周玉英，顧勇

摘要 綜述活血化瘀藥與組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）聯(lián)合使用后減少出血轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展?；钛鏊巻嗡幱行С煞郑ǖ⒍喾铀?、丹參酮ⅡA、紅景天苷、三七皂苷、銀杏葉提取物等）、現(xiàn)代制劑（丹紅注射液、川芎嗪注射液、銀杏內(nèi)酯注射液、腦心通膠囊）、經(jīng)典方劑（桃紅四物湯、血府逐瘀湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯）對(duì)t-PA靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化具有積極的治療作用，且通過(guò)抑制血小板活化、神經(jīng)炎、抗氧化、調(diào)節(jié)血管重構(gòu)因子及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性等多種途徑保護(hù)血腦屏障完整性、減少內(nèi)皮損傷。

關(guān)鍵詞出血轉(zhuǎn)化；血腦屏障；活血化瘀藥；中醫(yī)；組織型纖溶酶原激活劑；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.016

急性缺血性腦卒中（AIS）是因大腦中動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致腦組織缺血缺氧的疾病，常伴有頭暈頭痛、口眼歪斜、肢體痹痛、周身麻木等表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷甚至危及生命，目前有效恢復(fù)腦血流的治療手段為靜脈溶栓，而組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，t-PA）是目前唯一被批準(zhǔn)用于溶栓的藥物，在時(shí)間窗內(nèi)（3.0～4.5 h）優(yōu)先使用可使堵塞血管再通［1］，但t-PA溶栓后出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）發(fā)生率高達(dá)10%［2］。

中醫(yī)藥對(duì)腦缺血再灌注損傷防治經(jīng)驗(yàn)豐富，其以多途徑、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)性降低了t-PA溶栓后的出血轉(zhuǎn)化。歷代醫(yī)家認(rèn)為，中風(fēng)之本為氣血內(nèi)虛，又因風(fēng)、痰、瘀共同作用于人體而引起腦脈痹阻。瘀血既是致病因素，又是病理產(chǎn)物。血為氣之母，血虛不榮，脈道空虛，血流無(wú)力而停滯生瘀；痰凝阻絡(luò)，郁而化火，風(fēng)火痰擾引起頭暈；瘀血阻滯脈道，氣血受制，不通則痛，出現(xiàn)中風(fēng)后頭痛；瘀血痹阻腦絡(luò)，血不歸經(jīng)，則腦溢脈外，而致腦出血；痰瘀阻滯腦竅則引起意識(shí)減退，甚則昏迷。治法分為益氣活血化瘀、化痰活血祛瘀，根據(jù)寒熱性質(zhì)又分溫陽(yáng)化瘀、清熱化瘀等法?？傊?，活血化瘀法對(duì)中風(fēng)治療尤其重要。腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化機(jī)制復(fù)雜，血腦屏障（BBB）破壞是出血的關(guān)鍵［3］。t-PA溶栓后血管再通，大量活性氧產(chǎn)生，激活血管內(nèi)皮因子，炎癥機(jī)制隨即啟動(dòng)，血小板活化同時(shí)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，造成BBB結(jié)構(gòu)破壞，加之缺血初期血管重塑，血管條件不穩(wěn)造成了BBB滲漏。在t-PA干預(yù)前行灌注加權(quán)成像采集和梯度回憶回波序列檢測(cè)，溶栓后在出血區(qū)發(fā)現(xiàn)了釓積累，提示出血區(qū)伴隨BBB結(jié)構(gòu)破壞［4］。研究表明，保護(hù)BBB完整性，有效減少了t-PA溶栓后的出血轉(zhuǎn)化［5］，這說(shuō)明保護(hù)BBB完整是減少t-PA溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的有效靶點(diǎn)。中藥協(xié)同t-PA治療減少溶栓出血是有效減少出血轉(zhuǎn)化的潛在治療方案。本研究簡(jiǎn)要闡述活血化瘀藥減少溶栓后出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制。

1活血化瘀藥保護(hù)了溶栓后BBB完整性

BBB位于血液與腦實(shí)質(zhì)之間，由緊密連接蛋白將內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，與基底膜、周皮細(xì)胞共同形成半通透性屏障，膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元參與BBB功能的調(diào)節(jié)，BBB滲漏后血液中的紅細(xì)胞、細(xì)胞外源性物質(zhì)等進(jìn)入腦內(nèi)，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化發(fā)生［6］。Claudin-1、Claudin-5、緊密連接蛋白-1（ZO-1）對(duì)維持緊密連接蛋白緊密性至關(guān)重要。在Zuo等［7］的實(shí)驗(yàn)中，在大腦中動(dòng)脈栓塞模型（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠缺血前注射紅景天苷（20 mg/kg），缺血后15 min注射t-PA（10 mg/kg），發(fā)現(xiàn)24 h后伊文思藍(lán)（EB）滲漏明顯減少，Claudin-5表達(dá)增多，提示紅景天苷通過(guò)增強(qiáng)緊密連接蛋白表達(dá)減少了BBB開(kāi)放。血為氣之母，氣為血之帥，黃芪與川芎的經(jīng)典在臨床中廣泛運(yùn)用，在MCAO大鼠造模后立即靜注黃芪苷（2 mL/kg）＋川芎嗪（1 mL/kg），3 h后再靜注t-PA（5 mg/kg）提高了Claudin-1、Claudin-5的表達(dá)，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性，溶栓過(guò)程中的出血量較單用黃芩苷或川芎嗪明顯減少（P＜0.05）［8］。腦梗死后神經(jīng)元突觸連接破壞，激活凋亡因子半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）和Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）的表達(dá)，造成大量神經(jīng)元程序性死亡，而后小膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞激活，介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)［9］，黃啟勇等［10］觀察了60例溶栓病人，發(fā)現(xiàn)腦心通具有抗炎性因子、改善血流動(dòng)力和神經(jīng)元凋亡的潛在治療作用。

1.1活血化瘀藥抑制血小板活化，降低血管內(nèi)皮損傷

血小板聚集后血栓形成，激活中性粒細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，分泌干擾素-1β（IFN-1β）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎性因子損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致BBB開(kāi)放［11］，因此抑制血小板聚集和血小板活化是中風(fēng)治療的有效方法。P選擇素（P-selection）和1型纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）是血小板活化標(biāo)志物，在一項(xiàng)MCAO大鼠實(shí)驗(yàn)中，使用丹紅注射液（DHI，4 mL/kg）＋t-PA（2.5 mg/kg）逆轉(zhuǎn)了溶栓大鼠7 d后PAI-1和P-選擇素的高表達(dá)［12］，提示DHI可通過(guò)抑制血小板活化減少BBB滲漏，且在聯(lián)合治療組中，溶栓劑量減少了一半，說(shuō)明活血化瘀藥有望在溶栓治療中減少溶栓劑用量，也能明顯減輕BBB損傷。王輝等［13］通過(guò)86例急性腦梗死病人的對(duì)照觀察，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能降低纖維蛋白原、血小板反應(yīng)蛋白-1水平，改善血流動(dòng)力，但并未有相應(yīng)基礎(chǔ)研究闡明其作用機(jī)制，未來(lái)需要結(jié)合更多的基礎(chǔ)研究挖掘銀杏葉在出血轉(zhuǎn)化中的優(yōu)勢(shì)作用。t-PA與纖溶酶原結(jié)合產(chǎn)生纖溶酶，溶解纖維蛋白。于麗波等［14］在梗死病人4.5 h內(nèi)靜脈輸注銀杏內(nèi)酯注射液（6 mL，14 d），發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯注射液降低了病人美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分和Barthel評(píng)分，提高了生活質(zhì)量，同時(shí)治療后治療組纖維蛋白酶原高于對(duì)照組，凝血酶原時(shí)間和凝血酶時(shí)間均低于對(duì)照組，降低了出血發(fā)生率，臨床治療效果顯著。

1.2活血化瘀藥降低炎性因子表達(dá)，減輕BBB損傷

t-PA溶栓介導(dǎo)了BBB破壞，激活炎性因子，炎性因子釋放又加重BBB損傷，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［15］。低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）在缺血狀態(tài)下可以啟動(dòng)因子轉(zhuǎn)錄，激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表達(dá)，加重神經(jīng)缺損，而桃紅四物湯［16］（0.7 g/kg）在缺血24 h后與tPA（4 mg/kg）同時(shí)給藥，14 d后顯示降低了腦組織中HIF-1α表達(dá)和iNOS、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）信號(hào)，減少腦梗死面積。予血府逐瘀湯1.5 g/kg和3.0 g/kg預(yù)處理14 d后進(jìn)行血栓栓塞造模，再給予IV-tPA（8 mg/kg）治療，結(jié)果顯示血府逐瘀湯呈現(xiàn)劑量依賴性，降低了大鼠腦梗死面積（P＜0.01），予血府逐瘀湯3.0 g/kg組降低了HIF-1α表達(dá)（P＜0.01），蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測(cè)顯示，iNOS（P＜0.05）和TNF-α、Caspase-3信號(hào)減弱（P＜0.01），表明血府逐瘀湯通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)減少腦水腫，保護(hù)神經(jīng)［17］。

1.3活血化瘀藥抗氧化應(yīng)激減少BBB滲漏

腦梗死早期小膠質(zhì)細(xì)胞激活，釋放多種促炎信號(hào)，介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)。炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的iNOS可合成一氧化氮（NO），聯(lián)合灌注過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧自由基形成活性氮自由基，桃紅四物湯［16］和血府逐瘀湯［17］在溶栓模型大鼠研究中均被證實(shí)能通過(guò)抑制iNOS表達(dá)延長(zhǎng)tPA治療時(shí)間窗，減少BBB滲漏。在劉書(shū)劍等［18］對(duì)90例溶栓病人的研究中，對(duì)照組使用三七總皂苷（400 mg，靜脈輸注，14 d），檢測(cè)血清發(fā)現(xiàn)，丙二醛和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9水平均降低，超氧化物歧化酶表達(dá)升高，治療組出血率低于對(duì)照組，安全性較高。

1.4活血化瘀藥促進(jìn)血管穩(wěn)定重建

腦缺血后，血管重塑因子表達(dá)上調(diào)，側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，然而早期的血管條件不穩(wěn)，再灌注后的血流恢復(fù)更容易造成出血滲漏。HIF-1α促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放［19］。Chen等［12］在溶栓大鼠中注射DHI（4 mL/kg），顯示HIF-1α表達(dá)增高，VEGF表達(dá)增強(qiáng)促進(jìn)血管再生，BBB滲漏減少。血管緊張素通過(guò)改善血管重構(gòu)，拯救腦梗死缺血半暗帶，張婷等［20］在溶栓大鼠模型中，設(shè)補(bǔ)陽(yáng)還五湯低（7.42 g/kg）、中（14.82 g/kg）、高（29.64 g/kg）劑量組，結(jié)果顯示補(bǔ)陽(yáng)還五湯能提高血管緊張素-Ⅱ活性，抑制血管緊張素-Ⅰ誘導(dǎo)的酪氨酸激酶2受體磷酸化，促進(jìn)VEGF表達(dá)和血管重構(gòu)，表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯有效增強(qiáng)t-PA溶栓效果，有望成為減少t-PA出血轉(zhuǎn)化的潛在藥物。喬天慈等［21］研究顯示，氣虛血瘀型病人口服黃芪和水蛭（5∶1）14 d顯著改善了恢復(fù)期神經(jīng)缺損，有效減少了溶栓副作用，其可能減少溶栓后出血和梗死復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)。

1.5活血化瘀藥調(diào)控MMPs活性，減少BBB通透性

MMPs主要來(lái)源于中性粒細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，可以溶解BBB結(jié)構(gòu)蛋白，造成BBB連接蛋白或者細(xì)胞組織的溶解［22］。其家族成員MMP-9、MMP-3與BBB滲漏關(guān)系密切，通過(guò)MMPs抑制劑可逆轉(zhuǎn)tPA溶栓出血［23］。溶栓后靜脈注射丹參酮ⅡA水溶性衍生物丹參酮ⅡA磺酸鈉（STS，60 mg/d，靜脈輸注10 d）可有效降低MMP-9水平，減少Claudin-5蛋白溶解，在STS組中發(fā)現(xiàn)金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）的高表達(dá)，表明STS通過(guò)抑制MMPs活性改善了溶栓病人缺損評(píng)分，減少BBB破壞。在一項(xiàng)包括122例溶栓腦卒中病人的療效觀察中，血府逐瘀湯組（300 mL，口服，每日2次，4周）總有效率達(dá)到90.16%，顯著高于對(duì)照組的75.41%（P＜0.05），檢測(cè)發(fā)現(xiàn)觀察組的MMP-3水平降低，TIMP-1水平升高，表明血府逐瘀湯通過(guò)降低MMP活性提高了溶栓效果［24］。

2小結(jié)

t-PA溶栓后的出血轉(zhuǎn)化機(jī)制復(fù)雜，最直接的表現(xiàn)為各種因子導(dǎo)致的BBB滲漏，首先，血小板聚集后血栓形成，造成大腦中動(dòng)脈閉塞，神經(jīng)凋亡因子和血管生長(zhǎng)因子活性增強(qiáng)，中性粒細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活，釋放炎性因子和MMPs造成BBB滲漏［15］；而t-PA溶解纖維蛋白后，激活血小板活性因子，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化；同時(shí)溶栓后血流恢復(fù)帶來(lái)大量活性氧，也對(duì)BBB結(jié)構(gòu)造成氧化損傷［25］。氧化、炎癥、血管生長(zhǎng)因子與MMPs之間相互作用，各種蛋白靶點(diǎn)相互串聯(lián)形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，中醫(yī)藥能抑制t-PA溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生，說(shuō)明其可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)減少t-PA副作用，減少BBB開(kāi)放，探索其中復(fù)雜的藥效機(jī)制有望為活血化瘀藥聯(lián)合溶栓劑降低出血轉(zhuǎn)化的臨床應(yīng)用提供科學(xué)理論指導(dǎo)。

但目前針對(duì)活血化瘀藥減少t-PA靜脈溶栓的研究以臨床病例觀察居多，且多為單中心、少樣本，雙盲設(shè)計(jì)不足，缺乏實(shí)驗(yàn)研究機(jī)制探索；在經(jīng)典中藥復(fù)方實(shí)驗(yàn)研究中，以血府逐瘀湯、桃紅四物湯報(bào)道較多，中藥有效成分以丹參有效成分報(bào)道為主，對(duì)其他經(jīng)典復(fù)方藥物有待挖掘。本研究發(fā)現(xiàn)中藥如三七［26］、川芎［27］、紅花［28］等單藥及其有效成分或活血化瘀復(fù)方組成藥物均能保護(hù)BBB完整性，抑制血小板活化，并減少腦梗死出血轉(zhuǎn)化，但均缺乏在溶栓模型中的驗(yàn)證和深度機(jī)制探索。針對(duì)以上提出的局限性，本研究認(rèn)為，未來(lái)可以運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)等新興學(xué)科進(jìn)行更多蛋白靶點(diǎn)和信號(hào)通路機(jī)制探索，針對(duì)性地開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究及多中心、雙盲、多樣本的臨床療效觀察，深入挖掘現(xiàn)有活血化瘀藥的有效成分及作用機(jī)制，擴(kuò)大研究模型功能驗(yàn)證，嚴(yán)格規(guī)范科學(xué)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，從而全面地解析活血化瘀藥及其內(nèi)在活性成分在不同分子靶點(diǎn)上的作用途徑，進(jìn)一步闡釋活血化瘀藥減少t-PA出血轉(zhuǎn)化的作用機(jī)制，探索各靶點(diǎn)與多種信號(hào)通路之間的串聯(lián)機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)指導(dǎo)意見(jiàn)。

參考文獻(xiàn)：

［1］LEES K R，BLUHMKI E，VON KUMMER R，et al.Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke：an updated pooled analysis of ECASS，ATLANTIS，NINDS，and EPITHET trials［J］.Lancet，2010，375（9727）：1695-1703.

［2］HASSAN A E，RINGHEANU V M，PRESTON L，et al.Ⅳ tPA is associated with increase in rates of intracerebral hemorrhage and length of stay in patients with acute stroke treated with endovascular treatment within 4.5 hours：should we bypass Ⅳ tPA in large vessel occlusion？［J］.Journal of Neurointerventional Surgery，2021，13（2）：114-118.

［3］HUANG P，WAN H T，SHAO C Y，et al.Recent advances in Chinese herbal medicine for cerebral ischemic reperfusion injury［J］.Frontiers in Pharmacology，2022，12：688596.

［4］LEIGH R，JEN S S，HILLIS A E，et al.Pretreatment blood-brain barrier damage and post-treatment intracranial hemorrhage in patients receiving intravenous tissue-type plasminogen activator［J］.Stroke，2014，45（7）：2030-2035.

［5］LIU C L，XIE J，SUN S S，et al.Hemorrhagic transformation after tissue plasminogen activator treatment in acute ischemic stroke［J］.Cellular and Molecular Neurobiology，2022，42（3）：621-646.

［6］ARBA F，PICCARDI B，PALUMBO V，et al.Blood-brain barrier leakage and hemorrhagic transformation：the reperfusion injury in ischemic stroke（RISK） study［J］.European Journal of Neurology，2021，28（9）：3147-3154.

［7］ZUO W，YAN F，ZHANG B，et al.Salidroside improves brain ischemic injury by activating PI3K/AKT pathway and reduces complications induced by delayed tPA treatment［J］.European Journal of Pharmacology，2018，830（4）：128-138.

［8］PAN R H，TANG X L，WANG H J，et al.The combination of Astragalus membranaceus and ligustrazine protects against thrombolysis-induced hemorrhagic transformation through PKCδ/marcks pathway in cerebral ischemia rats［J］.Cell Transplantation，2020，29：096368972094602.

［9］XIA X H，WANG S，WU L R，et al.TIPE2 attenuates neuroinflammation and brain injury through Bcl-2/Bax/cleaved caspase-3 apoptotic pathways after intracerebral hemorrhage in mice［J］.Brain Research Bulletin，2022，191：1-8.

［10］黃啟勇，覃瑞明，文潤(rùn)嘉，等.腦心通膠囊對(duì)腦卒中氣虛血瘀證rt-PA靜脈溶栓后靜脈血S100B蛋白表達(dá)、學(xué)習(xí)記憶及肢體運(yùn)動(dòng)功能的影響研究［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2022，40（7）：237-240.

［11］HOVHANNESYAN R A，HOVHANNISYAN I G.Platelet aggregation and interleukins indicators impacting the outcomes of ischemic stroke［J］.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，2019，28（7）：2038-2044.

［12］CHEN S M，ZHANG J H，LI M，et al.Danhong injection combined with tPA protects the BBB through Notch-VEGF signaling pathway on long-term outcomes of thrombolytic therapy［J］.Biomedicine & Pharmacotherapy，2022，153：113288.

［13］王輝，劉玉培，楊瑞蓮.銀杏葉提取物聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死的效果［J］.河南醫(yī)學(xué)研究，2022，31（3）：524-527.

［14］于麗波，王帥，姜瀛，等.銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的效果［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2019，16（7）：140-143.

［15］SHI K B，ZOU M，JIA D M，et al.tPA mobilizes immune cells that exacerbate hemorrhagic transformation in stroke［J］.Circulation Research，2021，128（1）：62-75.

［16］YEN T L，ONG E T，LIN K H，et al.Potential advantages of Chinese medicine Taohong Siwu Decoction（桃紅四物湯） combined with tissue-plasminogen activator for alleviating middle cerebral artery occlusion-induced embolic stroke in rats［J］.Chinese Journal of Integrative Medicine，2014：1-9.

［17］LEE J J，HSU W H，YEN T L，et al.Traditional Chinese medicine，Xue-Fu-Zhu-Yu Decoction，potentiates tissue plasminogen activator against thromboembolic stroke in rats［J］.Journal of Ethnopharmacology，2011，134（3）：824-830.

［18］劉書(shū)劍，鄒君.三七總皂苷對(duì)急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者缺血-再灌注損傷及出血性轉(zhuǎn)化的影響［J］.中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2021，30（6）：656-658.

［19］SHEN Y F，GU J X，LIU Z Y，et al.Inhibition of HIF-1α reduced blood brain barrier damage by regulating MMP-2 and VEGF during acute cerebral ischemia［J］.Frontiers in Cellular Neuroscience，2018，12：288.

［20］張婷，齊婧，劉侃，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)rt-PA溶栓后急性腦梗死大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡及Ang/Tie-2蛋白表達(dá)的影響［J］.遵義醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，44（6）：711-717.

［21］喬天慈，吳宏赟，李浩然，等.炙黃芪-水蛭治療阿替普酶靜脈溶栓的氣虛血瘀型急性腦梗死的臨床療效觀察［J］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2022，50（4）：63-67.

［22］CUI N，HU M，KHALIL R A.Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases［J］.Progress in Molecular Biology and Translational Science，2017，147（2）：1-73.

［23］LING C H，CAO S L，KONG X J.Changes of FSTL1 and MMP-9 levels in patients with acute cerebral infarction and its relationship with hemorrhagic transformation［J］.Journal of Clinical Neuroscience，2022，99（10）：164-168.

［24］朱云波，馬征，竇志杰，等.血府逐瘀湯配合rtPA靜脈溶栓對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清MMP-3、TIMP-1的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2018，27（3）：418-421.

［25］GU Y，CHEN J P，SHEN J G.Herbal medicines for ischemic stroke：combating inflammation as therapeutic targets［J］.Journal of Neuroimmune Pharmacology，2014，9（3）：313-339.

［26］LIU B W，LI Y Y，HAN Y，et al.Notoginsenoside R1 intervenes degradation and redistribution of tight junctions to ameliorate blood-brain barrier permeability by Caveolin-1/MMP2/9 pathway after acute ischemic stroke［J］.Phytomedicine，2021，90：153660.

［27］LI L，CHEN H W，SHEN A L，et al.Ligustrazine inhibits platelet activation via suppression of the Akt pathway［J］.International Journal of Molecular Medicine，2019，43（1）：575-582.

［28］LU P H，KUO C Y，CHAN C C，et al.Safflower extract inhibits ADP-induced human platelet aggregation［J］.Plants，2021，10（6）：1192.

（收稿日期：2023-02-15）

（本文編輯鄒麗）