的RNA 及二肽重復蛋白積聚所致的細胞毒性，以及C9orf72蛋白不足[30]。新興的治療策略包括應用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）抑制異常擴增的RNA，研究發(fā)現(xiàn)立體純反義寡核苷酸WVE-004能夠減少c9orf72 轉(zhuǎn)基因小鼠脊髓和皮層重復轉(zhuǎn)錄本，而保留正常c9orf72 蛋白表達，且效應持久，該研究支持WVE-004 具有靶向治療c9orf72 相關(guān)ALS或FTD疾病的巨大潛力，目前正在招募ALS或FTD人群進行鞘內(nèi)注射WVE-004，探索藥物安全性及耐受性（NCT04931862/NCT05683860）[31]。

除了ASO治療外，研究表明二甲雙胍可降低c9orf72 突變的ALS/FTD小鼠的RAN蛋白水平并改善疾病特征，目前正在評估二甲雙胍在ALS/FTD患者中的安全性和有效性[32]。研究表明，PGRN 水平降低會加劇c9orf72 突變相關(guān)ALS 和FTD 疾病的進展，因此抗sortilin 抗體AL001 嘗試應用于c9orf72 突變者，以研究增加PGRN 濃度對c9orf72 突變患者的治療效果（NCT03987295）。

1.2.3 mapt 突變及Tau病理

Tau蛋白是FTD最常見的病理類型，由mapt 基因編碼，mapt 基因突變后Tau蛋白過度磷酸化，引起神經(jīng)元Tau蛋白異常聚集，表現(xiàn)為Tau蛋白病理及神經(jīng)元變性[33]。針對mapt 突變者臨床試驗的重點是通過相關(guān)途徑降低病理性Tau蛋白沉積，主要包括降低mapt 表達，增加Tau降解和清除，抑制Tau蛋白磷酸化和乙?；?，防止Tau聚集，增加微管蛋白穩(wěn)定性[34]。

ASO通過靶向Tau mRNA降低Tau蛋白，是一種很有前途的Tau 蛋白病的治療方法，在AD 隊列中發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射BIIB080可以降低腦脊液t-tau和p-tau，雖然尚未在FTD疾病中開展，但該研究為抑制額顳葉變性Tau病理提供了一種可行機制[35]。其次，AADvac1抗Tau疫苗通過靶向病理Tau蛋白結(jié)構(gòu)域進行主動免疫，防止病理性Tau蛋白聚集和擴散，并促進其清除。針對AD的1項2期臨床試驗表明 AADvac1具有安全性、免疫原性，可延緩AD相關(guān)衰退，但需要更大規(guī)模的研究來評估其潛在的臨床療效，目前該疫苗正在nfvPPA 隊列中進行1 期研究（NCT03174886）[36-38]。而應用BIIB092、ABBV-8E12等抗Tau人源性單克隆抗體治療PSP尚未得到療效證實[39-40]。

此外，臨床上還進行其他相關(guān)藥物試驗，包括使用LMTM亞甲藍衍生物抑制Tau聚集[41]，鋰鹽（NCT02862210）、tideglusib等糖原合酶激酶3（GSK-3）抑制劑抑制Tau蛋白磷酸化[42]，雙水楊酸抑制Tau蛋白乙?；痆43]，TPI-287穩(wěn)定微管蛋白[44]。雖然迄今為止上述研究在FTD隊列人群中未取得明顯進展，但部分研究在AD 隊列中得到了較為滿意的結(jié)果，表明Tau蛋白靶向治療仍是一個很有前途的研究領(lǐng)域。通過對FTD發(fā)病機制中Tau蛋白作用深刻理解的基礎(chǔ)上，更有助于開發(fā)靶向病理性Tau蛋白的治療藥物[45]。

1.3 神經(jīng)調(diào)控

神經(jīng)調(diào)控治療是一種利用外部手段刺激神經(jīng)元、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導、影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放來改變神經(jīng)系統(tǒng)功能，從而改善患者癥狀和生活質(zhì)量的治療方法，包括經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激、光生物調(diào)節(jié)治療等，該領(lǐng)域正在不斷發(fā)展和創(chuàng)新，未來將實現(xiàn)在FTD人群開展高精度、個體化的有效調(diào)控方案。

1.3.1 經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）

TMS利用電磁感原理改變局部大腦皮質(zhì)興奮性，因其具有安全性高、非侵入性等特點，近年來在神經(jīng)和精神疾病中被推廣使用。既往研究認為使用高頻10/20 Hz 120%重復經(jīng)顱磁刺激，能夠在刺激部位周圍產(chǎn)生磁場，從而改善語言、情緒、認知功能[46-48]。但TMS治療需要高端的設(shè)備和專業(yè)人員來實施，且穿透深度有限，通常僅能刺激到大腦20～30 mm的淺表層區(qū)域。

1.3.2 經(jīng)顱電刺激（transcranial electricity stimulation，TES）

與TMS相比，TES更安全、成本低、更便攜，便于普及，但空間分辨率差。其作用機制是利用低強度電流（一般為0～2 mA）使靶向區(qū)域極化，調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元靜息電位，從而調(diào)控神經(jīng)元興奮性，促進神經(jīng)重塑[49]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱直流電刺激通過調(diào)節(jié)左、右背外側(cè)前額葉皮層神經(jīng)元興奮的閾電位調(diào)控皮質(zhì)興奮性，影響皮質(zhì)血流灌注，繼而改善認知和精神癥狀[47，50-52]。經(jīng)顱交流電刺激可通過特定頻率（40 Hz）的交流電潛在調(diào)節(jié)受損中間神經(jīng)元活動，促進小膠質(zhì)細胞激活及蛋白質(zhì)清除，提示其在認知障礙等腦部疾病治療方面具有巨大的潛力[53]。

1.3.3 光生物調(diào)節(jié)（photobiomodulation，PBM）

PBM是一種安全、非侵入性、非熱能模式療法，操作簡單，實施方便，成本較低。近紅外光可以穿透頭皮、頭骨和腦膜，經(jīng)顱照射到腦實質(zhì)，也可以通過鼻腔輸送光線直接照射到大腦額葉皮層下和皮層區(qū)域，通過增加腦血流量，提高腦代謝，促進神經(jīng)元保護及存活發(fā)揮治療作用[54]。研究發(fā)現(xiàn)808 nm左右波長的近紅外光譜經(jīng)過顱骨的傳遞深度最深，吸收效果最好，可以達到40～50 mm，超過TMS和TES穿透深度。既往通過PBM治療AD、情緒障礙、睡眠障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可提高認知功能，改善情緒，治療失眠[55-56]。目前PBM還未在FTD中應用，現(xiàn)在嘗試研究近紅外光線是否能夠通過作用眶額葉而改善額顳葉癡呆患者行為癥狀。

2 非藥物治療

非藥物治療在FTD疾病管理中扮演重要角色，被認為是首選的干預措施。在日常生活中，通過對bvFTD患者進行行為管理，對PPA患者進行語言訓練，能夠有效改善精神行為癥狀及語言功能。具體包括培養(yǎng)興趣愛好以減少和抑制不當行為；鼓勵患者運動以減輕行為癥狀；減少噪聲刺激及簡化社交場合以減少患者焦慮煩躁情緒[8]；指導患者進行單詞檢索及腳本訓練以提升語言表達及理解能力[57]。通過以上建立結(jié)構(gòu)化日?；顒樱峁┥缃恢С旨把哉Z支持環(huán)境達到減輕行為癥狀，改善語言能力的目的。

3 總結(jié)與展望

盡管目前還沒有針對FTD的根本治愈手段，但國際上對FTD治療方法的探索從未停止。隨著醫(yī)學技術(shù)的不斷發(fā)展及對該疾病的研究不斷深入，F(xiàn)TD的治療前景變得更加廣闊。無論是探索新型神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥物，還是創(chuàng)新神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，均為臨床醫(yī)師提供了更多的治療方案。不僅如此，人們更加追求精準治療，通過靶向突變基因或神經(jīng)病理實現(xiàn)個體化治療，從根本上延緩疾病進展甚至逆轉(zhuǎn)疾病，比如對grn突變者應用AL001降低PGRN降解或外周給予DNL-593補充PGRN，使用ASO抑制c9orf72 突變者異常擴增的RNA，使用ASO或者抗Tau疫苗降低病理性tau蛋白沉積，這些方法已經(jīng)展現(xiàn)出良好的應用前景。

同時，隨著影像學、遺傳學以及生物標志物的發(fā)展，F(xiàn)TD的病理生理機制逐漸被闡明，這有助于尋找新的藥物靶點，開發(fā)新的靶向藥物，并且隨著歐洲（the genetic FTD intiative，GENFI）、美國（the ARTFL-LEFFTDS Longitudinal FTLD，ALLFTD）、中國（Chinese FTD genomics study，CHIFGENS）等大型FTD隊列的建立，使得在大樣本中開展藥物臨床試驗成為可能，從而加速實現(xiàn)疾病的早期特異治療。未來的研究和臨床實踐將進一步推動FTD的治療發(fā)展，為患者帶來更多希望，未來FTD將成為一種可治療的疾病。

參考文獻

[1] Olney NT，Spina S，Miller BL. Frontotemporal dementia[J]. NeurolClin，2017，35（2）：339-374．

[2] Erkkinen MG，Kim MO，Geschwind MD. Clinical neurology andepidemiology of the major neurodegenerative diseases[J]. Cold SpringHarb Perspect Biol，2018，10（4）：a033118．

[3] Bang J，Spina S，Miller BL. Frontotemporal dementia[J]. Lancet，2015，386（10004）：1672-1682．

[4] Tang M，Gu XH，Wei JY，et al. Analyses MAPT，GRN，andC9orf72 mutations in Chinese patients with frontotemporal dementia[J].Neurobiol Aging，2016，46：235.

[5] Jiang YL，Jiao B，Xiao XW，et al. Genetics of frontotemporal dementiain China[J]. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener，2021，22（5/6）：321-335．

[6] 中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會老年神經(jīng)病學組，額顳葉變性專家共識撰寫組. 額顳葉變性診治中國專家共識[J].中華老年醫(yī)學雜志，2022，41（8）：893-907.

Geriatric Neurology Group，Geriatrics Society of Chinese Medical Association，Expert Consensus Writing Group on Frontotemporal Lobe Degeneration.Expert consensus on diagnosis and treatment of frontotemporallobe degeneration in China[J]. Chinese Journal of Geriatrics，2022，41（8）：893-907.

[7] Murley AG，Rowe JB. Neurotransmitter deficits from frontotemporallobar degeneration[J]. Brain，2018，141（5）：1263-1285．

[8] Magrath Guimet N，Zapata-Restrepo LM，Miller BL. Advances intreatment of frontotemporal dementia[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2022，34（4）：316-327．

[9] Nardell M，Tampi RR. Pharmacological treatments for frontotemporaldementias：a systematic review of randomized controlled trials[J]. AmJ Alzheimers Dis Other Demen，2014，29（2）：123-132．

[10] Herrmann N，Black SE，Chow T，et al. Serotonergic function andtreatment of behavioral and psychological symptoms of frontotemporaldementia[J]. Am J Geriatr Psychiatry，2012，20（9）：789-797．

[11] Mendez MF，Shapira JS，Miller BL. Stereotypical movements andfrontotemporal dementia[J]. Mov Disord，2005，20（6）：742-745．

[12] Ikeda M，Shigenobu K，F(xiàn)ukuhara R，et al. Efficacy of fluvoxamineas a treatment for behavioral symptoms in frontotemporal lobar degenerationpatients[J]. Dement Geriatr Cogn Disord，2004，17（3）：117-121．

[13] Neylan KD，Miller BL. New approaches to the treatment of frontotemporaldementia[J]. Neurotherapeutics，2023，20（4）：1055-1065．

[14] Tsai RM，Boxer AL. Treatment of frontotemporal dementia[J].Curr Treat Options Neurol，2014，16（11）：319．

[15] Li P，Quan W，Zhou YY，et al. Efficacy of memantine on neuropsychiatricsymptoms associated with the severity of behavioral variantfrontotemporal dementia：a six-month，open-label，self-controlled clinicaltrial[J]. Exp Ther Med，2016，12（1）：492-498．

[16] Oliver LD，Stewart C，Coleman K，et al. Neural effects of oxytocinand mimicry in frontotemporal dementia：a randomized crossover study[J]. Neurology，2020，95（19）：e2635-e2647．

[17] Bergh S，Cheong RY，Petersén ?，et al. Oxytocin in Huntington’sdisease and the spectrum of amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporaldementia[J]. Front Mol Neurosci，2022，15：984317．

[18] Finger E，Berry S，Cummings J，et al. Adaptive crossover designsfor assessment of symptomatic treatments targeting behaviour in neurodegenerativedisease：a phase 2 clinical trial of intranasal oxytocin forfrontotemporal dementia（FOXY）[J]. Alzheimers Res Ther，2018，10（1）：102．

[19] Huang MH，Zeng BS，Tseng PT，et al. Treatment efficacy of pharmacotherapiesfor frontotemporal dementia：a network meta-analysis ofrandomized controlled trials[J]. Am J Geriatr Psychiatry，2023，31（12）：1062-1073．

[20] Koch G，Motta C，Bonnì S，et al. Effect of rotigotine vs placebo oncognitive functions among patients with mild to moderate alzheimer disease：a randomized clinical trial[J]. JAMA Netw Open，2020，3（7）：e2010372．

[21] Rhinn H，Tatton N，McCaughey S，et al. Progranulin as a therapeutictarget in neurodegenerative diseases[J]. Trends Pharmacol Sci，2022，43（8）：641-652．

[22] Bateman A，Cheung ST，Bennett HPJ. A brief overview of progranulinin health and disease[J]. Methods Mol Biol，2018，1806：3-15．

[23] Laird AS，Van Hoecke A，De Muynck L，et al. Progranulin is neurotrophicin vivo and protects against a mutant TDP-43 induced axonopathy[J]. PLoS One，2010，5（10）：e13368．

[24] Chang MC，Srinivasan K，F(xiàn)riedman BA，et al. Progranulin deficiencycauses impairment of autophagy and TDP-43 accumulation[J]. JExp Med，2017，214（9）：2611-2628．

[25] FDA Grants latozinemab breakthrough therapy designation forfrontotemporal dementia due to a progranulin gene mutation（FTD-GRN）[EB/OL].（2024-02-07）[2024-03-05]. https：//www.globenewswire.com/news-release/2024/02/07/2825041/0/en/FDA-Grants-Latozinemab-Breakthrough-Therapy-Designation-for-Frontotemporal-Dementia-Due-to-a-Progranulin-Gene-Mutation-FTD-GRN.html.

[26] Alector Corporate Overview[EB/OL]. [2024-03-05]. https：//investors.alector.com/static-files/70f1e5de-e44d-43a7-9500-8af6a1ea80a5.

[27] Arrant AE，Onyilo VC，Unger DE，et al. Progranulin gene therapyimproves lysosomal dysfunction and microglial pathology associatedwith frontotemporal dementia and neuronal ceroid lipofuscinosis[J]. JNeurosci，2018，38（9）：2341-2358．

[28] Logan T，Simon MJ，Rana A，et al. Rescue of a lysosomal storagedisorder caused by Grn loss of function with a brain penetrant progranulinbiologic[J]. Cell，2021，184（18）：4651-4668.

[29] Ljubenkov PA，Edwards L，Iaccarino L，et al. Effect of the histonedeacetylase inhibitor FRM-0334 on progranulin levels in patients withprogranulin gene haploinsufficiency：a randomized clinical trial[J].JAMA Netw Open，2021，4（9）：e2125584．

[30] Todd TW，Petrucelli L. Insights into the pathogenic mechanismsof Chromosome 9 open reading frame 72（C9orf72） repeat expansions[J].J Neurochem，2016，138（Suppl 1）：145-162．

[31] Liu YJ，Andreucci A，Iwamoto N，et al. Preclinical evaluation ofWVE-004，aninvestigational stereopure oligonucleotide forthe treatmentof C9orf72-associated ALS or FTD[J]. Mol Ther Nucleic Acids，2022，28：558-570．

[32] Zu T，Guo S，Bardhi O，et al. Metformin inhibits RAN translationthrough PKR pathway and mitigates disease in C9orf72 ALS/FTD mice[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2020，117（31）：18591-18599．

[33] Strang KH，Golde TE，Giasson BI. MAPT mutations，tauopathy，and mechanisms of neurodegeneration[J]. Lab Investig，2019，99（7）：912-928．

[34] VandeVrede L，Boxer AL，Polydoro M. Targeting tau：clinical trialsand novel therapeutic approaches[J]. Neurosci Lett，2020，731：134919．

[35] Edwards AL，Collins JA，Junge C，et al. Exploratory tau biomarkerresults from a multiple ascending-dose study of BIIB080 in alzheimerdisease：a randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol，2023，80（12）：1344-1352．

[36] Cullen NC，Novak P，Tosun D，et al. Efficacy assessment of an activetau immunotherapy in Alzheimer's disease patients with amyloidand tau pathology：a post hoc analysis of the“ ADAMANT” randomised，placebo-controlled，double-blind，multi-centre，phase 2 clinical trial[J]. EBioMedicine，2024，99：104923．

[37] Novak P，Zilka N，Zilkova M，et al. AADvac1，an Active Immunotherapyfor Alzheimer's Disease and Non Alzheimer Tauopathies：anOverview of Preclinical and Clinical Development[J]. J Prev AlzheimersDis，2019，6（1）：63-69．

[38] Novak P，Kovacech B，Katina S，et al. ADAMANT：a placebocontrolledrandomized phase 2 study of AADvac1，an active immunotherapyagainst pathological tau in Alzheimer's disease[J]. Nat Aging，2021，1（6）：521-534．

[39] Dam T，Boxer AL，Golbe LI，et al. Safety and efficacy of anti-taumonoclonal antibody gosuranemab in progressive supranuclear palsy：aphase 2，randomized，placebo-controlled trial[J]. Nat Med，2021，27（8）：1451-1457．

[40] H?glinger GU，Litvan I，Mendonca N，et al. Safety and efficacy oftilavonemab in progressive supranuclear palsy：a phase 2，randomised，placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol，2021，20（3）：182-192．

[41] First round of FTD therapeutics fell short，but many more are upand running[EB/OL].（ 2016-09-27）[2024-03-05]. https：//www.alzforum.org/news/conference-coverage/first-round-ftd-therapeutics-fell-shortmany-more-are-and-running.

[42] Tolosa E，Litvan I，H?glinger GU，et al. A phase 2 trial of theGSK-3 inhibitor tideglusib in progressive supranuclear palsy[J]. MovDisord，2014，29（4）：470-478．

[43] VandeVrede L，Dale ML，F(xiàn)ields S，et al. Open-label phase 1 futilitystudies of salsalate and young plasma in progressive supranuclearpalsy[J]. Mov Disord Clin Pract，2020，7（4）：440-447．

[44] Tsai RM，Miller Z，Koestler M，et al. Reactions to multipleascending doses of the microtubule stabilizer TPI-287 in patients withalzheimer disease，progressive supranuclear palsy，and corticobasalsyndrome：a randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol，2020，77（2）：215-224．

[45] Benussi A，Borroni B. Advances in the treatment and managementof frontotemporal dementia[J]. Expert Rev Neurother，2023，23（7）：621-639．

[46] Huang YY，Tan Y，Hao HL，et al. Treatment of primary progressiveaphasia by repetitive transcranial magnetic stimulation：a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J]. J Neural Transm，2023，130（2）：111-123．

[47] Benussi A，Dell'Era V，Cosseddu M，et al. Transcranial stimulationin frontotemporal dementia：a randomized，double-blind，shamcontrolledtrial[J]. Alzheimers Dement，2020，6（1）：e12033．

[48] Pytel V，Cabrera-Martín MN，Delgado-álvarez A，et al. Personalizedrepetitive transcranial magnetic stimulation for primary progressiveaphasia[J]. J Alzheimers Dis，2021，84（1）：151-167．

[49] Rahman A，Reato D，Arlotti M，et al. Cellular effects of acute directcurrent stimulation：somatic and synaptic terminal effects[J]. JPhysiol，2013，591（10）：2563-2578．

[50] Norata D，Motolese F，Magliozzi A，et al. Transcranial direct currentstimulation in semantic variant of primary progressive aphasia：astate-of-the-art review[J]. Front Hum Neurosci，2023，17：1219737．

[51] Sanches C，Levy R，Benisty S，et al. Testing the therapeuticeffects of transcranial direct current stimulation（tDCS） in semanticdementia：a double blind，sham controlled，randomized clinical trial[J].Trials，2019，20（1）：632．

[52] Cotelli M，Manenti R，Petesi M，et al. Treatment of primary progressiveaphasias by transcranial direct current stimulation combinedwith language training[J]. J Alzheimers Dis，2014，39（4）：799-808．

[53] Assogna M，Sprugnoli G，Press D，et al. Gamma-induction infrontotemporal dementia（GIFTeD） randomized placebo-controlled trial：rationale，noninvasive brain stimulation protocol，and study design[J].Alzheimers Dement，2021，7（1）：e12219．

[54] Salehpour F，Mahmoudi J，Kamari F，et al. Brain photobiomodulationtherapy：a narrative review[J]. Mol Neurobiol，2018，55（8）：6601-6636．

[55] Berman MH，Halper JP，Nichols TW，et al. Photobiomodulationwith near infrared light helmet in a pilot，placebo controlled clinical trialin dementia patients testing memory and cognition[J]. J Neurol Neurosci，2017，8（1）：176．

[56] Maksimovich IV. Dementia and cognitive impairment reductionafter laser transcatheter treatment of Alzheimer's disease[J]. World JNeurosci，2015，5（3）：189-203．

[57] Henry ML，Hubbard HI，Grasso SM，et al. Retraining speech productionand fluency in non-fluent/agrammatic primary progressive aphasia[J]. Brain，2018，141（6）：1799-1814．

（責任編輯：曾 玲）

基金項目：國家自然科學基金資助項目（編號：82271464）。